DE2360444A1

DE2360444A1 - Neue pregnansaeure-derivate

Info

Publication number: DE2360444A1
Application number: DE2360444A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Annen; Helmut Dr Hofmeister; Henry Dr Laurent; Hans Dr Wendt; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-11-30
Filing date: 1973-11-30
Publication date: 1975-06-05
Also published as: RO72711A; AU6384373A

Description

SCHERINGAG

Patentabteilung

Berlin, den 30. November 1973

Neue Preenaiisäure-Derivate

Die Erfindung "betrifft neue Pregriansäure-Derivate der allgemeinen IPorinel I

COOR-

C-O

(D,

worin -A-B- die Gruppierungen -CH₀-CHp-, -CH=CH- oder -CCl=CH-,

X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

509823/0802

SCHERiNGAG

Patentabteilung - 2 -

2380444

E-, eine Alkylgruppe und Rp eine Alkyl gruppe oder Arylgruppe oder R-, und Eo gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe,

R₇. ein Wasserstoff atom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenv/asserstoffrest und E^ eine Acyl gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen darstellen.

Unter einem Halogenatom X und Y soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden v/erden.

Unter Alkylgruppen R^, und E~ sollen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden v/erden«.

Als Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: die Methyl-, die Äthyl-, die Propyl-, die IsoprojJyl- und die Bu ty !gruppe.

Unter einem Arylrest E₂ soll vorzugsweise ein Phenylrest \>-erstanden werden, der gegebenenfalls substituiert sein kann» Als mögliche Substituenten des Phenylrestes seien beispielsweise genannt: niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, oder niedere Alkoxygru'ppen, wie dj e Methoxygruppe.

Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest E, soll beispielsweise eine Gruppe verstanden \verden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt.

509823/0802

SCHERiNGZ⁵G

_ X _ Patentabteilung

Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.

Als mögliche Substituenten an der Gruppe R₅, seien beispielsweise genannt: .

niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-,. Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, ...'....■■"■■.

Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenylgruppe,

Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-,-Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,

Hydroxygruppen, .

nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert. -Butyloxygruppe,

eine freie oder veresterte Carboxylgrupjje und deren. Katrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylramino-, Propylajnino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.

509823/0802

SCHERING AG

„. Ζμ „ Patentabteilung

Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.

Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest E^ eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.

Als Gruppen R-, seien beispielsweise genannt:

die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-* _ Px'opinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl~, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phe-nyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.

5 09823/0802

SCHERING Ä<

_ ς _ Patentabtailung

Unter einer Acylgruppe R^ soll vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Alkanoylgruppen seien beispielsweise genannt: die i'ormyl-, Acetyl-, Propionyl- und die Butyrylgruppe.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist,

a) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(H)

worin -A-B-, X,Y,R-,, Rp und R^ ^i^e gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwermetalloxyden in Gegenwart von Alkoholen oxydiert, oder

6 -

509 823/0 802

SCHERINGAG

— (5 _ Patentabteilung

b) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

OOH,

(III)

worin -A-B-, X, Y, R-, , Rp, R^ und Rv₊ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit oxydierenden Metalloxyden oder Metallsalzen oxydiert, oder

c) dass man eine Ve3?bindung der allgemeinen Formel IV

5098 2 3/0802

SChERiNGAG

PöienlcbleiSung

tung wie in Formel I besitzen, in an sich "bekannter Weise verestert,.

worin -A-B-, X,Y, ILp E₂ und R₇ die gleiche Bedeutung wie

d) dass man zur Herstellung von Δ ' -Steroiden der allgemeinen Formel I die in 1-,2—Stellung gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise dehydriert

und gewünschtenfalls 21-Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren ..mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt oder dass man sie verseift und geviünschtenfalls erneut verestert.

