[go: up one dir, main page]

DE2204360C2 - Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number
DE2204360C2
DE2204360C2 DE2204360A DE2204360A DE2204360C2 DE 2204360 C2 DE2204360 C2 DE 2204360C2 DE 2204360 A DE2204360 A DE 2204360A DE 2204360 A DE2204360 A DE 2204360A DE 2204360 C2 DE2204360 C2 DE 2204360C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
methyl
pregnadiene
fluoro
pregnanic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2204360A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2204360A1 (de
Inventor
Henry Dr. Laurent
Rudolf Dr. Wiechert
Klaus Dr. Prezewowsky
Helmut Dr. Hofmeister
Erich Dr. Gerhards
Karl Heinz Dr. Kolb
Klaus Dr. 1000 Berlin Mengel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE2204360A priority Critical patent/DE2204360C2/de
Priority to YU443/72A priority patent/YU35148B/xx
Priority to GB829972A priority patent/GB1387911A/en
Priority to DD72161068A priority patent/DD95565B1/de
Priority to CH264772A priority patent/CH589671A5/xx
Priority to DK86472A priority patent/DK136612C/da
Priority to EG69/72A priority patent/EG10635A/xx
Priority to IE227/72A priority patent/IE36120B1/xx
Priority to CH395876A priority patent/CH588509A5/xx
Priority to NO581/72A priority patent/NO138808C/no
Priority to FR7206522A priority patent/FR2156518B1/fr
Priority to FI720497A priority patent/FI51103C/fi
Priority to BE779869A priority patent/BE779869A/xx
Priority to PL15368972A priority patent/PL82283B1/pl
Priority to IL39735A priority patent/IL39735A/xx
Priority to HUSCHE398*1A priority patent/HU165261B/hu
Priority to LU66213A priority patent/LU66213A1/xx
Priority to RO7284617A priority patent/RO70725A/ro
Priority to RO7272410A priority patent/RO71183A/ro
Priority to NLAANVRAGE7213456,A priority patent/NL179059C/xx
Priority to JP47100273A priority patent/JPS5837320B2/ja
Priority to CA153,227A priority patent/CA978518A/en
Priority to NL7213454A priority patent/NL179286C/xx
Publication of DE2204360A1 publication Critical patent/DE2204360A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2204360C2 publication Critical patent/DE2204360C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygmppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2' einen aliphatischen ungesättigten oder einen durch nieder-Alkoxygruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. 6<x-Fluor-l 1/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-benzylester.
3. 6«-Fluor-l l/Miydroxy-SiO-dioxo-iea-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-menthylester.
4. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1 sowie von Verbindungen gemäß Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel HI oder IV
(DI)
HO
COOR3
CHOH
-CH3
(IV)
worin — A—B—, X, Y, Z, Ri und R2' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, R3 einen Benzylrest oder Menthylrest darstellt und die 20-Hydroxygruppe α.- oder ^-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren gewünschtenfalls verestert
5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel 11 gemäß Anspruch 1 oder Verbindungen gemäß Anspruch 2 oder 3 zusammen mit einen* pharmazeutischen Trägermaterial.
In der DE-PS 21 50 268 wird die Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D
worin —A—B— die Gruppierungen
-CH2-CH2-,-CH-CH-oder
-CCi = CH-,
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygmppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen, beschrieben.
Darüber hinaus wird in dieser Patentschrift beschrieben, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie besitzen bei topischer Anwendung eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit, sie sind aber bei systematischer Anwendung überraschenderweise völlig unwirksam.
Bei der Weiterentwicklung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß man mit Hilfe des im Hauptpatent beschriebenen Verfahrens auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen kann, in denen der Substituent R2' einen aliphatischen ungesättigten oder durch nieder-Alkoxygruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 12 Kohlen-
eo Stoffatomen darstellt.
Somit betrifft die Erfindung neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung die im Anspruch 2 und 3 gekennzeichneten Verbindungen.
Als nieder-Alkoxygruppen des Substituenten R2' seien beispielsweise genannt: die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propyloxygruppe, Butyloxygruppe oder die tert.-Butyloxygruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1, sowie von Verbindungen gemäß Anspruch 2 und 3 und diese enthaltende pharmazeutische Präparate entsprechend den vorstehend aufgeführten Ansprüchen 4 und 5.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV
-R1
HO
-CH3
worin -A-B-, X, Y, Z, Ri und R2' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, Ra einen Benzylrest oder Menthylrest darstellt und die 20-Hydroxygruppe «- oder ^-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren gewünschtenfalls verestert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise:
Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Anisol, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der oben genannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist, durchgeführt.
