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DE2449031C2 - Verfahren zur Herstellung von 13β-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 13β-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen

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Publication number
DE2449031C2
DE2449031C2 DE2449031A DE2449031A DE2449031C2 DE 2449031 C2 DE2449031 C2 DE 2449031C2 DE 2449031 A DE2449031 A DE 2449031A DE 2449031 A DE2449031 A DE 2449031A DE 2449031 C2 DE2449031 C2 DE 2449031C2
Authority
DE
Germany
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general formula
acid
dione
alkyl
mixture
Prior art date
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Expired
Application number
DE2449031A
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English (en)
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DE2449031A1 (de
Inventor
Ulrich Dr. Eder
Gregor Dr. Haffer
Günter Dr. Neef
Gerhard Dr. Sauer
Rudolf Prof. 1000 Berlin Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to AT772075A priority patent/AT360669B/de
Priority to CH1316675A priority patent/CH599248A5/xx
Priority to FR7531069A priority patent/FR2287455A1/fr
Priority to DK456475A priority patent/DK146598C/da
Priority to US05/621,384 priority patent/US4024166A/en
Priority to BE160853A priority patent/BE834399A/xx
Priority to GB41799/75A priority patent/GB1527729A/en
Publication of DE2449031A1 publication Critical patent/DE2449031A1/de
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Description

15
worin R, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7aß-Alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion der allgemeinen Formel II
(Π)
worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd und einer Arylsulfinsäure der allgemeinen Formel III
SO2H
(DJ)
35
worin R2 ein Wasserstoffatom oder ein in o-, tn- oder p-Stellung ständiger niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit dem Addukt aus Formaldehyd und dieser Sulfonsäure umsetzt, das erhaltene Tetrahydroindan-Derivat der allgemeinen Formel IV
40
CHjSOj
worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung be- - sitzen in Gegenwart eines alfcäl tmetall- odererdalkalimetallhaitigen Deprotonierungsmittels mit einem Ester der allgemeinen Formel VT -'
OO (VI)
CH3-C—(CH2),—COCH2COOR3
worin X einen Alkylidenrest mit 2 bis 6 kohlenstoffatomen oder einen o-Phenylenrest und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt,
das erhaltene Produkt mit wäßrigen starken Basen behandelt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel auf 60°Cbis 150"Cerhitzt, das erhaltene 4,5-Secosteroid der allgemeinen Formel VII
(VD)
worin X und Ri die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff hydriert und durch Behandeln mit starken Säuren hydrolisiert und cyclisiert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13/?-AlkyI-4-gonen-3,17-dionen der allgemeinen Formel I
(IV)
(D
»vorin R, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines palladium-, platin- oder rhodiumhaltigen Hydrierungskatalysators mit WasserstofT hydriert,
das erhaltene Perhydroinden-Derivat der allgemeinen Formel V
(V)
worin Ri eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.
Die 17ß-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen der allgemeinen Formel I sind bekannt. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide. Sie können beispielsweise als Ausgangssubstanzen für die Synthese von
17/?-HydrQxy-17«-äthinyl-13/?-alkyl-4-gonen-3-onen und deren Ester verwendet werden, (Annalen 702, 141[1967], J. Chem. Soc. 1964.4472), welche bekanntlich Wirkstoffe oraler Kontrazeptiva sind.
Verfahren zur totalsynthetischen Herstellung von 13/?-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen der allgemeinen Formpl sind bereits bekannt (J. Org. Chem., 38, 3244 [1972], J. Org. Chem., 37,3385 [1972]).
Diese bekannten Verfahren sind aber sehr aufwendig,
da man zur Totalsynthese dieser Verbindungen: sehr viele Reaktionsstufen benötigt, einzelne Reäküonsstu- * fen; oft nur unter erheblichen technischen Aufwand durchführbar sind und die erzielten Gesamtausbeuten oft unbefriedigend sind.