509823/0802

SCHERiNGAG

_ ο _ Patentabteilung

Für das Verfahren gemäss Variante a) können als oxydierende Schwermetalloxyde "beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Ohrom(VI)-oxyd verwendet v/erden. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, dass man vorzugsweise 0,5 g "bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung'II anwendet»

Fiir diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise niedere oder mittlere, primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol, Heptanol oder Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen., Solche inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther,

509823/080 2

SCHERINGAG

Q Patentabteilung

wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder IT-Methylpyrrolidpn.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Variante a) erzielt man überraschenderweise eine signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit und eine signifikante Erhöhung der Ausbeute, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien v/erden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0.01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0.1 bis 1.0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmässigerweise in der Weise durchgeführt, dass man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanide benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.

Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante a)

-

50982 3/0802

SCHERiNGAG

"* ■'-'■' ~ Patentabteilung

wird zweckmässigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -2O⁰C und + 100⁰C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und + 50⁰C durchgeführt. Die Reaktionszei" ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt bei der bevorzugten Ausführungs— form der Verfahrensvariante a) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.

Es sei bemerkt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln kann. So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5_t6-Dichlor-2,3-dicyanobenzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anvjenden, diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger als das Verfahren gemäss Variante a).

Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante a) können in einfacher Weise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden hergestd.lt werden, indem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer (H^ acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt.

Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das

-

509823/0802

SCHERING AG

Patentabteilung

erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden.

Die "Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach dem. Verfahren gemäss Variante b) hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante b) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid j Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther, \«;ie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylather oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante b) kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid oder Blei(IV)-oxid durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man zur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise aktives Mangan(IV)—oxid, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist, . ,

609823/0802

-12-

SCHERING AG

„ ip _ Patentabteilung

Die Durchführung der Reaktion gemäss Veriante b) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen O⁰C und 150⁰C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.

Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante b) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy~20-oxo~pregnan-Derivaten herstellen. Hierzu löste man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)--acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit "Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, x^elches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante b) verwendet werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der neuen Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man die llß-Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel IV gemäss Verfahrensvariante c) in an sich bekannter Weise verestert. Als Veresterungsmethode sei beispielsweise die Veresterung mit Carbonsäureanhydriden in Gegenwart von basischen Veresterungskatalysatoren wie 4~Dimethylaminopyridin genannt.

509823/0802

SCHERING AG

Patentabteilung

Mit Hilfe der Verfahrensvariante d) ist es möglich , 1,2-Stellung gesättigte Steroide der allgemeinen Formel I

1 4·
zu den entsprechenden Δ ⁵ -Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückflüsse Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Standen beendet.

Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6--dicyan-benzochinon arbeitet man zweckmässigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol oder- p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden."

509823/0802

SCHERING AG

Patentabteilung

Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmässig, Alkohole der Formel E₂OH - worin R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - anzuwenden.

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.

Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in V/asser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Athylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder l'rifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alky!halogeniden umzusetzen,

509823/0802

SCHERING AG

Patentabteilung

Eine weitere Methode besteht darin, dass man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsaure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen« Es ist aber auch möglich., die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natrium-· hydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid. Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.

_ 16 _

098 23/0802

SCHERING AG

. £. Patentabteilung

Diese Eeaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen O⁰C und 180⁰C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuss angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa. Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren. aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dirnethjlsulfoxyd_? N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, dass man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet» Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0.0001 bis 0„5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.

Verwendet man als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren llß-Acyloxyverbindungen der allgemeinen Formeln II oder III, so kann man diese in einfacher Veise herstellen, indem man die entsprechenden llß,21-Diacyloxyverbindungen unter milden Bedingungen verseift (beispielsweise

durch Behandeln mit Kalium-Karbonat in wässrig-alkoholischer Lösung und dann die so erhaltenen llß-Acyloxy-21-hydroxysteroide wie beschrieben in die entsprechenden 21-Aldehyde oder 21-Säuren überführt.