Die Durchführung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 00C und 150° C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.
Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formein III oder IV ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20oi-Hydroxysteroide oder die 20/f-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln III oder IV und auch die
to Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die erfindungsgemäßen Pregnansäure-Derivate umwandeln.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder TrifluoreEsigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die
freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestem der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig
so unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger
Weise die Körperfunktion beeinflussen. Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirk-
samen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische
■ Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontakidermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennung*«, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimiitelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in d'e gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, !.xrtionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt In den so formulierten Arzneimitteln is! die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet
Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur
Herstellung kosmetischer Präparate.
Die 44-Steroide, 9«-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der allgemeinen Formel 1 sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten Arbeitsmethoden kann man die ,^-Steroide
ίο zu den entsprechenden id'^-Steroiden dehydrieren, die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die 9«-Halogensteroide herstellen.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema
RJOH
Cu(OCOCHj)2
/B. Y \
A /
-Ri
wobei — A—B—, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen und R2" gleich R2' ist oder einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen. Diese Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:
Man löst die Verbindung IH in dem Alkohol R2"0H, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20«f- und 20J?F-Hydroxysteroide besteht Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Die Ester der allgemeinen Formel III können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift und anschließend in an sich bekannter Weise mit dem letztlich gewünschten Alkohol verestert werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5,0 g 6λ-Fluor-11 0,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 200 ml absoluten Methoxypropanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und nach Filtration eingeengt. Der Rückstand wird aus 250 g Kieselgel mittels Hexan-Aceton Gradienten Chromatographien und das erhaltene Produkt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,37 g
6«-Fluor-11 /S-hydroxy-S^O-dioxo-16«-methyll,4-pregnadien-21-säure-methoxypropylester.
BeispieI2
a) Eine Lösung von 5,0 g
6«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-
16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-
methoxyäthylester
in 60 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehengelassen. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase bringt man mit In-HCI auf pH 3—4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 200C eingeengt Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei —30° zur Kristallisation gebracht Ausbeute: 1,06 g 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-3,2 0-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure vom Schmelzpunkt 2300C (unter Zersetzung), [α] Is = +196° (Pyridin).
b) 500 mg 6a- Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«- methyl-l,4-pregnadien-21-säure werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, mit 8 ml 2-Propin-1-öl und 1,5 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom ausge-
IO
15
20
schiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 243 mg 6«- Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propinylester
vom Schmelzpunkt 181° C. [a] J5 = +152° (Chloroform).
Beispiel 3
500 mg 6a-Fluor-l l/Miydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure werden in 20OmI absolutem Äther gelöst, und die Lösung mit 8 ml 2-Propen-1 -öl und 1,5 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 2b beschrieben und Chromatographien an 250 mg Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 321 mg
6a-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-l 6a-methyll,4-pregnadien-21-sä«ure-2'-propenylester. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bleiben 340 mg, die bei 159°C schmelzen, [α]? = + 142° (Chloroform).
Beispiel 4
a) 10.0 g 6a-Fluor-l 10,21-dihydroxy-iea-methyl-M-pregnadien-3,20-dion werden in 300 ml 2-Propen-l-ol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 5,0 g Kupfer(ll)-acetat und läßt unter Rühren 10 Tage bei Raumtemperatur stehen. Darauf wird der Alkohol im Vakuum abgezogen, das Rohprodukt in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1 %iger Ammoniumhydroxydlösung bis zur Entfernung des Kupfers gewaschen. Man schüttelt noch mehrmals mit Wasser bis die Lösung neutral ist. Nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,4 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-ll)S,20«F-dihydroxy-3-oxo-16Ä-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propenylesterund 6«-FIuor-l 10.2O0F-
dihydroxy-3-oxo-1 δα-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propenylester.
b) 83 g des so erhaltenen Gemisches werden in 120 ml Methylenchlorid gelöst und mit 180 g aktivem Mangan(IV)-oxyd versetzt Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, filtriert vom Mangan(IV)-oxyd ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 6,2 g
öa-Fluor-lljS-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-1.4-pregnadien-21 -säure-2'-propenylester vom Schmelzpunkt 158°C[«]i5= + 141° (Chloroform).
