DE2264003C2

DE2264003C2 - Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2264003C2
Application number: DE19722264003
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Rudolf Prof. Dr. Wiechert; Helmut Dr. Hofmeister; Klaus Dr. Mengel; Hans Dr. 1000 Berlin Wendt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1982-11-04
Also published as: RO72490A; ZA739656B; HU171521B; NO140825C; RO71549A; NO140825B; CS168467B2; DE2264003A1; SU555856A3; PH10908A; BE808985A; SU615863A3; RO75386A

Description

20

b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(D

worin — A —B— die Gruppierungen -CHj-CHj-, -CH-CH- oder -CCl=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine

Methylgruppe, V ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein

Chloratom und

R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darsteilen.

2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch ein Pregnansäure-Derivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HO

45

55

60

HO

COOR

CH-OH

(HD

worin - A - B -, X, V und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und worin die 20-Hydroxygruppe α- oder ^-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit oxydierenden Metalloxyden oder Metallsalzen oxydiert, oder

daß man zur Herstellung von 9-Halogensteroiden der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise an die 4⁹C)-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

COOR

C = O

(IV)

worin -A-B- und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, unterchlorige oder unterbromige Säure anlagen und gewünschtenfalls erhaltene 9«-Halogen-llj?-hydroxysteroide in das 9,11jJ-Epoxyd überführt und dieses mit Fluorwasserstoff öffnet, oder daß man zur Herstellung von /!'-«-Steroiden der allgemeinen Formel I die in 1,2-Stellung gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise dehydriert, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.

worin — A —B —, X und V die im Anspruch 1 genannte Bedeutung

besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwermetalloxyden in Gegenwart von Cyanidionen und Alkoholen oxydiert, oder

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der aliphatische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffrest R der Pregnansäure-Derivate der

3 4

allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 kann non oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese

geradkettig oder verzweigt sein. Als Kohlenwasser- Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger Stoffreste R seien beispielsweise genannt: die Methyl-, als das Verfahren gemäß Variante a).

Äthyl-, Propyl-, Allyl-, lsopropyl-, Propinyl-, Butyl-, Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante sea-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, terL-Pentyl-, 5 a) können in einfacher Weise aus den entsprechenden

2-Methylbutyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und 21-Hydroxysteroiden hergestellt werden, indem man

Dodecylgruppe. diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol

Die neuen Pregnansäure-Derivste der allgemeinen oder ButanoL in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis

Formell gemäß Anspruch 1 können gemäß Verfahrens- 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt Die

Varianten a bis d des Anspruchs 3 hergestellt werden. io nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung

Für das Verfahren gemäß Variante a) können als erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangsoxydierende Schwermetalioxyde beispielsweise Silber- substanzen für das erfindungsgemäße Verfahren veroxyd, Blei(lV)-oxyd, Mennige, VanadiumiVJ-oxyd, Man- wendet werdea

gan(IV)-oxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können

der Weise durchgeführt, daß man vorzugsweise 0,5 g bis 15 auch nach dem Verfahren gemäß Variante b) hergestellt

50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd werden,

pro Gramm Verbindung II anwendet Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b)

Für diese Verfahrensvariante verwendet man ids kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt Alkohole vorzugsweise niedere oder mittlere, primäre werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 ICohlenstoffato- 20 Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: mittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Isobutano!, selc-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Hexanol, Heptanol oder Octanol. Diese Alkohole Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorkönnen auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet 25 benzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan.Glykoldimethyldem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen äther oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylkenoch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen. Solche ton, Methylisobutylketon oder Acetophenon, oder inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwas- Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder serstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorier- 30 tert-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann te Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloro- auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel form oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, durchgeführt werden.

Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b)

Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid oder

Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacet- 35 Blei(IV)-oxid durchgeführt werden. Für diese Verfah-

amid oder N-Methylpyrrolidon. rensvariante verwendet man zur Erzielung hoher

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Ausbeuten vorzugsweise aktives Mangan(lV)-oxid, wie

Variante a) erzielt man überraschenderweise eine dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen

signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit gebräuchlich ist

und eine signifikante Erhöhung der Ausbeute, wenn man 40 Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante b)

diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur

als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde zwischen 0⁰C und 150° C. So ist es beispielsweise

Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel III

Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des

verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 45 verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.

0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel

Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien III ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die

Alkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens

in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmi- ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20«-Hydroxy-

schung zusätzlich noch die zur Neutralisation des so steroide der allgemeinen Formel III, die 20^-Hydroxy-

Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum steroide der allgemeinen Formel III und auch die

Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwas- Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des

serstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnan-Deriva-

Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) te der allgemeinen Formel I umwandeln,

zusetzt. 55 Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante b)

Die Verfahrensvariante a) wird zweckmäßigerweise lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxobei einer Reaktionstemperatur zwischen -20°C und pregnan-Derivaten herstellen. Hierzu löst man diese in + 100⁰C und vorzugsweise bei einer Reaktionstempera- einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetur zwischen 0°C und +50⁰C durchgeführt. Die tat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtempera-Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstempera- 60 tür. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem tür und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt bei Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchloder bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensva- rid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet riantea) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten. sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein

Es sei bemerkt, daß man die Verbindungen der Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20«- und

allgemeinen Formel II auch unter Verwendung weiterer 65 20/J-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann

Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das

Formel 1 umwandeln kann. So kann man beispielsweise erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) ver-

als Oxydationsmittel S.e-Dichlor^.S-dicyanobenzochi- wendet werden.

5 6

Die 9-Halogensteroide der allgemeinen Formel 1 den.

können auch gemäß Verfahrensvariante c) hergestellt Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in

werden. Für diese Verfahrensvariante werden als Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von Ausgangsverbindungen die J⁹C'I-Steroide der allgemei- sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, nen Formel I verwendet, weiche ihrerseits aus den 5 p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, entsprechenden 21-Hydroxysteroiden mit Hilfe des wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natri-Verfahrens gemäß Variante a) oder b) hergestellt umhydroxid oder Kaliumhydroxid, werden können. Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung

Die Anlagerung von unterchloriger oder unterbromi- der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich ger Säure an die ^"»-Doppelbindung der Verbindun- io bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren gen erfolgt nach den dafür allgemein bekannten beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Behandlung der ^"!-Doppelbindung mit Reagenzien, Athylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die die in Gegenwart von Wasser und im sauren Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegen-Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlori- 15 wart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid ge oder unterbromige Säuren freisetzen, also insbeson- oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsdere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie weise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-zum Beispiel Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacyl- oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen, amide, insbesondere N-Chlor- oder N-Bromacetamid, Eine weitere Methode besteht darin, daß man die

oder N-Halogenacylimide, insbesondere N-Brom- oder 20 freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylform-N-Chlorsuccinimid. amidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkyl-

Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte ester überführt Weiterhin kann man die Säuren in 9«-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwas-Hypohalogenit-Anlagerung an die 9,1 !-Doppelbindung serstoff. Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylin ebenfalls bekannter Weise die 9<x-Brom-{bzw. 25 sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoho-Chlor-Jll/Miydroxy-Gruppierung, wie zum Beispiel len oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der durch Behandlung mit basischen Reagenzien, wie Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydri-Kaliumacetat, Pyridin u. ä, bei vorzugsweise erhöhter de zu überführen und diese in Gegenwart basischer Reaktionstemperatur, zum 9,U-Oxidoring geschlossen, 30 Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise

lt/?-Hydroxy-9«-fluor-Gruppierung umgewandelt wird. bei der Verseifung der Ester mittels basischer In gleicher Weise kann man, falls erwünscht, die Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren 9«-Brom-ll/?-hydroxysteroide der Formel I in die mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie 9«-Chlor-ll/Miydroxysteroide überführen, wenn man 35 zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarden Epoxydring nicht mit Fluorwasserstoff, sondern mit bonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhy-Chlorwasserstoff öffnet Bei dieser Reaktion können in drogencarbonat oder Kaliumhydroxid. 21-Stellung vorhandene Estergruppen gegebenenfalls Ferner ist es möglich. Ester der allgemeinen Formel I

