DE2441284C2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-DerivatenInfo
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-
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Description
X ein WasserstofFatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und
R einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
darstellen,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HO
(Π)
50
worin X, Y, und V die gleiche Bedeutung wie in
Foirtiel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale,
in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten aliphatischen Aikohol
oxidiert, gemäß Patent 23 65 102, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich zum aliphatischen
Alkohol ein dipolares aprotisches Lösungsmittel und als Oxidationsmittel aktives
Mangan! I V)>oxyd einsetzt.
In der DE-PS 23 65 102 wird ein Verfahren zur Herstellung
von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
HO
10
beschrieben, worin die Bindung
dung oder eine Doppelbindung,
dung oder eine Doppelbindung,
.... eine Einfachbin-
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom -der eine Methylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und
R einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
darstellen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
™ CHO
HO
40
OH
65
worin X, Y und V die gleiche Bedeutung wie in
Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale, in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4
bis 7 gepufferten aliphatischen Alkohol mit Luftsauerstoff oxydiert, und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen
Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt,
oder daß man sie verseift und ^wünschtenfalls erneut verestert.
E., wurde nun gefunden, daß man die bei diesem Verfahren
erzielten Ausbeuten überraschenderweise signifikant verbessern kann, wenn man die Oxydation der
Aldehyde unter den oben genannten Bedingungen in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchführt
und anstelle von Luftsauerstoff aktives Mangan(IV)-oxyd als Oxydationsmittel einsetzt.
Darüber hinaus erzielt man zusätzlich noch eine wesentliche Verkürzung der Reaktionszeit.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
Als Gruppen R seien beispielsweise genannt:
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Isopropyl-, Propinyl-,
Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-,
Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylgruppe.
Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man aktives Mangan(IV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen
üblicherweise verwendet wird (L. F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley
and Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, Seite 637 H).
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann man als Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre aliphatische
Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol,
Isopropylalkohol, Butanol, Butan-2-ol, Pentanol, oder
Oktanol verwenden.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen
liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet.
Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mo! Verbindung
II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der
Weise durchgeführt, daß man der Rcckiionsmischur.g
zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanide benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel:
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-ToluolsuIfonsäure) oder Carbonsäure
(wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd,
Sulfolan, Dimethylsulfon. Hexamethylphosphorsäuretriamid
oder n-Alkylcyanioe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
im Alkyirest, wie zum Beispiel Acetonitril.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel pro g Verbindung II
2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5% bis 50% niederem Alkohol und 50% bis 95%
dipolarem aprotischen Lösungsmittel besteht.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200C und + 1000C und
vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 00C und +500C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist
abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich 1 bis
30 Minuten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt
werden, beispielsweise, indem man die entsprechenden 21-Hydroxysteroide 20-120 Minuten lang mit Kupfer(II)-acetat
und Luftsauerstoff in einem niederen primären Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei
Raumtemperatur umsetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen Gemische der freien Aldehyde und deren
Hemiacetale, die ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden können.
Im Anschluß an das erfindungsgemäße Verfahren können wie bereits in der DE-PS 23 65 102 beschrieben
wurde, in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer
Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umgesetzt oder verseift und gewünschtenfalls erneut
verestert werden.
In der DE-PS 23 65 102 ist bereits beschrieben, daß die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I
pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die sich bei topischer Anwendung durch eine ausgeprägte
antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen und die systemisch unwirksam sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) 4,0 g 11.0,17 <r,21-Trihydroxy-6 ff-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 300 ml/Methanol gelöst, mit 1,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt und zwei Stunden
unter Durchleiten von Luft gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid versetzt, mit verdünnter
Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschin, über Natriumsulfat getrocknet und bei 300C im
Vakuum eingedampft. Man erhält 4,7 g 1 Ιβ,Π a-Oihydroxy-3,20-dioxo-6
Λ-methyl-1,4-pregnadien-21 -al als
Rohprodukt
b) 1,0 g ll^na-Dihydroxy-S^O-dioxo-oa-methyll,4-pregnadien-21-al
werden unter Stickstoff in 25 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die Lösung versetzt
man mit 8 ml absolutem Äthanol, 1,6 ml konzentrierter Essigsäure, 2 g aktivem Mangan(IV)oxid sowie 350 mg
Kaliumcyanid. Es wird 4 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom Braunstein abfiltriert.
Das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 35-60% Essigester-Hexan
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Äther/ Hexan,490mg 11.0,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-6ar-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
Schmelzpunkt 205,70C. la]hs = +89,1°(Chloroform). UV: t243 = 14400
(Methanol).
1,5 g 1 IjS, 17 σ- Dihydroxy -3,20- dioxo- 6 a- methyll,4-pregnadien-21-al
werden unter Süßstoff in 10 ml
wasserfreiem Methanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 2,5 ml konzentrierter Essigsäure,
3 g aktivem Mangan(IV)-oxid und 530 mg Kaliumcyanid und rührt 4 Minuten bei Raumtemperatur.
Man arbeitet auf und chromatographiert, wie im Beispiel Ib beschrieben. Ausbeute 415 mg \\ß,\7a-
Dihydroxy-3,20-dioxo-6 a- methyl -!,4-pregnadien-21
-säure- methylester. Schmelzpunkt 152,4°C. [a]i'
= +79,6° (Chloroform). UV: r243 = 14 400.
l,?g 1 lß,\Ta- Dihydroxy- 3,20 -dioxo -6 a- methyll,4-pregnadien-21-al
werden in 25 ml Sulfolan mit 8 ml Propanol, 1,6 ml Essigsäure, 2 g Mangan(IV)-oxid und
350 mg Kaliumcyanid, in Analogie zu Beispiel 1 b, zur Reaktion gebracht. Ausbeute 225 mg Ilj9,17a-DihydroxyO^O-dioxo-off-methyl-M-pregnadien^l-säurepropylesters.