Beispiel 5
a) 10,0 g 6a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden wie im Beispiel 4 beschrieben, jedoch in 2-Methoxy-äthan-l-ol als Lösungsmittel umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 8,8 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-l lft20«F-dihydroxy-
S-oxo-l&x-methyl-l^pregnadien^l-säure-
2'-methoxyäthylester und
6a-Fluor-l 1^0/?F-dihydroxy-3-oxo-16«- methyl-l,4-pregnadien-21-säure-2'-methoxyäthylester.
b) 8,5 g dieses Gemisches werden, wie in Beispiel 4b beschrieben, oxydiert Nach der Umkristallisarion aus
55
60
65
Aceton-Hexan erhält nan 7,3 g
6ix-Fluor-ll]3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-methoxyäthylester
vom Schmelzpunkt 137°C.[«]i,5 = +137° (Chloroform).
Beispiel 6
a) Wie im Beispiel 4a angegeben werden 10,0 g 6a-Fluor-11 /3,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
jedoch in 2'-Propin-I-ol, zur Reaktion gebracht. Man erhält 7,9 g eines Gemisches aus
6λ- Fluor- 11j?,20«F-
dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propinylester und 6a-Fluor-l 10,2O0F-dihydroxy-
3-oxo-16a-methyl- l,4-pregnadien-21 -säure-2'-propinylester.
b) Man oxydiert, wie im Beispiel 4b angegeben, 7,6 g des Gemisches und erhält nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan 6,8 g
6«-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propinylester
vom Schmelzpunkt 183° C. [α];? = + 153° (Chloroform).
Beispiel 7
a) 10,0 g 6a- Fluor-11 0,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 4a beschrieben, jedoch in Benzylalkohol, zur Reaktion gebracht. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel 4a, erhält man 8,1 g eines Gemisches aus 6«- Fluor-11 j?,20«F-dihydroxy-3-oxo-16at-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebenzylester und
6a-Fluor-l 10.2O0F-dihydroxy-
3-oxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebenzylester.
b) 7,9 g des oben genannten Gemisches werden, wie im Beispiel 4b angegeben, oxydiert Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 6,8 g
6a-Fluor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-benzylester vomSchmelzpunkt215"C.[<x]i,5 = +125° (Chloroform).
Beispiel 8
a) 10,0 g 6«-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 4a beschrieben, jedoch in 1,3-Propandiol als Lösungsmittel, umgesetzt Man erhält 8,1 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-11 ^OaF-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l^-pregnadien^l-säure-S'-hydroxy- propylester und
6a-Fluor-l 10,20/? F-dihydroxy^-oxo-löamethyll,4-pregnadien-21 -säure-3'-hydroxypropylester.
b) 7,9 g des Gemisches der beiden oberen Verbindungen werden, wie im Beispiel 4b beschrieben, oxydiert Man erhält nach Chromatographie und Umkristallisation 2,1 g
6a-Fluor-l l)J-hydroxy-3^0-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-3'-hydroxypropylester
als zähes ÖL [a]|5 = + 119° (Chloroform).
Beispiel 9
a) 10,0 g 6a-Fluor-110^1-dihydroxy-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-3^0-dion werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 200 g Menthol und 5,0 g Kupfer(II)-acetat
230244/49
9 10
versetzt, und, wie im Beispiel 4a beschrieben, weiter b) 7,0 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im
behandelt. Man erhält 7,4 g eines Gemisches aus Beispiel 4b beschrieben, oxydiert. Nach chromatogra-
6«-Fluor-l ljS,20«F-dihydroxy- phischer Reinigung an Kieselgel und mit Aceton-Hexan
3-oxo-16«-methyl-1,4- als Gradienten, erhält man 5,2 g
pregnadien-21-säure-menthylesterund 5 6<x-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-
6«-Fluor-11 ^O^F-dihydroxy- dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -
3-oxo-16«-methyl-1,4- säurementhylester
pregnadien-21-säurepropylester. als amorphes Pulver, [x]" = +84° (Chloroform).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel
    COORi
    C=O
    ÖD
    worin — A—B— die Gruppierungen
    -CH2-CH2,-CH=CH-oder
    -CCl=CH-,
DE2204360A 1971-10-04 1972-01-27 Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2204360C2 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2204360A DE2204360C2 (de) 1972-01-27 1972-01-27 Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
YU443/72A YU35148B (en) 1971-10-04 1972-02-23 Process for obtaining pregnane acid derivatives
GB829972A GB1387911A (en) 1971-10-04 1972-02-23 Pregnane acid derivatives
DD72161068A DD95565B1 (de) 1971-10-04 1972-02-23 Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeurederivate
DK86472A DK136612C (da) 1971-10-04 1972-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4-pregnen-21-syrederivater
EG69/72A EG10635A (en) 1971-10-04 1972-02-24 A process for preparation of pregnan derivatives used for treatment of local inflammation
IE227/72A IE36120B1 (en) 1971-10-04 1972-02-24 New pregnane acid derivatives
CH395876A CH588509A5 (de) 1971-10-04 1972-02-24
CH264772A CH589671A5 (de) 1971-10-04 1972-02-24
BE779869A BE779869A (fr) 1971-10-04 1972-02-25 Nouveaux derives d'acide de pregnane et leur procede de preparation
FR7206522A FR2156518B1 (de) 1971-10-04 1972-02-25
FI720497A FI51103C (fi) 1971-10-04 1972-02-25 Menetelmä tulehduksenvastaisten pregnaanihappojohdannaisten valmistami seksi.