509823/0802 -17-

SCHERiNGAG

Patsntabieiliiiig

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind viertvolle Arzneiinittelwirkstoff e oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen«,

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und haben darüberhinaus den Vorzug, dass sie bei systemischer Anwendung praktisch unwirksam sind.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Ax^zneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

509823/08 02 - ie

_ -ίο Patentabteilung

SCHERING AG

entabteilung

Beispiel 1:

a) Eine Lösung von 1.06 g llß,21-Diacetoxy-l,4,16-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Aceton und 1,5 Eisessig werden bei O⁰C mit einer Lösung von 440 mg Kaliumpermariganat in 80 ml Aceton behandelt. Der entstandene Braunstein wird abfiltriert und das liltrat nach Verdünnen mit Methylenchlorid mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralgewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen erhält man 1.03 g 16a,17a-Dihydroxy-llß,21-diacetoxy-1,4-pregnadien-3,20~dion.

b) Das so erhaltene Glykol wird mit 140 ml Aceton, und 1 ml 7OpPOZ. Perchlorsäure versetzt und eine Stunde lang bei Räumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man die Mischung mit Wasser, setzt Methylenchlorid zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Man erhält 1.15 g 16a,17a-Isopropylidendioxy-llß,21-diacetoxy--l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 252-253°G /q/p⁵= +133°(Chloroform).

- 19 -

509823/0802

SCHERINGAQ

— 19 — Patentabteilung

c) Eine Lösung von 1.0 g 16a,17a-Isopropylidendioxy-llß,21-diacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 120 ml Methanol wird nach Zusatz von 1 ml einer lOproz* wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure wird eingeengt und wie üblich aufgearbeitet,, Die Trennung über präparative Dünnschichtplatten im System Chloroform/ Aceton (8:2) liefert 4-50 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-llß-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 133-134-⁰C /a/Jp= +91° (Methanol). UV:E₂₄₀=14-900 (Methanol).

d) Eine Lösung von 500 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropyliden~ dioxy-llß-acetoxy-1,4—pregnadien-3j20~dion in 62.5 ml Methanol versetzt man mit 125 mg Eupfer(II)-acetat in 62.5 ml Methanol und rührt 1.5 Stunden unter Durchleiten von Luft. Die Reaktionsmischung-wird .mit Methylenchlorid verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und man erhält 596 mg 16α,17a-Isopropylidendioxy-llßacetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al.

- 20 -

82 3/08-02

SCHERING AG

— 2G — Patentabteilung

e) 596 mg des so erhaltenen Aldehyds werden im5,5 Methylenchlorid und 30 ml n-Butanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 90 mg Kaliumcanid, 0,55 ml Essigsäure und 1,1 g Mangan(IV)-oxid 50-Minuten gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten chrom3.tographierfc und man erhält 208 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-llßacetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 210-211⁰C /q/jjp» +70° (Chloroform).

Beispiel_2:

a) Eine Lösung 'on 500 mg 21-Hydroxy~16a,17a-isopropyliden~ dioxy-llß-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird analog dem Beispiel Id zu 16a,17ct-Isopropylidendioxy-llß~ acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel Ie beschriebenen Bedingungen, jedoch in Äthanol, umgesetzt, und man erhält 213 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-llßacetoxy-3,20-dioxo-l, 4~pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 110-111.5⁰C /VJp= ⁺⁶⁹° (Chloroform).

- 21 -

509823/0802

SCHERING AG

~ ^iJ- "" ' Patentabteilung

400 mg llß~JIydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy~3,20~ dioxo-l,4-pregnadien-21~säure~butylester werden in 8 ml Pyridin und 2,4 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Man fügt 24 mg 4-Dimethylaminopyridin hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. ITaoh Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung erfolgt die Trennung über präparative Dünnschichtplatten im System Chloroform/Aceton (8:2) und man erhält 355 mg 16a,17a~Isopropylidendioxy-llßpropionyloxy-3,20-dioxo-l,4-pi-egnadien-2l~säure--butylester als Schaum /cc/jjp= ₊q2° (Chloroform).