verseift werden. in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich

Mit Hilfe der Verfahrensvariante d) ist es möglich, die 40 gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet in 1,2-Stellung gesättigten Steroide der allgemeinen man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Formel I zu den entsprechenden 4'-⁴-Steroiden zu Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise angeführt zwischen 0°C und 180⁰C durchgeführt. Bei dieser sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid 45 Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im oder Chinonen, wie 23-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon. Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungs- 10 bis 1000 MoI Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol mittel beispielsweise tert-Butanol, tert-Amylalkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie oder Essigsäureester geeignet Die Umsetzung kann zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrodurch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleu- so furan, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren nigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktions- aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, gemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrro-10 bis 50 Stunden beendet lidon oder Acetonitril, verdünnt werden. Diese Reak-

Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,f-dicyan-benzo- tionsvariante wird so durchgeführt, daß man pro Mol chinon arbeitet man zweckmäßigerweise ebenfalls bei 55 Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, Durchführung der Reaktion 0,0001 bis 0,5 Mol basischen wie Äthanol, Butanol und tert-Butanol, Essigsäureester, Katalysator pro Mol Steroid.

Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Zur Beschleuni- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

gung der Reaktion können geringe Mengen Nitroben- 60 wertvolle Arzneimittelwirkctoffe oder wertvolle Zwizol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reak- schenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden. stoffen.

Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmit- Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der

tel Alkohole, so ist es zweckmäßig. Alkohole der Formel allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung R2OH — worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 65 eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksam-I besitzt — anzuwenden. keit und haben darüber hinaus den Vorzug, daß sie bei

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der systemischer Anwendung praktisch unwirksam sind. 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmetho- Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination

mit den in der galenischen Pharmazie üblichen le^.t/ppyypg

Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktder- 21-säure-methylester. Schmelzpunkt 324°C (unter Zer-

matitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neuroder- setzung). [&]]?: +53° (Chloroform). UV: ε₂3β=16 100

matosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vul- (Methanol).

vae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, 5 . . . . ?

Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen eis pie Hauterkrankungen. 2,1g 9a-Fluor-l l)?-hydroxy-16«,17«-isopropyliden- ;; Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter ^

in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen, jedoch |f

geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikations- io in Butanol, umgesetzt. Ausbeute 585 mg 9λ-Fluor-11/3- |;

form, wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Salben, hydroxy- 16«,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4- %

Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 281⁰C M Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der (unter Zersetzung), [λ] ²J: +47° (Chloroform). UV: $ Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben ε₂3β= 16 000 (Methanol). l|

wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 15 _ . . . K

0,001 % bis 1 % verwendet. B e! s ρ! e! 4 ^

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung 5,0 g 9«-Fluor-lljS-hydroxy-16«,17a-isopropyliden- f.

des erfindungsgemäßen Verfahrens. dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter S

B e i s η i e I 1 den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen, jedoch i;

^p 20 in Pentanol, umgesetzt Ausbeute 2,58 g 9a-Fluor-110-

a) Eine Lösung von 2,0 g 9«-Fluor-11^,21-dihydroxy- hydroxy-lÖÄ^a-isopropylidendioxy-S^O-dioxo-M- ;!

lea.^a-isopropylidendioxy-l^-pregnadien-S^O- pregnadien-21-säure-pentylester. Schmelzpunkt 247°C. ■

dion in 250 ml Methanol versetzt man mit 500 mg [&]%: +45° (Chloroform). UV: E₂M= 15 900 (Methanol). Kupfer(II)-acetat in 250 ml Methanol und rührt 30 _R . . .,