Schmelzpunkt 200.00C. (aus Äther/ Hexan). [a\!6 = +87,0°(Chloroform). UV: r243 = 14 700
(Methanol).
1,0g llj?,17u'-Dihydroxy-3,20-dioxo-6e-methyll,4-pregnadien-21-al
werden in 25 ml N-Methylpyrrolidon mit 8 ml Butanol, 1,6 ml Essigsäure, 2 g Mangan(IV)-oxid
sowie 350 mg Kaliumcyanid, in Analogie zu Beispiel Ib, umgesetzt. Ausbeute 487 mg Ιϊβ,Π a-
Dihydroxy - 3,20 - dioxo -6 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-butylester.
Schmelzpunkt 189,1°C (aus Äther/ Hexan), [a] % = +84,7° (Chloroform). UV: ε243 = 14 900
(Methanol).
a) Eine Lösung von 2,5 g lljS,17a,21-Trihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion
150 ml Methanol versetzt tmui mit 1,07 g Kupfer(II)-acetat imd rührt
2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Luft. Die Lösung wird anschließend mit Methylenchlorid
verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand besteht aus 2,3 g amorphem 1 Ij8,17 ar-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-al.
b) Eine Lösung von 1,0 g des so erhaltenen Aldehyds in 25 ml Acetonitril und 8 ml Butanol wird mit 1,6 ml
konzentrierter Essigsäure, 2 g aktivem Mangandioxid und 350 mg Kaliumcyanid versetzt und 5 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wird durch Filtration entfernt, das Filirat mit Chloroform
verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum bei 500C eingedampft. Der Rückstand von
1,05 g wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 45-50% Essigester/Hexan erhält man, nach dem
Umkristallisieren aus Äther/Diisopropyläther, 284 mg
gnadien-21-säure-butyIester. Schmelzpunkt 178,7°C.
[a]2o5 = +23,50C (Chloroform). UV: f242 = 15 400
(Methanol).
Unter den im Beispiel 5 b beschriebenen Bedingungen, jedoch in Gegenwart von Propanol anstelle
von Butanol, erhält man aus 1,0 g ll^,17ff-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-al
286 mg 1 Iß, 17 ff-DihydroxyO^O-dioxo-16-methylen-1,4-pregnadien-21-säure-propylester.
Schmelzpunkt 166,4°C (aus Äther/Diisopropyläther). [ar] % = +25,2° (Chloroform). UV: ε243 = 15 400 (Methanol).
Eine Losung von 1,0 g lljff.na-Dihydroxy-^O-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-al
in 8 ml Äthanol und 25 ml Hexamethylphosphortnamid versetzt man mit 1,6 ml konzentrierter Essigsäure, 2 g Mangandioxid
sowie 350 mg Kaliumcyanid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt wird, wie
im Beispiel 5 b beschrieben, isoliert, chromatographiert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält
400 mg 1 \ß,\l ff-Dihydroxy-3^0-dioxo-16-methylen-1,4
- pregnadien - 21 - säure - äthylester. Schmelzpunkt 156,7°C. [a] 2J = +24,5°(Chloroform). UV: c243 = 15 400.
Eine Lösung von 1,7 g llj8,17e-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-ai
in 12 ml Methanol und 35 ml Dimethylsulfoxid versetzt man mit 2,4 ml Essigsäure, 4,5 g Mangan(IV)-oxid sowie 530 mg
Kaliumcyanid und rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 5 b
beschrieben, isoliert, chromatographiert und aus Äther/Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute
490 me llÄ.nff-DihydroxyO^O-dioxo-lo-methylenl,4-pregnadien-21
- säure-methylester. Schmelzpunkt 181,4°C. [a]$ = +25° (Chloroform). UV: ε2<7 = 14 600
(Methanol).
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Methanol anstelle von Äthanol, wird 6a-Fluor-llj8, 17a-dihydroxy
- 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-methylester
hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 6ff-Fluor-llj5,17ardihydroxy
- 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-äthylester
hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1, jedr>ch mit Propanol
anstelle von Äthanol, wird 6a-f\uoT-\\ßtMa-a\-
hydroxy - 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-propylester
hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Butanol anstelle von Äthanol, wird 6 <r-Fluor-l 1.0,17 or-dihydroxy-3,20-dioxo-16
α-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butyiester
hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 6 a-Fluor-1 \β,\Ί α-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthyl-
ester hergestellt
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Butanol anstelle
von Äthanol, wird 6 ar-Fluor-l Ij8,17 a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 9 ar-Fluor-1\ß,Yl adihydroxy
- 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-äthylester
hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Isopropylalhohol
anstelle von Äthanol, wird 9e-Fluor-ll-/?,17a-dinydroxy
- 3,20 - dioxo -16 α-methyl'- 1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
hergestellt.
In Analogie ζ . Beispiel 1, jedoch mit Pentanol anstelle von Äthanol, wird 9 a - Fluor - 1 \ß,YI a - dihydroxy
- 3,20 - dioxo -16 α- methyl -1,4 - pregnadien·
21-säure-pentylester hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 1 wird HjS,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester
hergestellt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel IHO(Dworin die Bindung eine Einfachbindung odereine Doppelbindung,
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