DE2652685A1

DE2652685A1 - Verfahren zur oxidation von chinaalkaloiden

Info

Publication number: DE2652685A1
Application number: DE19762652685
Authority: DE
Inventors: Francois-Xavier Jarreau; Jean-Jacques Koenig
Original assignee: Nativelle SA Ets
Current assignee: Nativelle SA Ets
Priority date: 1975-11-19
Filing date: 1976-11-19
Publication date: 1977-06-02
Also published as: FR2332279B1; FR2332279A1; NL187113C; IN145326B; GB1524103A; IE44083L; DE2652685C2; IE44083B1; NL187113B; OA05484A; NL7612951A; BE847909A; US4093619A

Description

PATENTANWALT '

Oberhausen, den I9.November ±976

Anwaltsakte-Nr.: 37.12

ETABLISSEMENTS NATIVELLE S.A. 27, rue de la Procession, P - 75737 Paris Cedex 15

Verfahren zur Oxidation von Chinaalkaloiden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Oxidation von Chinaalkaloiden (Alkaloide der Chinarinde), das ihre chemische Umwandlung in ihre entsprechenden Stereoisomeren erlaubt.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur chemischen Umwandlung der wichtigsten Chinaalkaloide in ihre Stereoisomeren über die entsprechende 9-Oxoverbindung bekannt. Bei

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diesen Verfahren wird die Alkoholgruppe in 9-Stellung oxidiert und anschließend das Carbonyl in spezifischer Weise reduziert.

Die Oxidation wird im allgemeinen nach der Methode von Oppenauer durchgeführt, die von Woodward et al. angewandt wurde (J.A.CS., 1945, §J_, 1425). Man reduziert sodann stereospezifisch mit Diisobutylaluminxumhydrid zur Herstellung der Erythroderivate Chinin und Chinidin, oder mit Natriumborhydrid zur Herstellung der Threoderivate, wie dies von Gutzwiller und Uskokovic, HeIv. Chim. Acta, 1973, 5£, 1494 angegeben worden ist. Insbesondere kann man die Umwandlung des Chinins in Chinidin durch Oxidation des Chinins und anschließender Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden Chinidinons nach dem Verfahren von Meerwein-Pondorff-Verley durchführen; die zwei Stufen der Oxidation und der Reduktion können hintereinander ausgeführt werden, ohne daß es erforderlich ist, das Zwischenprodukt Chinidinon zu isolieren. Derartige Verfahren sind beispielsweise in den deutschen Patentschriften 877 611 und 1 165 604 beschrieben.

Nach einer allgemeinen Arbeitsweise oxidiert man zuerst das Chinaalkaloid in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors und eines Alkalialkoholats in einem geeigneten Lösungsmittel und reduziert dann durch Zugabe von Isopropanol in Gegenwart von Alkalialkoholat,

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Diese Verfahren sind nachteilig, weil es notwendig ist, die Reaktionsmischung während der gesamten Dauer der Oxidationsreaktion am Rückfluß zu erhitzen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zur Oxidation von Chinaalkaloiden, wie Chinin, Cinchonin oder deren Dihydroderivaten zu schaffen, das für eine Ausführung bei Raumtemperatur mit einer praktisch quantitativen Ausbeute geeignet ist und das es erlaubt, die Alkaloide leicht und unter günstigen Bedingungen in ihre jeweiligen Stereoisomeren zu überführen.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Chinaalkaloid durch ein Keton in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydrids in einem aprotischen Lösungsmittel oxidiert und dann die gebildete Verbindung reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird insbesondere bei den wichtigsten Chinaalkaloiden der allgemeinen Formel I

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H

(D

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angewandte in welcher der Rest R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet und der Rest R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkeny!gruppe ist.

In der vorstehenden allgemeinen Formel I ist der Rest R bevorzugt eine Methoxygruppe oder ein Wasserstoffatom in 6'-Stellung des Chinolin-Gerüstes. Der Rest R kann insbesondere eine Vinyl- oder eine Äthylgruppe sein.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter der Einwirkung eines Ketons in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel zu den entsprechenden 9-Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II

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oxidiert, in welcher die Reste R und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen.

