DE1618053C

DE1618053C - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1618053C
Authority: DE
Inventors: Gordon Alan Haverford; Smith Herchel Wayne; Smith Robert C King of Prussia; Stein Reinhardt Peter Conshohocken; Hughes (V.St.A.)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Publication date: 1972-07-20

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung on Steroidverbindungen der allgemeinen Formeln (I) )der (II)

(D

(Π)

bei welchem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R¹

3°

-vorin R¹ eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasser-,toffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere \lkyl-, niedere Alkinyl- oder niedere Alkanoyloxy-■^ruppe und X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylenjruppe ist.

Die Verbindungen der Formel (I) sind daher Gonal,3,5(10),6,8-pentaen-17-ole und -one, und die Verbindungen der Formel (II) sind Gona-1,3,5(10),8,l 4-peniaen-17-ole und -one. Die Erfindung betrifft daher die Herstellung von Gona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-olen und -onen und von Gona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-olen und -onen, in welchen R eine andere Ikdeutung als eine 3-Methoxy- oder -Hydroxygruppe hat, wenn R¹ eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und X eine Carbonylgruppe ist.

Erfindungsgemäß können die vorstehenden Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt werden,

IO

(III)

welche vorzugsweise durch Epoxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

20

(IV)

mit einer Persäure unter alkalischen Bedingungen hergestellt worden ist, insbesondere in Gegenwart einer Mineralsäure dehydratisiert.

In dieser Beschreibung bedeuten die Bezeichnungen »niederes Alkyl« und »niederes Alkinyl« solche Alkyl- und Alkinylgruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen, und die Bezeichnung »niederes Alkanoyloxy« bezieht sich auf solche Gruppen, die von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen herrühren, und die Bezeichnung »niederes Alkoxy« umfaßt solche Gruppen, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus Alkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen herrühren.

Geeignete niedere Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- und Tetrahydropyranyloxygruppen, während geeignete niedere Alkylgruppen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppen sind. Geeignete niedere Alkinylgruppen sind Äthinyl- und Propinylgruppen. Eine geeignete niedere Alkanoyloxygruppe ist eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe R¹ eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe.

Das Verfahren wird durch den nachfolgenden Verfahrensablauf erläutert:

Epoxydation

(IV)

(III)

(Herstellung der Ausgangsverbindungen)

(erfindungsgemäßes Verfahren)

Dehydratisierung

■(lila)

+ R

(I)

(II)

Die Dehydratisierung des'13-Alkyl-8,9-epoxygonal,3,5(10)-trien-17-ol oder -on (III) wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Mineralsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa HO⁰C, während einer Zeitdauer von etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem niederen Alkohol, mit Salzsäure, bei etwa 60° C während einer Zeitdauer von etwa 15 Minuten durchgeführt. Nach Ablauf des Verfahrens können die beiden isomeren Produkte, 13-Alkylgona- l,3,5(10),6,8-pentaen- 17-ol oder -on (I) und 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-ol oder -on (II) nach Standardgewinnungsverfahren, beispielsweise fraktionierte Umkristallisation, getrennt werden.

Zur Herstellung eines Steroids der allgemeinen Formel (III), worin R, R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, wird das Ausgangsmaterial durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

R¹

(IV)

hergestellt. Vorzugsweise wird die Oxydation unter Verwendung einer Persäure bewirkt. Geeignete Persäuren sind Perphthal-, Perbenzoe- und m-Chlorperbenzoesäuren. Geeigneterweise wird die Oxydation in einem Lösungsmittelgemisch, das aus einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol besteht, das durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonate alkalisch gemacht wurde, bei einer Temperatur unter 10⁰C während einer Zeitdauer bis zu etwa 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit m-Chlorperbenzoesäure in einem Hexan-Benzol-Lösungsmittelgemisch, das mit Kaliumbicarbonat alkalisch gemacht wurde, bei etwa 0°C während einer Zeitdauer von etwa 15 Minuten durchgeführt. Nach abgelaufener Oxydationsreaktion wird das erhaltene 13-Alkyl-8,9-epoxygona-l,3,5(10)-trien-17-ol oder -on nach üblichen Verfahren, wie Filtration, Extraktion des Filtrats mit einem nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Konzentrieren des Extraktes und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem heißen Gemisch eines flüssigen Alkans und Benzols oder Toluols, isoliert.