Minuten unter Durchleiten von Luft Die Reak- 25 B e ι s ρ ι e ι D ^

tionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, Die Lösung von 500 mg 9oc-F!uor-ll/3-hydroxy- £;

mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Was- löa^a-isopropylidendioxy-S^O-dioxo-M-pregnadien- r

ser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und 21-säure-pentyIester in 80 ml Propanol wird mit 100 mg im Vakuum eingedampft Die Ausbeute beträgt Kalium-tert-butylat versetzt und 5 Stunden bei 2,1g 9«-Fluor-ll/J-hydroxy-16«,17«-isopropyli- 30 Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt Die Lösung '::

dendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al als Roh- wird mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter produkt Essigsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Was- ^

b) 1,0 g des so erhaltenen Aldehyds wird in 50 ml ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im i;: Methanol und 10 ml Dichiormethan gelöst und die Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus * Lösung nach Zugabe von 160 mg Kaliumcyanid, 35 Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 230 mg,

1,0 ml Essigsäure und 2,0g Mangan(IV)-oxid 5 9«-Fluor-ll)?-hydroxy-16a,17«-isopropylidendioxy-Minuten gerührt Das Mangan(IV)-oxid wird 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-propylester.

abfiltriert das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt, Schmelzpunkt 285⁰C (unter Zersetzung), [λ]^: +49° mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum (Chloroform) UV: £238 = 15 900 (Methanol). ■

eingedampft Der Rückstand wird an Kieselgel 40 R^--IK

mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten B e ι s ρ ι e ι b

(0—30% Aceton) chromatographiert Ausbeute Unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen )

578mg ga-Fluor-ll/Miydroxy-löix.^a-isopropyli- werden 500mg 9α-FluoΓ-ll/^hydloxy-16α,17α-isopro- £

dendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-me- pylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-pen- f;

thylester. Schmelzpunkt 325°C (unter Zersetzung). 45 tylester mit Isopropylalkohol in 9«-Fluor-l ljS-hydroxy- £:

[«] ^: + 55° (Chloroform). UV: εζ» = 15 600(Metha- 16a,l 7α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- ■

nol). 21-säure-isopropylester überführt Ausbeute 291 mg. y.

ο ■ io Schmelzpunkt 286°C (unter Zersetzung), [a]^: +51° r

^{el P} (Chloroform).UV:e23e= 15900(Methanol). £

Eine Lösung von 10 g 9«-FIuor-ll/J,21-dihydroxy- so . . ^;

16«,17«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ι s ρ ι e .>.

in 1000 ml Methanol versetzt man mit 5 g Kupfer(II)- Unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen

acetat und rührt 120 Stunden bei Raumtemperatur. Die werden 350 mg 9«-Fluor-l ljj-hydroxy-16o,17«-isopro-Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand pylidendioxy-S^O-dioxo-l^-pregnadien^l-säure-penin Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird mit 55 tylester mit Äthanol in 9«-FIuor-llj?-hydroxy-16<x,17«- lOproz. Ammoniumhydroxidlösung und Wasser isopropylidendioxy-S^O-dioxo-l/t-pregnadien^l-säugewaschen, getrocknet und eingedampft Das re-äthylester überführt Ausbeute 119 mg. Schmelz-So erhaltene · Gemisch aus 9a-Fluor-ll/?,20«-di- punkt 288°C {unter Zersetzung). [«$: +46° (Chloro-

ΙιγαΓοχγ-Ιβοί,ΙΖΑ-ΪΒορΓοργΙίαεηαϊοχγ-Β-οχο-Ι,^ form). UV.-e^= 15 700 (Methanol).

pregnadien-21-säure-methylester und 9«-FIuor-ll/?, 60

aoJJ-dihydroxy-ieflcl/Ä-isopropyüdendioxy-a-oxo- Beispiel»

l,4-pregnadien-21-säure-methylester löst man in 100 mg 9«-Fluor-llß-hydroxy-16«,17«-isopropy]i-

500ml Dichlormethan, versetzt mit 500 g Man- dendioxy-S^O-dioxo-l^pregnadien^l-säure-methylgan(IV)-oxid und rührt 24 Stunden bei Raumtempe- ester werden unter den im Beispiel 5 angegebenen ratur. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand 65 Bedingungen mit Decanol in 9a-Fluor-l lß-hydroxyan Kieselgel chromatographiert Mit 8 — 12% Aceton- leflslTa-isopropylidendioxy-S^O-dioxo-l^pregnadien-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisie- 21-säure-decylester überführt Ausbeute 110 mg eines ren aus Aceton-Hexan, 1,73 g 9«-Fluor-l lß-hydroxy- nicht kristallisierenden Öls.