Mit Hilfe des erfiisdungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, die 13ß-AIkyl-4-gonen-3,l 7-dione der allgemeinen Formel I in einfacherer Weise totalsynthetisch herzustellen, als dies mittels der bekannten Verfahren möglich ist . .:
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 130-AlkyI-4-gonen-3,17-dione der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 7a/?-Alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5,-dion der allgemeinen Formel II
to
15
(Π)
20
worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd und einer Arylsulfinsäure der allgemeinen Formel III
SO2H
(ΠΙ)
30
worin R2 ein Wasserstoffatom oder ein in o-, m- oder p-Stellung ständiger niederer Alkyiiest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit dem Adduktaus Formaldehyd und dieser Sulfinsäure uii: ,etzt,
das erhaltene Tetrahydroindan-Derivat der allgemeinen Formel IV
35
40
(IV)
worin R, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines palladium-, platin- oder rhodiumhaltigen Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff hy- 5η driert,
das erhaltene Perhydroinden-Derivat der allgemeinen Formel V
60
(V)
worin R, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsmittels mit einem Ester der allgemeinen Formel VI
ΓΧΊ ρ ο
CH3-^c-(CH2)J-COCH2COOR3
(VT)
.worin X: einen Alkylidenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen o-Phenylenrest und R3 einen Aikylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt,'.
das .erhaltene Produkt mit wäßrigen starken Basen behandelt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel auf 60oCbi&150oCerhitzt,
das erhaltene 4^-Secosteroid der allgemeinen Formel VII
(VD)
worin X und Rt die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von palladium-, platin, rhodium- oder nickelhaltigen Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff hydriert und durqh Behandeln mit starken Säuren hydrolysiert und cyclisiert
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können sowohl racemische, als auch die auf einfache Weise.- herstellbaren optisch aktiven 7a/?-AIkyI-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dione der allgemeinen Formel II (DE-OS 20 14 757) verwendet werden. Die Indandione der allgemeinen Formel II werden in einem ersten Reaktionsschritt mit Formaldehyd und einer Arylsulfinsäure der allgemeinen Formel III oder mit dem Addukt aus Formaldehyd und dieser Sulfinsäure umsetzt
Für diese Umsetzung eignen sich als Sulfinsäuren beispielsweise die Benzolsulfinsäure bdv-F die p-Toluolsulfinsäure und als Addukte beispielsweise das Phenylhydroxymethylsulfon oder das p-Tofyl-hydroxymethylsulfon. Dieser erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche in der DE-OS 22 21 704 beschrieben sind. Vorzugsweise wird diese Reaktion unter Verwendung eines Gemisches aus 10-80% eines tertiären Amins, und 20 bis 90% einer niederen Carbonsäure durchgeführt Geeignete tertiäre Amine sind beispielsweise tertiäre Alkanolamine wie
Triäthanolamin,
Ν,Ν-Dimethyl-äthanolamin,
2-Pyrrolidino-äthanol und
2-Morpholinoäthanol
oder tertiäre Diamine wie zum Beispiel
Tetramethyläthylendiamin,
Tetramethylhexamethylendiamin,
Dimethylpiperazin oder
Bisdimethyiamino-isopropanol.
Geeignete Säure sind beispielsweise Ameisensäure, EssigsäurCi Propionsäure und Buttersäure, Diese bevorzugte Reaktion wird bei etwa 20 bis 8O0C durchgeführt. Die so erhaltenen Tetrahydroindan-Derivate der allgemeinen Formel IV werden in einem zweiten Reaktionsschritt mit Wasser hydriert, wobei man als Hydrierungskatalysatoren platinhaltige, rhodiumhaltige oder vorzugsweise palladiumhaltige Katalysatoren verwendet.
Zweckmäßigerweise wird diese Hydrierung unter Verwendung der üblichen Palladium-Kohle-Katalysatoren durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel beispielsweise einen niederen Alkohol, ein niederes Keton einer niederen Carbonsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet
Für diese Reaktionsstufe verwendet man als niedere Alkohole, Ketone oder',Säuren, vorzugsweise Verbindungen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als niedere Alkohole, Ketone oder Carbonsäuren seien bejsmelsweise genannt-.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanoi, Butanol, sSk-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol odsr Isoamylalkohol, Aceton, Methylethylketon, Diäthylketon, Methylisobutylke ton. Ameisensäure,
Essigsäure oder Propionsäure. Grundsätzlich ist es aber auch möglich, diese Hydrierung ir1 anderen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchzuführen. Ein geeignetes Lö- suEgsmittelgefYiisch für die Hydrierung ist beispielsweise eine Mischung aus Essigsester und Wasser.