Unter Bezeichnung »inertes organisches Lösungsmittel«, wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, ist ein organisches Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktionspartner löst, aber in deren Reaktion nicht eingreift und sie nicht behindert. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Alkanole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform und flüssige Alkane, wie Hexan und Octan. Unter Mineralsäure ist irgendeine im Handel erhältliche anorganische Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure zu verstehen.

Die in der Dehydratisierungsreaktion verwendeten Zeit- und Temperaturbereiche stellten vereinfacht die geeignetsten Bereiche dar, die die Durchführung der Reaktion in einer minimalen Zeit ohne übermäßige Schwierigkeit sicherstellen. Es können daher beträchtlich geringere Temperaturen, als die angegebenen verwendet werden, aber ihre Verwendung verlängert die Reaktionszeit beträchtlich. In ähnlicher Weise können höhere Reaktionstemperaturen als die angegebenen, mit einer gleichzeitigen Abnahme der Reaktionszeit verwendet werden.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bekannte Verbindungen, die nach dem bei Douglas, Graves, Hartley, Hughes, McLoughlin, Siddall und Smith (J. Chem. Soc, 1963, S. 5072 bis 5094) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Zum Beispiel kann D-Methyl-S-methoxygonal,3,5(10),8-tetraen-17-ol oder -on durch Hydrierung des entsprechenden Gona-l,3,5(10),8,14-pentaens hergestellt werden, welches seinerseits durch Cyclodehydratisierung des entsprechenden 9,8(14)-bis-Secogonal,3,5(10)-trien-9,14-dions erhalten werden kann.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 13 - Alkylgona -1,3,5( 10),6,8 - pentaen -17 - öle und -one (I) haben östrogene Wirksamkeit. Sie sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden mit Hormon- und anderer Wirksamkeit brauchbar.

In dem Produkt der Gesamtsynthese, das keine entsprechende Trennungsstufe enthält, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13/i-Konfiguration haben, in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit den entsprechenden 13«-Enantiomeren vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen herstellbaren Produkte können in pharmazeutischen Zubereitungen Anwendung finden.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben werden, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) die Stellungen der Maxima in cm ~' angeben und die Ultraviolettabsorption (UV) sich auf die in ma angegebenen Stellungen der Maxima beziehen, mit Zahlen in Klammern, die die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1

Zu einer gerührten Suspension von Kaliumbicarbonat (2,9 g) und Hexan (98 ml) bei 0° wurden gleichzeitig 1 i/i-Methyl-S-methoxygona-1,3,5( 10),8-tetraen-17-on (4,0 g) in Benzol (35 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (2,9 g) in Benzol (35 ml) während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner wurde das Rühren weitere 15 Minuten bei 0° fortgesetzt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde schnell abfiltriert und das Filtrat in einem Scheidetrichtcr mit Äther (75 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit 5%igem Natriumhydroxyd (4mal mit je 125 ml), mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergaben einen gelben, harzartigen Rückstand, der in kochendem Hexan, das etwas Benzol enthielt, gelöst und heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und stehengelassen. Die erhaltene feine, weiße kristalline Suspension wurde filtriert, und man erhält 8,9-Epoxy-3-methoxy-13/i-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on (1,4g), Schmelzpunkt 121 bis 125°; IR: 1740.

Diese Verbindungen (0,40 g) wurden unter Erhitzen in Methanol (20 ml) auf etwa 50° gelöst und konzentrierte Salzsäure (1,5 ml) während einer Zeitdauer von 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Man ließ die Lösung unter gleichzeitigem Reiben mit einem Glasstab zum besseren Kristallisieren abkühlen. Der sich ergebende purpurfarbene kristalline Feststoff wurde unter Erhalt von S-Methoxy-n/i-methylgonal,3,5(10),6,8-pentaen-17-on (0,125 g) filtriert; Schmelzpunkt 181 bis 184°; IR: 1740; UV: 231, 278, 268, 289, 322 (53 700, 4570, 5700, 4700 und 4000).

Analyse für C₁₉H₂₀O₂:

Berechnet
gefunden .

C 81,39, H 7,19%;
C 81,39, H 6,90%.