NO581/72A NO138808C (no) 1971-10-04 1972-02-25 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pregnansyrederivater
PL15368972A PL82283B1 (de) 1971-10-04 1972-02-25
IL39735A IL39735A (en) 1971-10-04 1972-06-21 3,20-dioxo-pregn-4-ene-21-oic acid derivatives
HUSCHE398*1A HU165261B (de) 1971-10-04 1972-06-21
LU66213A LU66213A1 (de) 1971-10-04 1972-10-02
RO7284617A RO70725A (ro) 1971-10-04 1972-10-03 Procedeu de obtinere a derivatilor acidului pregnamic
RO7272410A RO71183A (ro) 1971-10-04 1972-10-03 Procedeu de prepararea 20-on-steroidelor substituite
NLAANVRAGE7213456,A NL179059C (nl) 1971-10-04 1972-10-04 Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met ontstekingsremmende werking, gevormd geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen, geschikt voor gebruik bij deze werkwijze.
JP47100273A JPS5837320B2 (ja) 1971-10-04 1972-10-04 プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ
CA153,227A CA978518A (en) 1971-10-04 1972-10-04 Process for preparing pregnane acid derivatives
NL7213454A NL179286C (nl) 1971-10-04 1972-10-04 Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met ontstekingsremmende werking, gevormd geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen, geschikt voor gebruik bij deze werkwijze.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2204360A DE2204360C2 (de) 1972-01-27 1972-01-27 Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2204360A1 DE2204360A1 (de) 1973-10-18
DE2204360C2 true DE2204360C2 (de) 1982-11-04

Family

ID=5834501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2204360A Expired DE2204360C2 (de) 1971-10-04 1972-01-27 Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2204360C2 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8506015D0 (sv) * 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
DE2204360A1 (de) 1973-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2707336C2 (de)
CH644872A5 (de) Verfahren zur anlagerung von metallierten olefinen an die 17-ketogruppe von steroiden und verwendung der erhaltenen zwischenverbindungen.
EP0100874A2 (de) Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
DD95565B1 (de) Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeurederivate
DE2204360C2 (de) Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2150268C3 (de) Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2365992C3 (de) 6&amp;alpha;-Fluor-17,21-dihydroxy-16&amp;beta;-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2264003C2 (de) Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2448662C2 (de) 6&amp;alpha;-Fluor-16&amp;alpha;-methyl-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0077541B1 (de) Delta-1,3,5-3-Chlor-11-Beta,16-Alpha,17-Alpha,21-tetra-(hydroxy)-pregnan-20-on-16,17-acetonidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2632678C2 (de) 6&amp;alpha;-Fluor-12&amp;alpha;-Halogen-Kortikoide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2150270C3 (de) Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2365102C2 (de) Neue Pregnansäure-Derivate
EP0063368B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten sowie 17-alpha-Äthinyl-17-beta-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate und die letzteren enthaltende Arzneimittel
DE1793749C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diensteroiden
EP0039893B1 (de) Verfahren zum Abbau der C-20-Carboxylgruppe in delta-4- und gegebenenfalls weitere Doppelbindungen enthaltenden BNC-Verbindungen sowie neue C-21-Steroide
DE1468227C (de) Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 - bzw. Delta hoch 5 -ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung
DE1568052C3 (de) 3beta-Acetoxy-5alpha-hydroxy-17 alpha-brompregnan-6, 20-dion sowie Verfahren zur Herstellung von 3beta, 5alpha-Dihydroxy-17alpha-methyl-17 beta-Carbo-methoxyandrostan-6-on
AT374204B (de) Verfahren zur herstellung von neuen kortikoiden
DE964775C (de) Verfahren zur Herstellung von Steroid-17-carbonsaeuren bzw. von Steroid-17-ketonen
DE2204361A1 (de) Neue pregnansaefre-derivate
DE1241825B (de) Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe
DE1793749B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diensteroiden
DE2209298A1 (de) Neue pregnansaeure-derivate
DE1193940B (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2150268

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination