DE2201795B2 - Verfahren zur herstellung von (-) vincamin - Google Patents

Description

HO
H₃COOC

16-epi-Vincamin der Formel

(D

katalytisch hydriert, das erhaltene (—) Vincadifformin oder 14,15-Dihydrotabersonin der Forme!

Π1)

(VI)

und Apovincamin der Formel

(VII)

H₁COOC

COOCH₃

unter Stickstoff und Ausschluß von Licht in Gegenwart eines Lösungsmittels entweder

a) längere Zeit mit zwei Mol einer Persäure behandelt oder

b) mit der äquimolaren Menge dner Persäure umsetzt und anschließend das erhaltene Vincadifformin-N-oxyd der Formel

das (-) Vincamin durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Aceton oder durch unmittelbare Kristallisation aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennt.

(III)

COOCH₃

wiederum mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt,

das nach a) oder b) erhaltene (-) 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospermidin-N-oxyd der Formel

(IV)

OH

COOCH,

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von (-) Vincamin.

Bekanntlich sind Vincamin und epi-Vincamin zwei in Vinca minor (Immergrün/Blatt) vorkommende Alkaloide. Durch Dehydratisierung im sauren Milieu führen beide Stoffe zu Apovincamin.

Vincamin und dessen Derivate weisen beachtliche pharmakologische Eigenschaften auf, die für therapeutische Zwecke ausgenutzt werden. Sie finden jedoch nur beschränkte Anwendung, da Vinca minor wenig Vincamin und sehr wenig epi-Vincamin enthält und da diese beiden Alkaloide wie auch das Apovincamin und von diesen abgeleitete andere Produkte sehr kostspielig sind.

Es sind bereits mehrere Verfahren zur Synthese von Vincamin und dessen Derivaten bekannt, die jedoch nur sehr geringe Ausbeuten erbringen und zur Herstellung von racemischen Produkten führen.

Der Erfindung Hegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von (-) Vincamin mit hoher Ausbeute zu schaffen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man (—) Tabersonin der Formel

in Gegenwart einer flüssigen niedermolekularen oreanischen Säure mit Triphenylphosphin reduziert COOCH₃

katalytisch hydriert, das erhaltene (-) Vincadif formin

22 Ol 795

oder 14,15-Dihydro-tabersonin der Formel

und Apovincamin der Formel

(Π) H₃COOC

(VII)

COOCH₃

unter Stickstoff und Ausschluß von Licht in Gegenwart eines Lösungsmittels entweder

a) längere Zeit mit zwei Mol einer Persäure behandelt oder

b) mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt und anschließend das erhaltene Vincadifformin-N-oxyd der Formel

COOCH,

wiederum mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt.

das nach a) oder b) erhaltene (-) 1,2 Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospermidin-N-oxyd der Formel

in Gegenwart einer flüssigen niedermolekularen organisehen Säure mit Triphenylphosphin reduziert und aus dem erhaltenen Gemisch von (—) Vincamin der Formel

(V)

HO—
H₃COOC

16-epi-Vincamin der Formel

H₃COOC-HO

das (-) Vincamin durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Aceton oder durch unmittelbare Kristallisation aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennt.

Der Ausgangsstoff (—) Tabersonin kann aus Voacanga-Körnern gewonnen werden, in denen dieses Alkaloid in verhältnismäßig großen Mengen zur Verfügung steht, wozu vorzugsweise das Verfahren nach der französischen Patentschrift 69 09 002 angewandt wird.

:o Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im einzelnen in folgender Weise durchgeführt:

In der ersten Stufe wird das beispielsweise in einem Alkohol gelöste (—) Tabersonin bei normalem Druck in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platinoxjd, Palladi-

(HI) um-Kohle od^r Platin-Kohle, bis zur Aufnahme des

theoretischen Volumens Wasserstoff hydriert, der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde von der Lösung abgetrennt, die Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand in einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert

In der zweiten Stufe wird das (—) Vincadifformin 1 bis 5 Stunden bei normaler Temperatur unter Stickstoff mit der äquimolaren Menge einer Persäure vor Licht geschützt in einem nicht mit Wasser mischbaren aromatischen Lösungsmittel, nämlich Benzol oder Toluol, einem Äther oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan, behandelt

Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen alkalischen Lösung gewaschen, um das Peroxyd und dessen Umwandlungsprodukte weitgehend zu entfernen, und dann wird die Reaktionslösung so lange destilliert, bis ein aus Vincadifformin-N-oxyd (III) bestehender Rückstand in einer Ausbeute von nahezu 90% erhalten wird. Dieser Rückstand kann in die Verbindung (IV) übergeführt oder zunächst durch Kristallisation in einem Gemisch von leichten Lösungsmitteln gereinigt werden.