Beispiel 2

Man ließ die,Lösung abkühlen, der sich bildende Niederschlag wurde filtriert, und man erhielt 13//-Methylgona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on. Beim Stehenlassen fiel 13p'-Methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on aus dem Filtrat aus und wurde durch Filtrieren abgetrennt.

In ähnlicher Weise wird 8,9 - Epoxy - 2 - äthoxy-13p'-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on hergestellt, das weiterhin zur Herstellung von 2-Äthoxy-13//-methylgona-1,3,5(10),6,8 - pentaen - 17-on und 2-Äthoxy-13/)'-methylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on umgesetzt wurde.

Beispiels

8,9-Epoxy-3-methoxy- 13/i-methyl- l,3,5(10)-trien-17-on (1,0 g) wurde unter Erhitzen in Methanol (25 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (3,0 ml) tropfenweise zugegeben. Fortgesetztes Erwärmen und Reiben mit einem Glasstab leitete die Kristallisation ein. Man ließ die Lösung abkühlen und filtrierte 3 - Methoxy - 13/i - methylgona -1,3,5(10),6,8 - pentaen-17-on (0,38 g) als rosafarbenes, kristallines Pulver ab; Schmelzpunkt 180 bis 183°. Eine zweite Ausbeute wurde aus der oben angegebenen Mutterlauge abfiltriert, wobei man 3 - Methoxy- 13p¹-methylgonal,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,20 g) als purpurfarbenes, kristallines Pulver erhielt; Schmelzpunkt 105 bis 110°.

In ähnlicher Weise wurde unter Umsetzen von 3-Propoxy-13/^-propylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17-on mit m-Chlorperbenzoesäure S^-EpoxyO-propoxy-13,/ - propylgona - 1,3,5(10) - trien - 17 - on erhalten. Beim In-Kontakt-bringen dieses Produktes mit Jodwasserstoffsäure erhielt man sowohl 3-Propoxy-13,/ - propylgona - l,3,5(10),6,8 - pentaen - 17 - on als auch 3-Propoxy-13/i-propylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on.

45

Natriumbicarbonat (3,0 g) und Heptan (100 ml) wurden bei 5° gerührt. 13p¹-Methylgona-1,3,5-(10),8-tetraen-17-on (4,0 g) in Benzol (35 ml) und Perbenzoesäure (3,0 g) in Benzol (35 ml) wurden der gerührten Suspension während einer Zeitdauer von 30 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner wurde weiterhin 5 Minuten bei 5° gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Scheidetrichter mit Äthylacetat (75 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit 3%igem Kaliumhydroxyd (4mal je 125 ml), mit Wasser und mit gesättigter Kaliumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Der Extrakt wurde dann filtriert und die Lösungsmittel unter Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der in kochendem Heptan, das etwas Toluol enthielt, gelöst und heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und stehengelassen. Die erhaltene kristalline Suspension wurde filtriert, und man erhielt 8,9-Epoxy-13/i-methylgonal,3,5(10)-trien-17-on. '

8,9 - Epoxy -13p¹ - methylgona -1,3,5( 10) - trien -17 - on (0,5 g) in siedendem Äthanol (12,5 ml) wurde tropfenweise mit verdünnter Schwefelsäure (1,5 ml) behandelt.

Natriumcarbonat (6,0 g) und Octan (200 ml) wurden bei 10' gerührt und mit 2,13/Z-Diäthylgonal,3,5(10),8-tetraen-17-on (8,0 g) in Toluol (70 ml) und Perbenzoesäure (6,0 g) in Toluol (70 ml) während einer Zeitdauer von 30 Minuten behandelt. Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner wurde das Rühren 5 Minuten bei 10" fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat in einem Scheidetrichter mit Diäthyläther (150 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit 10%igem Natriumhydroxyd (4mal je 250 ml) mit Wasser und mit gesättigter Natriumbromidlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Der Extrakt wurde dann filtriert und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in siedendem Octan, das etwas Toluol enthielt, heiß filtriert, eingeengt und stehengelassen, und man erhielt nach Filtration 8,9-Epoxy-2,13, /-diäthylgona-1,3,5( 10)-trien-17-on.