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Die 9-Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II können sodann nach bekannten Verfahren unter Bildung einer Mischung reduziert werden, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer jeweiligen Stereoisomeren enthält, die man in üblicher Weise abtrennen und isolieren kann.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendete Keton kann ein solches der allgemeinen Formel III

r3—CO—R⁴ (III)

sein, in welcher die Reste R^ und R gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine verzweigte Alkylgruppe wie tert.-Butyl, eine gegebenenfalls substituierte

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Phenyl- oder Arylgruppe bedeuten; die Reste R^ und R können auch zusammen einen gesättigten oder ungesättigten Kern mit 5 bis 7 Gliedern, der heterocyclisch oder nicht heterocyclisch sein kann, oder einen kondensierten Kern bilden.

Als für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbares Keton kann man beispielsweise tert.-Butylketon, Cyclohexanon, Benzophenon, Fluorenon oder ein Chinon, etc. wählen.

Obgleich man das Chinaalkaloid und das Keton in äquimolaren Mengen umsetzen kann, wird es vorgezogen, einen Überschuß an Keton zu verwenden, um die Geschwindigkeit und die Ausbeute

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der Reaktion zu verbessern.

Die starke Base kann ein Alkalimetallhydrid, und vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid sein. Man kann jedoch auch andere Basen, wie beispielsweise ein Alkalimetallamid, vorzugsweise im Überschuß, einsetzen.

Die Oxidationsreaktion wird vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Benzol, in einem zyklischen oder einem offenkettigen Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglym oder Diäthyläther, oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, etc., oder in Mischungen dieser verschiedenen Lösungsmittel. Es ist nicht erforderlich, die Reaktionsmischung zu erwärmen, da die Reaktion exotherm ist und bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann, Es kann jedoch je nach der Natur des eingesetzten Lösungsmittels nützlich sein, nicht allzu stark bis auf eine Temperatur, die 100° C nicht überschreitet, zu erwärmen, um die Geschwindigkeit der Reaktion zu erhöhen.

Die Reaktion kann unter Luftzutritt durchgeführt werden. Es wird jedoch vorgezogen, in einer inerten Atmosphäre, bei-

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spielsweise unter strömendem Stickstoff, zu arbeiten.

Das Oxidationsverfahren gemäß Erfindung wird auf die wichtigsten Chinaalkaloide, und insbesondere auf Cinchonin, Chinin und deren Dihydroderivate angewandt, die man zu Cinchonidinon, Chinidinon oder den jeweiligen Dihydroderivaten oxidiert. Diese Alkaloide können durch Extraktion der natürlichen Chinarinde nach üblicher Arbeitsweise erhalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere zur stereochemischen Umwandlung der wichtigsten Chinaalkaloide von Vorteil, da man auf diese Weise die 9-Oxoverbindungen mit ausgezeichneter Ausbeute erhalten kann; diese Verbindungen können sodann zur Herstellung der Stereoisomeren der Ausgangsverbindungen reduziert werden. Es ist insbesondere vorteilhaft, die stereochemische Umwandlung direkt und ohne die 9-Oxozwisehenverbindungen zu isolieren, durchzuführen. Diese Umwandlung erfolgt unter ausgezeichneten Bedingungen und mit einer guten Ausbeute, wenn das Chinaalkaloid mit einem Überschuß an Keton behandelt wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Oxidationsverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung löst man die Chininbase oder die Cinchoninbase in einem aprotischen Lösungs-

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mittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines leichten Überschusses an Benzophenon oder Fluorenon. Man läßt unter Rühren ein Inertgas durch die Lösung perlen und fügt dann nach und nach Kaliumhydrid oder Natriumhydrid hinzu.

Wenn die Reaktion praktisch beendet ist, kann man das erhaltene Produkt mit Benzol, nach Hydrolyse, extrahieren. Man erhält das Chinidinon oder das Cinchonidinon nach Abdampfen des Lösungsmittels, Reinigung und ümkristallisation in Diäthylather in einer praktisch quantitativen Ausbeute.

Das so hergestellte Chinidinon und das Cinchonidinon, und im allgemeinen auch die den als Ausgangsmaterialien gewählten Alkaloiden entsprechenden Oxoverbindungen stellen interessante Produkte dar, insbesondere als Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen wie Chinidin oder Cinchonidin, die nach Maßgabe ihrer pharmakologischen Eigenschaften als solche oder in Form ihrer Salze für die Behandlung von verschiedenen Leiden, wie Herzkrankheiten, Rhythmusstörungen und Malaria anwendbar sind.

