DE602004006533T2 - Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zum Herstellen von 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin mit der Formel Iwelches zum Herstellen von zytostatisch aktivem Irinotecan-hydrochlorid-trihydrat verwendet wird, das insbesondere bei der Behandlung von Lungen- und Mastdarmkrebs wirksam ist. Die zytostatische Wirkung von Irinotecan-hydrochlorid-trihydrat beruht auf seiner Fähigkeit, Topoisomerase zu hemmen.
- Hintergrund der Erfindung
- Bisher wird 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin gewöhnlich in zwei Reaktionsschritten hergestellt. In dem ersten Reaktionsschritt wird 7-Ethylcamptothecin mit der Formel IImit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oxidiert unter Bildung von 7-Ethylcamptothecin-1-oxid mit der Formel IIIwelches in dem zweiten Reaktionsschritt in dem Lösungsmittelsystem Dioxan-Acetonitril-Wasser gelöst wird, und die Lösung wird mit UV-Licht in Gegenwart von Schwefelsäure bestrahlt, wobei das gewünschte 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin erhalten wird (siehe
US 4 473 692 undUS 4 513 138 und Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2001, 11 (4), 238–240). - Dieses Verfahren zum Herstellen von 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin leidet jedoch daran, dass die Oxidation von 7-Ethylcamptothecin in dem ersten Reaktionsschritt eine relativ große Menge an Essigsäure erfordert (300 ml Essigsäure pro 1 g 7-Ethylcamptothecin). Bei der Isolierung des erhaltenen 7-Ethylcamptothecin-1-oxids ist es erforderlich, ein Viertel des Essigsäurevolumens abzudampfen, Wasser zu dem Abdampfrückstand zuzugeben und anschließend das ausgefallene 7-Ethylcamptothecin-1-oxid durch Filtration zu sammeln. Dieses Isolierungsverfahren ist aufwendig und beeinflusst die Ausbeute an 7-Ethylcamptothecin-1-oxid sehr ungünstig. In dem zweiten Schritt umfasst die Isolierung von 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin das Entfernen des Lösungsmittelgemisches durch Destillation, eine Verdünnung mit Wasser, eine Extraktion mit Chloroform und Trocknen der Chloroformschicht über Magnesiumsulfat, gefolgt von einer Reinigung an einer Silicagelsäule mit dem Ziel, Verunreinigungen zu entfernen, die bei der UV-Bestrahlung entstehen. Trotz dieses komplizierten Isolierungsverfahrens enthält das erhaltene 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin immer noch bis zu 22 Gew.-% 7-Ethylcamptothecin. In diesem Verfahren beträgt die Gesamtausbeute von beiden Reaktionsschritten nur ungefähr 38 %.
-
WO 2004/100897 A , veröffentlicht am 25.11.2004, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 7-Alky1-10-Hydroxy-20(S)-camptothecin. Die Synthese bezieht das wichtige Zwischenprodukt 7-Ethyl-10-hydroxy-20(S)-camptothecin ein. Eine damit zusammenhängende Umwandlung von Camptothecin in 10-Hydroxycamptothecin ist auch in dem Journal of Organic Chemistry 1995, 5739–5740 offenbart. - Die Aufgabe der Erfindung ist, ein weniger aufwendiges Verfahren zum Herstellen von 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin zu finden, welches 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin in höheren Ausbeuten und höherer Reinheit liefert. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zum Herstellen von 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin mit der Formel Iwelches dadurch gekennzeichnet ist, dass 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin mit der Formel IVmit einem Oxidationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Iodosobenzol, einen Ester von Iodosobenzol, Natriumperiodat, Kaliumperiodat, Kaliumperoxodisulfat und Ammoniumperoxodisulfat, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das durch eine gesättigte aliphatische Monocarbonsäure, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfasst, gebildet wird, und in Gegenwart von Wasser oxidiert wird.