In der dritten Stufe wird das Vincadifformin-N-oxyd (III) wieder mit einer äquimolaren Menge einer Persäure, jedoch über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen, behandelt, um in einer Ausbeute von angenähert 80% das (-) 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy aspidospermidin-N-oxyd (IV) zu erhalten, das durch Kristallisation in einem leichten Lösungsmittel gereinigt oder nicht umkristallisiert in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.

fto Die in den beiden vorstehenden Stufen verwendeten Persäuren können gleich oder unterschiedlich sein. Folgende Persäuren lassen sich verwenden: Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Ni-("') troperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Perameisen-

ί>5 säure und Perphthalsäure.

Es ist nicht erforderlich, das Produkt (III) abzutrennen, wenn das Vincadifformin (II) mit 2 Persäuremolen unter den vorstehend angegebenen Bedingungen 1 bis 5

(IV) 50

55

22 Ol

Tage behandelt wird. Auf diese Weise wird das Produkt (I V) in einer Ausbeute von etwa 85% erhalten.

Das Produkt (IV) wird mit Triphenylphosphin in einer flüssigen organischen Säure geringen Molekulargewichts, insbesondere Essigsäure, gelöst ^s

Nach ein- bis zweistündigen: Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß und unter Stickstoff wird die Lösung abgekühlt, mit der gleichen Menge Wasser verdünnt und der doppelten Menge Benzol oder Ätner gewaschen, sm das gebildete Triphenylphosphinoxyd abzu- ι ο scheiden. Die leichte organische Phase wird abdekantiert, die saure wäßrige Phase auf den pH-Wert 10 eingestellt und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methylen-chlorid, Chloroform, Äther oder Benzol, extrahiert. ι ϊ

Die organische Phase wird dekantiert, mit reinem Wasser gewaschen, z. B. mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit.

Das als Rückstand erhaltene Gemisch von (-) Vincamin (V), 16-epi-Vincamin (VI) und Apovincamin (VII) wird in Benzol gelöst und in einer Säule aus Tonerde chromatographisch behandelt. Die Elution erfolgt aufeinanderfolgend mit Benzol, einem Benzol-Äther-Gemisch (80:20) und reinem Äther. Durch Kristallisation aus Aceton liefert der Rückstand der Benzol-Äther-Gemisch-Fraktion (—) Vincamin (V).

Wenn die vorstehende Reduktion längere Zeit in der Kälte in wäßrigem sauren Milieu durchgeführt wird, enthält das rohe Reaktionsprodukt (Ausbeute nahezu 85%) sehr wenig Apovincamin (VII) und besteht im wesentlichen aus (—) Vincamin (V) und 16-epi-Vincamin (VI) im Verhältnis von 3 zu 1 Gewichtsteilen. Das (-) Vincamin läßt sich aus diesem Gemisch durch zwei Umkristallisationen aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennen.

Das erfirdungsgemäße Verfahren wird anhand des nachstehenden Ausführungsbeiepiels näher erläutert.

Beispiel
a) (-) Vincadifformin (II) aus (-) Tabersonin (1)

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Eine Suspension aus 200 g Platinoxyd nach Adams in 101 Methanol wird unter ständiger Bewegung eine Stunde bei normaler Temperatur und normalem Druck 4s mit Wasserstoff gesättigt und dann wird eine Lösung aus lkg (-) Tabersonin in 101 Methanol rasch zugesetzt und weiter bewegt.

Das theoretische Volumen Wasserstoff ist nach 6 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren mit Kieselgur abgetrennt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Es wei den 985 g des Hydrierungsproduktes (II) in Form eines durchscheinenden Lacks erhalten, der aus einem Methanol-Äther-Gemisch (70:30) auskristallisiert wird: F. 96°C; («)d = 600° (Äthanol).

bi) Vincadifformin-N-oxyd (III) aus
(-) Vincadifformin (II)

Eine Lösung aus 1,300 kg ( —) Vincadifformin und 800 g p-Nitroperbenzoesäure in 2001 trocknem Benzol wird 4 Stunden unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Probe genommen und chromatographisch mit einer KJeselsäuregelplatte in einer dünnen Schicht untersucht (Elutionsmittel: 50 Teile Benzol, 39 Teile Methanol, 10 Teile Äther, 1 Teil Ammoniak). Der blaue Fleck, welcher aus t'-) Vincadifformin mit ammoniakalischem Cersulfat entsteht, ist völlig verschwunden und durch einen anderen blauen Fleck mit wesentlich niedrigerem Rf-Wert ersetzt Die Benzollösung wird dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgewaschen. Nach Trocknen der Benzollösung und Verdampfen des Lösungsmittels werden 1,380 kg dickflüssiges öl erhalten (Ausbeute 90%), das aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch (25 : 75) auskrisfallisiert wird; F. 16O⁰C (Zersetzung); («)o -213° (C=X Methanol); U.V. (Methanol) max. bei λ log ε : 228 (3,99) 297 (3,99) und 331 (4,11) mm;

IR-Bande des konjugierten Esters bei 1670 und 1610 cm-'; Massenspektrum, Molekularspitze N⁺ bei m/e354;
Analyse (C21H₂₆O₃N₂):