Man kann beispielsweise das Chinidinon zu Chinidin, oder das Cinchonidinon zu Cinchonidin durch Einwirkung von Isopropanol in Anwesenheit einer Alkalialkoholats, wie bei-

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spielsweise Natriumisopropylat, nach Erwärmen bis zum Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, reduzieren.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

In einem Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml, der mit einem Kühler, einem Einleitungsrohr für Stickstoff und einem Thermometer versehen ist, löst man 6,4 g Chininbase und 5,4 g Fluorenon in 30 ml Dimethylformamid.

Die Lösung wird mittels eines magnetischen Rührers dauernd gerührt, wobei man während eines Zeitraums von 15 Minuten Stickstoff hindurchströmen läßt. Die Reaktion ist exotherm und man fügt nach und nach 1,45 g Natriumhydrid hinzu. Man verfolgt den Reaktionsablauf in bekannter Weise, beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie (DSC).

Wenn die Oxidationsreaktion praktisch vollständig abgelaufen ist, hydrolysiert man mit 50 ml destilliertem Wasser und extrahiert mit Benzol. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert.

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Die wässerigen Phasen werden vereinigt und mit verdünnter Natriumearbonatlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform bis zur Trockene abgedampft.

Man erhält auf diese Weise 6,4 g rohes Chinidinon in Form einer öligen Flüssigkeit von kastanienbrauner Farbe. Die Ausbeute an Rohprodukt ist quantitativ.

Das Chinidinon kann nach der Reinigung durch Umkristallisation aus Diäthylather leicht identifiziert werden. Schmelzpunkt (Koflersche Heizbank) 106 bis 107° C. DSC: Stationäre Phase Kieselgel G, Lösungsmittel Chloroform/ Methanol (90/10); R_f = 0,48 (R_f-Chinin = 0,17).

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IR-Spektrum: ν C=O : 1685 cm ; andere Absorptionseigenschaften : 1640, 1580, I56O, 1500, 1245, 1220 cm"¹ NMR-Spektroskopie = 1,3 bis 3,3 (1 OH. drei breite Peaks und Überlagerungen)

3,9 (3H, s) 4,15 (IH, t) 4,8 bis 5,2 (2H), 5,6 bis 6,2 (IH, m) 7,2 bis 8,9 C5H, m) ppm (CDCl₃ 60 MHz).

Beispiel 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1 und löst 6,4 g Chinin und 5,8 g Fluorenon in 30 ml reinem Tetrahydrofuran.

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Man führt die Oxidationsreaktion wie vorstehend beschrieben unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre durch und fügt fortschreitend 2 g Kaliumhydrid hinzu₀

Nach Hydrolyse, Extraktion und Reinigung durch Umkristallisation gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man 5,6 g kristallines, blaßgelbes Chinidinon, das durch Chromatographie identifiziert wurde (Ausbeute an reinem Produkt: J8 %).

Beispiel 3

Man arbeitet wie in Beispiel 1 und löst 6 g Chininbase und 5,4 g Pluorenon in 30 ml destilliertem Dioxan.

Nachdem man 15 Minuten lang Stickstoff durchgeleitet hat, fügt man fortschreitend 2,3 g Natriumamid (amidure de sodium) unter Rühren hinzu. Man erwärmt zur Beschleunigung der Reaktion geringfügig auf dem Wasserbad bis 60° C.

Wenn die Oxidationsreaktion beendet ist, wird wie in Beispiel 1 angegeben hydrolysiert und extrahiert.

Das erhaltene Produkt wird in Diäthylather umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5>5 g kristallines Chinidinon in einer Ausbeute von 8l % an reinem Produkt, das durch Chromatographie identifiziert wurde.

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Beispiel 4

Man arbeitet wie oben und löst 6 g Chinin und 6,3 g Benzophenon in 30 ml Tetrahydrofurane

Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wobei nach und nach 1,5 g Natriumhydrid zugegeben wird_o

Man erhält auf diese Weise 5»8 g kristallines Chinidinon, das in Diäthyläther umkristallisiert wird (Ausbeute an reinem Produkt: 80 JS).