- Das Oxidationsmittel ist vorzugsweise ein Ester von Iodosobenzol, mehr bevorzugt ein Ester von Iodosobenzol mit der allgemeinen Formel Vin welcher die Substituenten R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, -C(O)-R2 oder -SO2-R3 bedeuten, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus einer Gruppe, umfassend eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, in welcher die Aryleinheit 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und die Alkyleinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Substituenten R1 nicht das Wasserstoffatom ist, insbesondere ein Ester von Iodosobenzol, ausgewählt aus einer Gruppe, umfassend Iodbenzoldiacetat, Iodbenzolbis(trifluoracetat) und Hydroxy(tosyloxy)iodbenzol. Iodbenzoldiacetat wird vorteilhafterweise in einer Menge von 0,99 bis 1,85 mol, noch vorteilhafterweise 1,28 bis 1,56 mol pro 1 mol 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin verwendet.
- Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Essigsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Der Vorzug wird Essigsäure in Mengen von 668 bis 1001 mol, mehr bevorzugt 751 bis 918 mol pro 1 mol 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin gegeben.
- Wasser wird vorteilhafterweise in Mengen von 980 bis 1880 mol, mehr bevorzugt von 1280 bis 1580 mol, pro 1 mol 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin verwendet.
- Die Oxidation wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 30°C, mehr bevorzugt bei 18 bis 25°C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit 5 bis 30 Minuten, mehr bevorzugt 10 bis 15 Minuten beträgt.
- Das Ausgangsmaterial 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin wird vorzugsweise durch Hydrierung von 7-Ethylcamptothecin mit der Formel IIin einer gesättigten aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen erhalten, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer Schwefelverbindung verwendet wird, welche den Hydrierungskatalystor teilweise desaktiviert.
- Bevorzugte gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren sind Ameisensäure, Essgisäure oder Trifluoressigsäure, wobei Essigsäure in einer Menge von 791 bis 1187 mol pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin mehr bevorzugt und in einer Menge von 890 bis 1088 mol pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin am meisten bevorzugt ist.
- Eine bevorzugte Schwefelverbindung, welche den Hydrierungskatalysator teilweise desaktiviert, ist Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in einer Menge von 0,18 bis 0,33 mol, mehr bevorzugt in einer Menge von 0,23 bis 0,28 mol, pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin.
- Ein bevorzugter Hydrierungskatalysator ist ein Edelmetall, vorzugsweise Platin, welches vorteilhafterweise auf einem Träger verwendet wird, der aus einer Aktivkohle oder Aluminiumoxid besteht. Platin wird vorteilhafterweise in einer Menge von 0,018 bis 0,027 mol, noch vorteilhafterweise in einer Menge von 0,020 bis 0,025 mol pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin in Form eines Hydrierungskatalysators verwendet, der aus Platin auf einer Aktivkohle mit einem Platingehalt von 5 % besteht. Die Hydrierung wird vorteilhafterweise bei einem Druck von 0,3 bis 0,7 MPa, mehr bevorzugt bei 0,4 bis 0,6 MPa bei einer Temperatur von 45 bis 85°C, mehr bevorzugt bei 58 bis 72°C während 24 bis 70 Stunden, mehr bevorzugt während 40 bis 50 Stunden durchgeführt.
- Nach dem Ende der Oxidation werden unerwünschte Verbindungen auf die folgende Weise entfernt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin wird in Acetonitril ausgefällt und durch Filtration und Waschen mit Acetonitril isoliert. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Ausbeute von wenigstens 58 % 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin mit einer relativen Reinheit von 90 %, bestimmt durch Hochleistungsflüssigchromatographie, erzielt.
- Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den Verfahren des Standes der Technik ist, dass bei der Oxidation von 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin keine gefärbten Nebenprodukte gebildet werden, welche durch Chromatographie an einer Silicagelsäule entfernt werden müssen. In einer vorteilhaften Ausführungsform dieser Erfindung geht der Oxidation eine Hydrierung von 7-Ethylcamptothecin unter Bildung von 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin voraus, welches vorteilhafterweise nicht isoliert wird, wobei die Oxidation direkt mit dem erhaltenen Hydrierungsgemisch durchgeführt wird, aus dem lediglich der Hydrierungskatalysator entfernt worden ist.
- In dem folgenden Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren ausführlicher beschrieben, wobei dieses Beispiel nur zur Erläuterung dient, ohne in irgendeiner Weise den Umfang der Erfindung zu beschränken, welcher eindeutig durch die Patentansprüche und den Beschreibungsteil definiert ist.