a) 3g llß,21-Diformyloxy-l,4,16-pregnatrien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen umgesetzt und man erhält 3.15 S 16a,17&-Dihydroxy-~llß,21~ diformyloxy-1,4-pregnadien~3,20~dion.

b) Das so erhaltene Glykol wird unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen zum 16a,17a-I-sopropyridendioxy~ llß,21-diforiüyloxy-l,4-pregnadien~3}20"dion umgesetzt. Ausbeute 3,4 g.

c) 3,4 g 16a,17a-Isopropylidendioxy-llß,21-diformyloxyl,4-pregnadien-3,2O-dion werden unter den im Beispiel Ic

- 22 -

509823/0802

SCHERING AG

— C.C- ~~ Patentabteilung

„eschrie.enen Bedingung zu_m 21-H_ydr_OXy-16a,l^-^{6 Ο 4 U}

isopropylidendioxy-llß-formyloxy—1,4~pregnadien-3,20-dion verseift. Ausbeute 2.3 g.Schmelzpunkt 215-218°C = +136° (Chloroform).

d) 500 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-llßf orinyloxy-1,4—pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel Id "beschriebenen Bedingungen, zum 21-Äldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel Ie beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 16a,17a-Isopropylidendioxyllß-f oriayloxy-3,20-dioxo-l ,4-p:regnadien--2l-säure— butylester überführt. Ausbeute 14-6 mg. Schmelzpunkt 156-157°C /α/ρ⁵^- +79° (Chloroform).

Beispiel 5j__

500 rag Sa-Ghlor-llß-hydroxy-lGoCilVcc-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4—pregnadien~21-säure-butylester vjerden, unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Acetanhydrid, in 9a~Chlor~16a,17a-isopropylidendioxy~ llß~acetoxy-3,20~dioxo~l,4~pregnadien-21-säure-butylestei? überführt. Trennung über präparative Dünnschichtplatten im System Chloroform/Aceton (8:2) liefert 440 mg Reinprodukt vom Schmelzpunkt 207.5 - 208.5°C/o/Jp= +82° (Chloroform).

509823/0802

INSPECTED

SCHERiNG AG

Patentabteilung

Beis_Eiel_6: *& · 2360444

Eine Lösung von 700 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17α-isopropylidendioxy-3 ? 20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säurebutylester in 10.5 ml Pyridin und 1.75 ml Acetanhydrid wird mit 35 mg 4-Dimethylamino-pyridin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und fällt das Eeaktionsprodukt mit Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Aceton-Hexan, unter Behandlung mit Aktivkohle, umkristallisiert und man erhält 586 mg 9a-Iⁿluor-16a, 17a-isopropylidendioxy-llß-acetoxy~3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 228⁰C = +65° (Chloroform).

560 mg 9oc-I'luor-llß-hydroxy-l6a,l7a-(1 4phenyläthylidendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21~säure-butylester werden, unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Acetanhydrid, umgesetzt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung erfolgt Trennung über präparative Dünnschichtplatten im System Chloroform/Acetoa. (8:2) und man erhält 495 mg^cc-FB-Uor-löa, 17«-(1-phenyl™ äthylidendioxy)-llß-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 177°C jp (Chloroform).

- 24 509823/08 02

SCHERING AG

Patentabteilung

610 mg 21-Hydroxy~l6a,l7<x-(1 '-phenyläthylidendioxy)-llß-acetoxy-l,^z!--pregnadien--3,20-dion v;erden, unter den im Beispiel Id beschriebenen Bedingungen, zum 21-Aldehyd oxydiert. Der so erhaltene Aldehyd wird, unter den im Beispiel Ie beschriebenen Bedingungen, zum Uß-Acetoxy-16a,17a-(1'-phenyläthylidendioxy)-3₅20-dioxo-l,4~ pregnadien-21-säure--butylester umgesetzt» Ausbeute 168 mg. Schmelzpunkt 163°C /a/jp= -18° (Chloroform).