Zur Erzielung einer guten Ausbeute an Hydrierungsprodukt ist es zweckmäßig, der Reaktionsmischung gegebenenfalls zusätzlich noch geringe Mengen von Mineralsäuren, Sulfonsäuren öder Lewissäuren, wie z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure,
p-Toiuolsutfonsäure, Bortrifhioridätherat,
Phosphorpxychlorid, Phosphortrichlorid,
Mangan(II)-chIorid,Zink(Il)-chlorid, zuzusetzen.
Vorzugsweise setzt man der Reaktionsmischung 0,01 % bis 5,0% Säure zu.
Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 00C bis 8O0C und einem Wasserstoffdruck von 1 atm. bis 1000 atm. durchgeführt.
Grundsätzlich ist es möglich, die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II auch unter anderen als den erfindungsgemäßen Bedingungen durchzuführen, dann verläuft die Hydrierung aber nicht mehr vollständig oder nicht weitgehend stereospezifisch in die gewünschte Richtung und die Sulfongruppe der Verbindungen kann oft abgespalten werden.
Die so erhaltenen Perhydroindan-Derivate der allgemeinen Formel V werden in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsmittels mit einem Ester der allgemeinen Formel VI umgesetzt, das erhaltene Produkt nut wäßrigen starken Basen behandelt und in einem inerten Lösungsmittel auf 6O0C bis 150° C srhitzt und man erhält die 4,5-Secosteroide der allgemeinen Formel VII.
Bei diesem Reaktionsschritt wird der Ester der allgemeinen Formel VI unter Eliminierung des Arylsulfinylrestes an das Perhydroindan-Derivat der allgemeinen Formel V kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt während der Aufbereitung der Reaktionsmischung und der daran anschließenden Behandlung mit Basen und der folgenden thermischen Behandlung to cylisiert, verseift und dekarboxyliert.
Für diesen Reaktionsschritt kann man als Ester der allgemeinen Formel VI beispielsweise solche Ester verwenden, die als Substituenten X einen Äthylidenrest, einen 1,3-Propylidenrest, einen 2,3-Butylidenrest, einen b1) 2,2-Dimethyl-propylidenrest oder einen o-Phenylenrest und als Substituents R3 einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Propylrest oder einen Butylrest tragen.
Für diesen Reaktionsschritt verwendet man als Deprotonierungsmittel vorzugsweise Alkalimetallhydride -oder Erdalkalimetallhydride, wie zum Beispiel Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder CaI-ziumhydrid.
Die Kondensation wird vorzugsweise in unpolaren Lösungsmitteln durchgeführt
Als unpolare Lösungsmittel können für diesen' Reaktionsschritt beispielsweise aliphatisch^ cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Dialkyläther mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Als geeignete Kohlenwasserstoffe oder Äther seien beispielsweise genannt: Pentan, Hexan, Octan, Petroläther, Cyclopentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dibutyläther.
Die Kondensation kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Deprotonierungsmittel zunächst auf einen Ester der allgemeinen Formel VI einwirken läßt und anschließend das so gebildete Salz mit einem Perhydroindan-Derivat der allgemeinen Formel V umsetzt
Andererseits kann man diese Kondensation auch in der Weise durchführen, daß man in den obengenannten Lösungsmitteln gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel V, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI und ein Alkali- oder Erdalkalihydrid aufeinander einwirken läßt Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man pro Mol Verbindung der Formel Vf 1 mol bis 5 mol Deprotonierungsmittel verwendet
Die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 00C bis 1000C durchgeführt
Da'Jdie'! so erhaltenen Kondensationsprodukte während der Aufarbeitung der Reaktionsmischung in einem gewissen Umfang cyclisiert, verseift und/oder decarboxyliert werden können — Reaktionen, die im Rahmen der Gesamtsynthese durchgeführt werden müssen - ist es zweckmäßig, die bei der Kondensation erhaltene Reaktionsmischung ohne Beachtung besonderer Bedingungen in üblicher Weise zum Rohprodukt aufzubereiten und dieses zur Vervollständigung der Cyclisierung und Esterverseifung mit starken Basen zu behandeln. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalikarbonate oder Alkalihydroxyde, wie Natriumcarbonat Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Diese Basenbehandlung wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise zur Verseifung von Estern anwendet
Geeignete Bedingungen sind beispielsweise: die Umsetzung der Produkte mit wäßrigen starken Basen in Gegenwart von wasserlöslichen Alkoholen (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanoi), von polaren Äthern (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykolmonomethyläther) oder von dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) oder die Umsetzung in eine;n zweiphasigen Gemisch, welches neben der wäßrigen Phase ein inertes wasserunlösliches Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, Benzol Toluol, Pentan oder Cyclohexan enthält.
Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise zum Rohprodukt aufoereitet, dieses in einem inerten Lösungsmittel gelöst und zur Vervollständigung der Decarboxylierung auf 50° C bis 150° C erhitzt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasser-
stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Dekalin oder Tetralin, halogierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachloräthylen oder höhersiedende Äther, wie Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dinbutyläther, Diisopropyläther oder Anisol.
Grundsätzlich ist es aber auch möglich, diese thermische Behandlung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchzuführen.
Eine derartige thermische Zersetzung bietet aber keine Vorteile, da sie technisch schwieriger durchführbar ist.
Die so dargestellten 4,5-Secosteroide der allgemeinen Formel VII werden unter den üblichen Bedingungen in Gegenwart von platin-, rhcdium-, nickel- oder Vorzugsweise palladiumhaltigen Katalysatoren hydriert. Diese Reaktion kann grundsätzlich unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, welche man zur Hydrierung ungesättigter Keton? anwendet. Zweckmäßigerweise führt man die Hydrierung unter Verwen- 20 d) dung eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus einem niederen Alkohol — wie Methanol oder Äthanol und einem trialkylamin, wie Triethylamin oder Triisopropylamin, durch.
Nach erfolgter Hydrierung wird der Katalysator und gegebenenfalls auch das Lösungsmittel in üblicher Weise entfernt und das erhaltene Rohprodukt zur Abspaltung der Ketalgruppe und anschließender Cyclisierung einer Säurebehandlung unterworfen. Geeignete Säuren sind beispielsweise wäßrige Mineralsäuren, wie Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Phosphorsäure. Diese Säurebehandlung kann unter Verwendung der gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, die bereits bei der Behandlung der Kondensationsprodukte mit starken Basen erwähnt wurden. i> a)
Die weitere Umwandlung der so dargestellten 13/?-Alkyl-4-gonen-3,17-dione in pharmakologisch wirksame Steroide ist, wie bereits erwähnt wurde, bekannt.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
a) 8^1 g optisch aktives 7a/?-ÄthyI-5,6,7,7a-tetrahydroinden-1,5-dion ([«]d= +260°), 8,53 g Benzolsulfinsäure und 1,80 g Paraformaldehyd werden mit ■>-. 30 ml Triethanolamin und 10 ml Eisessig versetzt und 60 Stunden lang unter Stickstoff im geschlossenen Kolben auf 500C erhitzt. Dann verdünnt man b) die Reaktionsmischung mit Chloroform, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Salz- v> säure und Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Tetrachlormethan um und erhält 15,0 g 7a/?-Äthyl-4-{phenylsulfony!methyI)-5,6>7,7a-tetrahydroinden-1,5-dion vom Schmelzpunkt 124 -125°C [«]» = +198° (Chloroform; c= 1%).
b) 1,0 g des Sulfons werden mit 180 ml Äthanol, 13 ml
in Salzsäure und 100 mg 10%igem Palladium-Koh- c) le-Katalysator versetzt und unter kräftigem Schütteln 40 Minuten lang bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Diisopropyläther um und erhält 750 mg 7a/?-ÄthyI-4-(phenylsuIfonylmethyl)-perhydroinden-1,5-dion vom Schmelzpunkt 160—1610C. [«]»=+ 82° (Chloroform; c= 1 %).
c) 330 mg der so hergestellten Perhydroindanverbindung werden in 5 ml absolutem Benzol gelöst und die erhaltene Lösung in eine Mischung aus 100 mg 85°/oigem Natriumhydrid, 50 ml Pentan und 0,33 ml 7,7-Äthylendioxy-3-oxo-octansäureäthylester eingetragen. Man erhitzt die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt im Eisbad ab, säuert mit Eisessig an und verdünnt sie mit Wasser. Dann extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, auf 0°C gekühlt und in einer Argonatmosphäre mit 4 ml 10%iger wäßriger Natronlauge versetzt. Man rührt 30 Minuten lang bei etwa 5"C, neutralisiert mit Eisessig, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 25 ml Benzol gelöst, eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt und man erhält 470 mg 33-Äthylendioxy-ie-methyl^.S-seco-g-östren-S.^-dion als Roh-
Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 10 ml Äthanol, 2 ml Triethylamin und 40 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und 20 Stunden lang hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, versetzt die Lösung mit 3,9 ml halbkonzentrierter Salzsäure und erhitzt 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann engt man die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäschi die Chloroformphase, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Diisopropyläther um und erhält 180 mg 13-Methyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 174 -176° C. [λ] j° = +98° (Chloroform; c= 1·%).
Beispiel 2
8,21 g optisch aktives 7a0-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroinden-1,5-dion ([<χ]ο+360°) werden mit 8,53 g Benzolsulfinsäure, 1.80 g Paraformaldehyd, 30 ml Triäthanolamin und 10 ml Eisessig versetzt und im verschlossenen Kolben unter Stickstoff 40 Stunden lang auf 500C erhitzt Dann verdünnt man die Mischung mit Propanol, gießt sie in eiskalte Natriumchloridlösung, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Essigester um und erhält 123 g 7a/?-Methyl-4-(phenyI-sulfonylmethyl)-5,6,7,7a-tetrahydroinden-1,5-dion vom Schmelzpunkt 140-146° C. [«] ?= +223° (Chloroform; C= 1%). Man löst 20 g 7a/J-Methyl-4-(phenyIsulfonyImethyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l ,5-dion in 1,6 Liter Äthanol und 16 ml in HCI und fügt 6 g Pd/C 10% zu. In 2 Stunden werden 220OmI Wasserstoif aufgenommen, dann wird vom Katalysator abfiltriert, weitgehend ein^edj-npft, in Chloroform aufgenommen und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 22^ g öliges, hydriertes Sulfon.
12 g dieses rohen Produkts werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst und zu einer Mischung von 2,0 g Natriumhydrid (80%) und 10 ml 7,7-Äthy-Iendioxy-3-oxo-octansäureäthylester in 100 ml absolutem Pentan und 100 ml absolutem Benzol zugegeben. Man rührt eine Stunde bei 60° C, filtriert vom ausgeschiedenen Natriumsulfinat ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an- Dann wird mit Wasser versetzt, zweimal mit ChJororfonn extrahiert und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit einer eiskalten Lösung von 8 g NaOH in 40 ml Wasser und 200 ml Methanol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend engt man auf etwa 50 ml ein, nimmt in Wasser auf und säuert mit Essigsäure an. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, diese Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Dieses Rohprodukt wird in 100 ml Benzol gelöst und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und man erhält 11,65 g öliges Rohprodukt.
Ohne weitere Reinigung löst man in 150 ml Äthanol, führt 2 g Pd/C 5% zu und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man vom Katalysator ab, gibt 40 ml halbkonzentrierte Salzsäure zu und erhitzt 1,5 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird mit 4n NaOH auf pH 5 neutralisiert, auf etwa 50 ml eingeengt und 3 bis 4mal mit Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird ein Rohprodukt von 10,5 g isoliert, das aus Essigester/ Diisopropyläther umkristallisiert, 6,1 g 4-östren-3,17-dion, Schmelzpunkt 163 - 169° C.
[<x]d= + 140° (1% in Chloroform).

Claims (1)

  1. ι ■■
    Patentanspruchr
    Verfahren zur Herstellung von 13ß-AlkyI-4-gonen-3,17-dionen der allgemeinen iFormel I
    (D
    ίο
DE2449031A 1974-10-11 1974-10-11 Verfahren zur Herstellung von 13&beta;-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen Expired DE2449031C2 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2449031A DE2449031C2 (de) 1974-10-11 1974-10-11 Verfahren zur Herstellung von 13&beta;-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen
NLAANVRAGE7511830,A NL185210C (nl) 1974-10-11 1975-10-08 Werkwijze voor de bereiding van 13beta-alkyl-4-goneen-3,17-dionen.
AT772075A AT360669B (de) 1974-10-11 1975-10-09 Verfahren zur herstellung von 13beta-alkyl-4- -gonen-3,17-dionen
JP50122363A JPS5855155B2 (ja) 1974-10-11 1975-10-09 １３β−アルキル−４−ゴネン−３．１７−ジオンの製法
CH1316675A CH599248A5 (de) 1974-10-11 1975-10-10
FR7531069A FR2287455A1 (fr) 1974-10-11 1975-10-10 Procede de preparation de derives du gonane
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