8,9 - Epoxy - 2,13,/ - diäthylgona - 1,3,5(10) - trien-17-on (1,5 g) in Isopropylalkohol wurde langsam mit 2 n-Phosphorsäure (25 ml) bei 20° 2 Stunden behan-. delt. Das ausgefällte 2,13//-Diäthylgona-1,3,5(10), 6,8-pentaen-17-on wurde durch Filtration abgetrennt. Man ließ das Filtrat über Nacht stehen und erhielt nach dem Abfiltrieren 2,13//-Diäthylgona-1,3,5(10), 8,14-pentaen-17-on.

B e i s ρ i e 1 4

Kaliumbicarbonat (2 g) und Hexan (70 ml) wurden bei 0" gerührt und gleichzeitig mit 13/i-Älhyl-3-rnethoxygona-l,3,5(10),8-teträen-17-on (3,00 g) in Benzol (25 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (2,0 g) in Benzol (25 ml) während einer Zeitdauer von 15 Minuten behandelt. Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner wurde das Rühren weitere 15 Minuten bei 0° fortgesetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde rasch abfiltriert und das Filtrat in einem Scheidetrichter mit Äther gewaschen. Der Extrakt wurde gut mit 5%igem Natriumhydroxyd, mit Wasser, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Der Extrakt wurde filtriert und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und man erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff, der in siedendem Hexan, das wenige Tropfen enthielt, heiß gelöst und filtriert wurde. Das Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und die gesamten Feststoffe in Lösung zu bringen und bei Zimmertemperatur bis zur beendeten Auskristallisation stehengelassen, und man erhielt S^-Epoxy-n/i-äthyl-S-mcthoxygonal,3,5(10)-trien-17-on (2,18 g) in Form von farblosen

Platten; Schmelzpunkt 125,5 bis 127°; IR: 1730; UV: 237, 277 und 286 (13 000, 1600 und 1600).

Analyse für C₂₀H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,89, H 7,74%;
gefunden .... C 77,18, H 7,61%.

8,9-Epoxy-13/i-äthy I-3-methoxygona-1,3,5( lÖ)-trien-17-on (0,250 g) in warmem Methanol (5 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gequirlt und wurde beim Abkühlen trübe. Die-Trübung wurde durch Zugabe weniger Tropfen Äther entfernt und das Quirlen fortgesetzt, bis sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden begann. Man ließ das Gemisch bis zur beendeten Kristallisation stehen. Nach Filtration erhielt man ein rohes, kristallines Produkt (0,140 g), Schmelzpunkt 160 bis 170°, das weiter durch Zerkleinerung und Waschen mit kaltem Äther gereinigt wurde, wodurch man ein reineres Produkt (0,110 g), Schmelzpunkt 171 bis 174°, erhielt. Dieses Produkt wird in Methylenchlorid mit absolutem Äthanol gekocht, um das Lösungsmittel zu ersetzen. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde reines 13 β - Äthyl - 3 - methoxygona -1,3,5( 10),6,8 - pentaen-17-on quantitativ in Form von hell violetten Prismen abgeschieden; Schmelzpunkt 178 bis 180°; IR: 1730; UV: 232, 267, 278, 289, 322 und 338 (61 800, 4830, 5230, 3620, 2010 und 2410).

Aus dem Filtrat des vorstehenden Reaktionsgemisches fiel noch eine zweite Ausbeute (0,080 g) aus, die als 13/i-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10), 8,14-pentaen-17-on; Schmelzpunkt 80 bis 85°, identifiziert wurde; IR: 1730; UV: 312 (27 000).

In ähnlicher Weise wird 8,9-Epoxy-\3ß-äthyl-3-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on hergestellt und dann zu 13/?-Äthyl-3-methylgona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on und 13/5 -Äthyl - 3 -methylgona-1,3,5(10), 8,14-pentaen-17-on umgewandelt.