230244/76

Beispiel 9

250 mg 9«-Fluor-l Ij3-hydroxy-16«,17ix-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester werden unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen mit 2-Propen-l-ol in 9«-Fluor-ll/)-hydroxy-16a,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadier!- 21-säure-2-propenylester überführt Ausbeute 183 mg.

Beispiel 10

250 mg 9«-Fluor-l Ij3-hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-pentylester werden unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen mit 2-Propin-l-ol in 9<x-Fluor-110-hydroxylecc.lZa-isopropylidendioxy-SiO-dioxo-l^-pregnadien-21-säure-2-propinylester überführt Ausbeute 120 mg.

Beispiel 11

Eine Lösung von 810 mg 9<x-Fluor-lljS-hydroxy-16a,l 7«-isopropyIidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-pentylester in 50 ml Dichlormethan und 60 ml Methanol versetzt man mit der Lösung von 960 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und rührt 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Die alkalische Reaktionslösung wird anschließend mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert Die wäßrige Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und ebenfalls mit Dichlormethan extrahiert Die zweite Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° C eingedampft Der Rückstand wird in wenig Tetrahydrofuran aufgenommen und bis zur beginnenden Kristallisation mit Essigester versetzt Man erhält 490 mg 9«-Fluor-llJ?-hydroxy-16ix,17«-iso-

propylidendioxy-3^ 0-dioxo-l ,4-pregnadien-21 -säure vom Schmelzpunkt 293⁰C (unter Zersetzung). [<%]^⁵: + 57° (Pyridin).UV:e₂38 = 15 300(Methanol).

Beispiel 12

100 mg 9«-Fluor-l l/?-hydroxy-16a,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure löst man in 15 ml Methanol und versetzt mit 2,23 ml einer n/10-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 25 ml Äther versetzt Das ausgefällte Kaliumsalz der 9a-Fluor-ll/?-hydroxyiddididi

csppyy^Mpg 21-säure wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet Ausbeute 93 mg.

Beispiel 13

1,0 g 6a3a-Difluor-l Ij3^1-dihydroxy-16«,17(x-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen zu 6<x3«-Di-

fluor-ll^hydroxy-ieoc^a-isopropylidendioxy-S^O-dioxo-l,4-pregnadien-21-al oxidiert 500 mg des so erhaltenen Produktes werden unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen in 6«3«-Difluor-llß-hydroxy-löa.nec-isopropylidendioxy-S^O-dioxo-l^pregnadien-21-säure-methylester überführt Ausbeute 227 mg. Schmelzpunkt 314"C (unter Zersetzung). [«]£: +43° (Chloroform). UV:£j38= 16 500 (Methanol).

Beispiel 14

jedoch in Butanol, mit Vanadin(V)-oxid in 6«,9ix-Difluor-llj3-hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester überführt. Ausbeute 364 mg. Schmelzpunkt 293° C (unter Zersetzung).[a]*>: +40° (Chloroform).UV:e₂₃₈= 16 400 (Methanol).

Beispiel 15

Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen ίο werden 500 mg 6«-Fluor-9«-chlor-llß^l-dihydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen mit Butanol in 6<x- Fluor-9«-chlor-110-hydroxy-16<x,l 7«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester überführt. Ausbeute 336 mg. Schmelzpunkt 296° C (unter Zersetzung), [or]^: +68° (Chloroform). UV: E₂₃₈= 16 100 (Methanol).