- Beispiele
- Beispiel 1
- In einem 100 ml-Becher werden 0,5 g (1,239 mmol) 7-Ethylcamptothecin, 0,32 g eines 5 %-igen Hydrierungskatalysators Pt/C (enthaltend 0,028 mmol Platin) und 0,025 ml (0,352 mmol) Dimethylsulfoxid zu 70 ml Essigsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wird quantitativ in einen 100 ml-Autoklaven überführt. Nach dem Verschließen wird der Autoklav dreimal mit Stickstoff mit einem Druck von 0,5 MPa und anschließend dreimal mit Wasserstoff mit einem Druck von 0,5 MPa gespült. Die Temperatur wird auf 65°C eingestellt und das Gemisch wird mit 950 U/min gerührt. Der Wasserstoffdruck wird auf 0,5 MPa eingestellt. Nach 43,5 Stunden hört der Verbrauch von Wasserstoff auf und das Verfahren wird beendet. Nach dem Abkühlen auf 25°C wird das Rühren beendet und der Innendruck wird mit der Umgebungsatmosphäre ins Gleichgewicht gebracht. Der Autoklav wird dreimal mit Stickstoff gespült, der Hydrierungskatalysator wird durch Filtration unter Stickstoffdruck von dem Hydrierungsgemisch abgetrennt und der Katalysatorkuchen wird mit 10 ml Essigsäure gewaschen. Die erhaltene Lösung (80 ml) von 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin wird sofort unter kräftigem Rühren in einen 250 ml-Einhalskolben gegeben, der 22 ml (1,218 mol) Wasser und 0,77 g (2,343 mmol) Iodbenzoldiacetat enthält. Die erhaltene Lösung wird 15 Minuten bei 22°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wird mit 10 ml Acetonitril vermischt. Die erhaltene Suspension wird durch Beschallung homogenisiert. Das feste 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin wird durch Filtration isoliert, mit 10 ml Acetonitril auf dem Filter gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60°C bis 65°C bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Die Ausbeute an 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin beträgt 0,283 g (58,3 %). Seine relative Reinheit, bestimmt durch Hochleistungsflüssigchromatographie, beträgt 90,2 %.
Claims (13)
- Verfahren zum Herstellen von 7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin mit der Formel Idadurch gekennzeichnet, dass 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin mit der Formel IVmit Iodbenzoldiacetat in Essigsäure und in Gegenwart von Wasser unter Bedingungen oxidiert wird, die darin bestehen, dass Iodbenzoldiacetat in einer Menge von 0,99–1,85 mol pro 1 mol 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin verwendet wird, Essigsäure in einer Menge von 668 bis 1001 mol pro 1 mol 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin verwendet wird, Wasser in einer Menge von 980 bis 1880 mol pro 1 mol 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin verwendet wird und die Oxidation bei einer Temperatur von 15 bis 30°C während 5 bis 30 Minuten durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 7-Ethyl-1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin durch Hydrierung von 7-Ethylcamptothecin mit der Formel IIin einer gesättigten aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen erhalten wird, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer Schwefelverbindung verwendet wird, welche den Hydrierungskatalysator teilweise desaktiviert.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gesättigte aliphatische Säure Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ist.
- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Essigsäure in einer Menge von 791 bis 1187 mol, vorzugsweise 890 bis 1088 mol, pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schwefelverbindung, welche den Hydrierungskatalysator teilweise desaktiviert, Dimethylsulfoxid ist.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylsulfoxid in einer Menge von 0,18 bis 0,33, vorzugsweise 0,23 bis 0,28 mol pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin, verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierungskatalysator ein Edelmetall ist.
- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Edelmetall Platin ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Platin auf einem Aktivkohle- oder Aluminiumoxidträger verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Platin in einer Menge von 0,018 bis 0,027 mol, vorzugsweise 0,020 bis 0,025 mol pro 1 mol 7-Ethylcamptothecin in Form eines Hydrierungskatalysators verwendet wird, der durch Platin auf einer Aktivkohle mit einem Platingehalt von 5 % gebildet wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem Druck von 0,3 bis 0,7 MPa, vorzugsweise bei einem Druck von 0,4 bis 0,6 MPa durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einer Temperatur von 45 bis 85°C, vorzugsweise bei 58 bis 72°C, durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung während 24 bis 70 Stunden, vorzugsweise 40 bis 50 Stunden, durchgeführt wird.
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