B e i s'^!p i e 1 5

Kaliumcarbonat (1,0 g) und Hexan (35 ml) wurden bei —5° gerührt und gleichzeitig mit 13/i-Äthyl-3-isopropoxygona-l,3,5(10),8-tetraen-17-on (1,3 g) in Benzol (12 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (0,9 g) in Benzol (12 ml) während einer Zeitdauer von 30 Minuten behandelt. Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner wurde das Rühren 5 Minuten bei — 5° fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde schnell abfiltriert und das Filtrat in einem Scheidetrichter mit Dimethyläther (25 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit 5%igem Natriumhydroxyd (4mal je 40 ml), Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum lieferte einen Rückstand, der nach Lösen in siedendem Hexan/Benzol heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und stehengelassen, und man erhält nach Filtrieren 8,9 - Epoxy - 13/ί- äthyl - 3 - isopropoxygonal,3,5(10)-trien-17-on in Form von Kristallen.

Das oben angegebene Epoxyd (0,10 g), gemischt mit Propanol und konzentrierter Salzsäure (3 Tropfen), wurde ^l/₂ Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann bei Zimmertemperatur gequirlt und langsam trübe. Das Quirlen wurde fortgesetzt, bis sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden begann. Man ließ dann das Gemisch stehen, bis die Ausfällung beendet war. Das Produkt in Methylenchlorid wurde dann mit absolutem Äthanol gekocht, um das Lösungsmittel zu verdrängen. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur erhielt man einen Niederschlag von reinem 13/J-Äthyl-3-isopropoxygona-l,3,5(10)-6,8-pentaen-17-on.

Das Filtrat aus dem oben angegebenen Reaktionsgemisch schied eine zweite Ausbeute ab, die als \3ß - Äthyl - 3 - isopropoxygona -1,3,5(10),8,14 - pentaen-17-οη identifiziert wurde.

Beispiel 6

Kaliumcarbonat (2,9 g) und Nonan (98 ml) wurden bei —10° gerührt und gleichzeitig mit 3,13/J-Dibutylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17-on (4,0 g) in Toluol (35 ml) und Perbenzoesäure (2,9 g) in Toluol (35 ml) während einer Zeitdauer von 15 Minuten behandelt. Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner wurde das Rühren 90 Minuten bei — 10° fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat in einem Scheidetrichter mit Äther (75 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit 5%igem Natriumhydroxyd (4mal je 125 ml), Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Es wurde filtriert und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in siedendem Hexan, das etwas Benzol enthielt, gelöst und heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und stehengelassen, und man erhielt nach Filtrieren 3,13/?-Dibutyl-8,9-epoxygonal,3,5(10)-trien-17-on in Form von feinen Kristallen.

Dieses Epoxyd (1,0 g) in heißem Butanol (25 ml) (70°) wurde tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (3,0 ml) behandelt. Erwärmen und Reiben mit einem Glasstab leitete die Kristallisation ein. Man ließ die Lösung abkühlen, und der Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt ein kristallines Pulver von 3,13/?-Dibutylgona-1,3,5( 10),6,8-pentaen-17-on.

. Eine zweite Ausbeute wurde aus der oben angegebenen Mutterlauge abfiltriert; man erhielt 3,13/MDibutylgona-1,3,5( 10),8,14-pentaen-17-on.
In ähnlicher Weise wird 8,9-Epoxy-13/?-methyl-3-propylgona-l,3,5(10)-trien-l7-on hergestellt und zu \3ß - Methyl - 3 - propylgona - 1,3,5(1O),6,8 - pentaen-17-on und 13/i- Methyl- 3 - propylgona -l,3,5(10),8-14-pentaen-17-on umgewandelt.

Beispiel 7

3 - Methoxy -13ß - methylgona -1,3,5( 10),8 - tetraen-17-on (28,0 g) in Benzol (550 ml) und Hexan (150 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (28,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0° gerührt und dann m-Chlorperbenzoesäure (19,0 g) während einer Zeitdauer von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten bei 0° gerührt und dann 5%ige Kaliumcarbonatlösung (500 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt, wobei man auf Zimmertemperatur erwärmen ließ. Das Gemisch wurde abgetrennt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und gut mit 5%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), dann filtriert und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene öl

209 630/135

ίο

wurde mit Äther gekocht und dann zur Seite gestellt, um das vollständige Auskristallisieren zu ermöglichen. Man erhielt nach Filtrieren ein leicht verunreinigtes 8,9 - Epoxy - 3 - methoxy -13β - methylgonal,3,5(10)-trien-17-on (24,5g) in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt 132 bis 136°; IR: 1745.