Beispiel 5

Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben und löst 6,4 g Chinin und 6,1 g Fluorenon in 30 ml Dioxan, und fügt 2 g Natriumhydrid hinzu.

Nach ungefähr 3 Stunden reduziert man ohne Isolation des gebildeten Chinidinons, indem man 20 ml Isopropanol zugibt und dann in üblicher Weise zur Eliminierung des während der Reduktionsreaktion laufend gebildeten Acetons erwärmte

Nach beendigter Reduktion hydrolysiert man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und wäscht die wässerige Phase mit Benzol. Man macht die wässerige Phase alkalisch, extrahiert

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mit Chloroform₃ trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockene.

Man erhält auf diese Weise eine Mischung, die im wesentlichen Chinidin und Chinin enthält, von 6,1 g. Durch Umkristal lisation aus Äthanol isoliert man 2,6 g kristallines Chinidin, das einen Schmelzpunkt von 172 bis 173° C aufweist; p = +264 (Äthanol, c = 1).

Beispiel 6

Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben und löst 6 g Dihydrochinin und 5,9 g Fluorenon in 30 ml des aprotischen Lösungsmittels (Tetrahydrofuran). Man leitet Stickstoff durch, rührt die Mischung und fügt 1,6 g Natriumhydrid hinzu. Nach beendigter Oxxdationsreaktion wird hydrolysiert und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Technik extrahiert.

Das erhaltene Produkt wird aus Diäthyläther umkristallisiert und man erhält 5,6 g kristallines Dihydrochinidinon mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 90° C.

Beispiel 7

In einem Dreihalskolben mit einem Passungsvermögen von 100 ml löst man 6,2 g Cinchonin und 5,8 g Fluorenon in 30 ml apro-

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tischem Lösungsmittel (Dimethylformamid).

Man leitet ungefähr I5 Minuten lang einen Stickstoffstrom durch die Lösung, wobei man mittels eines magnetischen Rührers rührt.

Man rührt die Lösung weiter und fügt sodann 2,5 g Natriumamid zu. Der Ablauf der Oxidationsreaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt.

Wenn die Reaktion praktisch beendet ist, hydrolysiert man mit 60 ml destilliertem Wasser und extrahiert mit Benzol. Nach Waschen mit Wasser werden die organischen Phasen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert.

Die wässerigen Phasen werden alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird das Chloroform abgedampft.

Man erhält auf diese Weise 6,2 g rohes Cinchonidinon (ölige Flüssigkeit). Die Ausbeute an Rohprodukt ist quantitativ. Die Ausbeute an reinem Cinchonidinon, das in Diäthyläther und dann in Äthanol umkristallisiert wurde, beträgt 81 %. Das Cinchonidinon hat einen Schmelzpunkt von 133 bis 134 C; NMR-Spektroskopie (CDCl₃, 60 MHz) ppm =1,1 bis 3,2 (1 OH) 4,16 (IH, t) 5,0 (2H) 5,93 (IH) 7,6 bis 9,0 (H aromatisch).

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Oxidation von Chinaalkaloide^ dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton mit einem Chinaalkaloid in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Keton die allgemeine Formel

R^—CO—R⁴

besitzt, in welcher die Reste R^ und R gleich oder verschieden sind und eine verzweigte Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeuten, oder die Reste R^ und R zusammen mit der Carbonylgruppe einen kondensierten Kern, oder einen Kohlenstoff- oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Keton Benzophenon, Pluorenon oder tert.-Butylketon ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Keton

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im Überschuß einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet , daß die starke Base ein Hydrid oder ein
Amid (amidure) eines Alkalimetalls im Überschuß ist.
6. "Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet , daß das aprotische Lösungsmittel Hexamethylphosphorsauretriamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,

ein Kohlenwasserstoff, ein offenkettiger Äther und/oder ein
zyklischer Äther ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Chinin mit Pluorenon oder Benzophenon in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die stereochemische Umwandlung der Chinaalkaloide durch Reduktion in
bekannter Weise auf die Oxidationsprodukte anwendet.

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10. Verfahren nach Anspruch 9 _s dadurch g e -

k e nn ζ e i chne t , daß die Oxidation und die Reduktion in einer Stufe ohne Isolierung der 9-Oxozwischenverbindungen durchgeführt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.

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