Berechnet: C 71,16, H 7,39%;

gefunden: C 70,9. H 7,30/0.

b₂) (-) 1,2- Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospermi(Jin-N-oxyd(IV)aus(IIl)

Eine Lösung aus 1.410 kg Vincadifformin-N-oxyd (II!) und 800 g p-Nitroperben/oesäure in 2001 trockenem Benzol wird unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach 4 Tagen zeigt eine chromatographische Dünnschichtprobe das völlige Verschwinden des blauen Flecks, welcher aus Vincadifformin-N-oxyd mit ammoniakalischem Cersulfat entsteht; statt dessen wird ein Produkt erhalten, das sich mit dem vorgenannten Reagens nicht nachweisen läßt, sondern mil Dragendorff-Reagens einen braunen Fleck liefert. Die Reaktionslösung wird dann wie bei Stufe bi) weiter behandelt und man erhält schließlich 1,320 kg eines dickflüssigen Öls (Ausbeute 89%), das durch Umkristal lisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch (30 :70) das Produkt (IV) im kristallisierten Zustand ergibt; F. 178° - 18O⁰C(Zersetzung); (k)d- 107° (C = 1 Methanol); UV (Methanol) max. bei λ log ε : 223 (4.29). 270 (3,73) nm; IR: Nicht konjugierter Carbonylester 1738 cm-'; Massenspektrum, Molekularspitze M⁺ bei m/e 370;
Analyse (C₂IH₂₆O₄N₂):

Berechnet: C 68,09, H 7,07%;

gefunden: C 67,9. H 7,0%.

b₃) (-) 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospermidin-N-oxyd (IV) aus (II)

1,360 kg von Vincadifformin (II) und 1,6 kg p-Nitroperbenzoesäure in 2001 trockenem Benzol wird unter Stickstoff und vor Licht geschützt 5 Tage stehen gelassen. Eine chromatographische Dünnschicht-Untersuchung zeigt dann das völlige Verschwinden des Ausgangsstoffes (II) und des Zwischenproduktes (III) und nur das Vorhandensein von (IV), Die Reaktionslösung wird wie in den vorstehenden Stufen behandelt und führt zu 1,250 kg des Derivats (I V); Ausbeute 84%.

Wenn die gleiche Reaktion anstelle von Benzol mit Methylenchlorid ausgeführt wird, wird das gleiche Derivat (IV) in einer Ausbeute von 80% erhalten.

c)(-) Vincamin (V) aus (IV)

Eine Lösung aus 1,110 kg (IV) und 780 g Triphenylphosphin in 1001 reiner Essigsäure wird unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit einem gleichen Volumen von eisgekühltem Wasser verdünnt und mit 501 Benzol Rewaschen, wodurch 820 g

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Triphenylphosphinoxyd abgetrennt werden. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 10 eingestellt und zweimal mit 501 Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösungen liefern durch Abdestilliere η des Lösungsmittels 950 g eines öligen Rückstandes (Ausbeute 86%). Eine chromatographische Dünnschicht-Analyse mit dem Dragendorff-Reagens zeigt, daß in diesem öligen Rückstand 3 Bestandteile enthalten sind, welche die gleichen Rf-Werte wie Apovincamin, (—) Vincamin und 16-epi-Vincamin aufweisen. Der ölige Rückstand wird in 101 Benzol gelöst und in einer Säule mit 30 kg Tonerde chromatographisch getrennt. Durch aufeinanderfolgende Elutionen mit Benzol, einem Benzol-Äther-Gemisch (80:20) und reinem Äther werden drei Fraktionen erhalten. Die Umkristallisation des Rückstandes der Benzol-Äther-Gemisch-Fraktion aus Aceton ergibt (-) Vincamin (V) (330 g). F. 231 ° -232°C; (x)d~3° (CHCl₃, C=I)

Die Reaktion der Verbindung (IV) mit Triphenylphosphin in Essigsäure in gleichen Mengen, jedoch bei Zimmertemperatur während 12 Stunden, liefert in einer Ausbeute von 85% ein Rohgemisch, das nur Spuren von Apovincamin enthält und im wesentlichen aus (drei Gewichtsteilen) (—) Vincamin (V) und (einem Gewichtsteil) 16-epi-Vincamin (VI) besteht. Bei Rekristallisation des erhaltenen verunreinigten Produktes von öligem Aussehen in Aceton wird auf einmal 510 g ( — ) Vincamin erhalten, durch Konzentration der Mutterlaugen erhält man 170 g epi-16-Vincamin, das noch sehr wenig Vincamin enthält.

(-) Vincamin: F. 231"-232⁰C; (oc)_D-3° (CHCl₃ C=I).

«09540/

Claims (1)

1. 22 Ol

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von (—) Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man (—) Tcbersonin der Formel

   und aus dem erhaltenen Gemisch von (-) Vincamin der Formel