Beispiel 9:

550 mg Ilß-Hydroxy-I6a,l7a-(1'-phenyläthylidendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien~21~säure-methylester xverden mit Acetanhydrid unter den im Beispiel $ beschriebenen Bedingungen umgesetzt und man erhält 500 mg llß-Acetoxy-I6a,l7cc-(1 ^l-phenyläthylidendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester Tom Schmelzpunkt 184°C fa/ψ= -6° (Chloroform).

609823/0802

Claims

Patentansprüche :

1. Jl Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COOK,

Ti

(D,

worin -A-B- die Gruppierungen -CHo-CHp-, -CH=CH- oder -CCl=CH-,

X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eire Methylgruppe, Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, E-, eine Alkylgruppe und Ep eine Alkylgruppe oder Arylgruppe oder E-, und Ep gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe,

Εν ein V/asser stoff atom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, und E^ eine Acylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen darstellen.

509823/0802

- 26 -

SCHERING AG

Patentabteilung

2) 16a,17a-Isopropylidendioxy~llß~acetoxy-3,20-dioxo-■ l,4-pregnadien~21~säure~butylester

3) 16a,17a-Isopropylidendioxy-llß-acetoxy-3»20-dioxo-1 ^-pregnadien-^l-säure- .thylestei""

4) 16a,17a-Isopropylidendii3xy-llß-propionyloxy-3 > 20~dioxol,4~pregnadien-2l-säure-butylester

5) 16a, 17a-Isopropylidendioxy-llß-formyloxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säure-butylester

6) 9a-Clilor-16a,17a-isopropylidendioxy-llß-acetoxy-3₅20-dioxol,4-pregnadien-21-säure-butylester

7) 9a-Pluor-16a,17a-isopropylidendioxy-llß-acetoxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säure-butylester

8) 9a-Fluor-l6a,l7a>-(1 '-plienyläthylidendioxy)-llß~acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butyles"üer

9) 16a, 17a-(1 '-Phenyläthylidendioxy)-llß-acetoxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säure-butylester

10 ) 16a, 17a-(1'-Hienyläthylidendioxy)-llß-acetoxy-3,20--dioxol,4-pregnadien-21-säure-methylester

509823/0802

SCHERING AG

Patentabteilung

11) Verfahren zur Hers.tellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

COOE,

509823/0802

-:28-

SCHERING AG

Patentabteilung

worin -A-B die Gruppierungen -CHp-CHo-, -CH=CH- oder -CCl=CH-,

X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, X ein V/asser stoff- oder ein Halogenatom, R-, eine Alkylgruppe und R- eine Alkylgruppe oder Arylgruppe oder R-j und Rp gemeinsam eine'Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe,

R^ ein V/asser stoff atom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und R^ eine Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet,

a) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R-,

worin -A-B-, X, Y, R-, , R₂ und R^ die gleiche Bedeutung wie in

-29-

509823/08 02

SCHERING AG

Patentabteilung

-29-

Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwernietalloxyden in Gegenwart von Alkoholen oxydiert, oder

b) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

COOE-,

I ■*

CH OH

(III),

worin -A-B-, X, Y, E-,, Ep, E₇ und E^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen _?

in einem inerten Lösungsmittel mit oxydierenden Metalloxyden

oder Metallsalzen oxydiert, oder

c) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

COOE,

C=O

0-

(IV),

509823/080 2

SCHERING AG

Patentabteilung

worin -A-B-, X, Y, IL· und E^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in an sich bekannter Weise verestert oder

d) dass man zur Herstellung von Δ ' -Steroiden der allgemeinen Formel I die in 1,2-Stellung gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise dehydriert

und gewunschtenfalls 21-Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem ifebztlich gewünschten Alkohol umsetzt oder dass man sie verseift und gewunschtenfalls erneut verestert.

509823/0802