Beispiel 16

propylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester werden unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen in Methanol in 6a-Fluor-9a-chlor-ll/?-hydroxy-16«.l 7«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-preg- nadien-21-säure-methylester überführt Ausbeute 98 mg. Schmelzpunkt 329° C (unter Zersetzung). [«]£: + 74° (Chloroform). UV: E₂₃₈ = 16 200 (Methanol).

Beispiel 17

Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen werden 3,0 g 6<x-Fluor-11/J,21-dihydroxy-16Ä,17<x-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-33-dion zum Aldehyd oxydiert und dieser mit Äthanol in 6«-Fluor-ll/?-hydroxy-1 6ä,1 7a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregna- dien-21-säure-äthylester überführt Ausbeute 1,56 mg. Schmelzpunkt 279°C (unter Zersetzung), [xffi: +51° (Chloroform). UV:6₂₄2= 16 300 (Methanol).

Beispiel 18

Unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen werden 750 mg 6«-Fluor-ll/?-hydroxy-16a,17<x-isopro-

pylidendioxy-3^0-dioxo-l,4-pregnadien-21-säureäthylester mit Butanol in 6ot- Fluor- ll/?-hydroxy-16<x,l 7a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien- 21-säure-butylester überführt Ausbeute 451 mg. Schmelzpunkt 294° C (unter Zersetzung). [«]£: +54° (Chloroform). UV: ε₂η = 16 600 (Methanol).

Beispiel 19

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 300 mg 6«-Fluor-l 10,21 -dihydroxy-16a,l 7«-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion zum 21-Aidehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen mit Butanol in 6<x-Fluorllß-hydroxy-16<x,17ix-isopropylidendioxy-3₎20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester überführt Ausbeute 129 mg. Schmelzpunkt 262° C (unter Zersetzung). [<x]g: +86° (Chloroform).υν:ε23β=16 100(Methanol).

Beispiel 20

Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 5,0 g ll^l-Dihydroxy-iea.^a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion über den 21-Aldehyd in ßdiliddiOdi

500 mg

pylidendioxy-3^20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen, ßy

l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt Ausbeute 3,8g.

Beispiel 21

1,0 g 1 l/J-Hydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen in Butanol umgeestert. Ausbeute 633 mg ll/?-Hydroxy- ^«,^«-isopropylidendioxy-S^O-dioxo-M-pregnadien-21-säure-butylester.

Beispiel 22

2,0 g 6«-Fluor-21-hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen über den 21-Aldehyd in

6«-Fluor-16a,17«-isopropyIidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 940 mg.

B e i s ρ i e I 23

1,0 g 21 -Hydroxy-1 6λ,1 7«-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Butanol in 16«,17«-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -säure-buty lester überführt. Ausbeute 435 mg.

B e i s ρ i e 1 24

750 mg 1 lj?^l-Dihydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Butanol in 110-Hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-6«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 320 mg.

B e i s ρ i e 1 25

2,0 g 21-Hydroxy-16«,17ot-isopropyIidendioxy-

1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden unter den im

to Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen über den 21-Aldehyd in 16a,I7«-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4,9(1 l)-pregnatrien-21-säure-methylester überführt.

Ausbeute 860 mg.

Bei -7O⁰C versetzt man 3 ml Fluorwasserstoff mit

'5 ImI Dimethylformamid, 2 g N-Chlorsuccinimid und 860 mg lea.^Ä-lsopropyüdendioxy-S^O-dioxo-

1,4,9(1 l)-pregnatrien-21-säure-methylester. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei — 30⁰C gehalten und anschließend in eine Mischung aus 25 ml 25proz.

Ammoniumhydroxidlösung und 25 g Eis eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Aceton-Hexan-Gradienten (0 — 30% Aceton) Chromatographien. Man eluiert 220 mg HjJ-Fluor-ga-chlor-ieac^a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.

Claims

Patentansprüche:

1. Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel !

COOR

IO

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