Das obige Epoxyd (1,0 g) in warmem Methanol (10 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 Tropfen) behandelt, das Reaktionsgemisch gequirlt und auf Zimmertemperatur während einer Stunde abkühlen gelassen. Reiben des Kolbeninhalts mit einem Glasstab ergab nach Filtration dünne Nadeln von 3-Methoxy - 13/i - methylgona -1,3,5(10),6,8 - pentaen -17 - on (0,48 g), Schmelzpunkt 170 bis 175°. Die Infrarot- und Ultraviolett-Spektren dieses Produktes waren denen der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung gleich. Eine zweite Ausbeute (0,27 g) wurde dann abliltriert; Schmelzpunkt 95 bis 100°. Die Infrarot- und Ultraviolettspektren waren mit der Probe von 3 - Methoxy -13β - methylgona -1,3,5(10),8,14 - pentaen-17-on identisch.

Beispiel 8

\3ß - Äthyl - 3 - methoxygona - l,3,5(10),8 - tetraen-17-on (24,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (1400 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (24,0 g) behandelt und bei 0° gerührt. m-Chlorperbenzoesäure (16,0 g) wurde dann während einer Zeitdauer von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten bei 0° gerührt, anschließend 5%ige Kaliumcarbonatlösung (500 ml) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten weiterhin gerührt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde ge-ι rennt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und gut mit 5%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Iixtrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde mit Äther gekocht und dann zur Beendigung der Kristallisation zur Seite gestellt. Man erhielt nach Filtration 8,9 - Epoxy -13 β - äthyl - 3 - methoxygonal,3,5(10)-trien-17-on (15,0 g) in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt 120 bis 125° mit Infrarot- und Ultraviolettspektren, die denen der im Beispiel 4 beschriebenen Probe gleich waren. IR: 1730; UV: 237, 277 und 286 (13 000, 1600 und.1600).

Analyse für C₂₀H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,89, H 7,74%;
gefunden .... C 77,18, H 7,61.

Das oben angegebene Epoxyd (1,0 g) in warmem Methanol (10 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gequirlt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der Kolbeninhalt wurde mit einem Glasstab gerieben. Man erhielt nach Filtration 13/i-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on in Form von dünnen Nadeln; Schmelzpunkt 178 bis 18Ό°; IR: 1730; UV: 232, 267, 278, 289, 322 und 338 (61 800, 4830, 3620, 2010 und 2410. Eine zweite Ausbeute von 13ß- Äthyl- 3 -methoxygona -1,3,5(1O)-8,14-pentaen-17-on wurde durch Filtration erhalten; Schmelzpunkt 80 bis 85°; IR: 1730; UV:312 (27 000).

B eisp i e 1 9

Bei Verwendung der in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen allgemeinen Verfahren werden die nachfolgenden 13-Alkylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17-one (IV) zu den entsprechenden 13-Alkyl-8,9-epoxygona-l,3,5(10)-trien-17-onen (III), die dann mittels Mineralsäurebehandlung zu den angegebenen isomeren Gemischen umgewandelt wurden, die aus einem 13-Alkylgona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on (I) und einem 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on(II) bestehen.

Ausgangsmaleria! (IV)	Ausgangsepoxyd (III)	8,9-Epoxy-3-hydroxy-	Produkte (I).(II)
3-Hydroxy-13/3-methylgona-	8,9-Epoxy-3-hydroxy-	13^-methylgona-	3-Hydroxy-13/?-methylgona-
l,3,5(10),8-tetraen-17-on	13/3-methylgona	1,3,5( 10)-trien-17-on-acetat	l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on; Fp. 274
	l,3,5(10)-trien-17-on		bis 275° C; und 3-Hydroxy-13/S-me-
		8,9-Epoxy-1 -hydroxy-	thylgona-1,3,5(10),8,14-pen taen 17-on;
		• 13/9-methylgona-1,3,5(10)-tri-	Fp. 225 bis 226° C.
13/?-Äthyl-2-hydroxygona-	8,9-Epoxy-13/S-äthyl-2-hydroxy-	en-17-on-butyrat	13/3-Äthyl-2-hydroxygona-
l,3,5(10),8-tetraen-17-on	gona-1,3,5( 10)-trien-17-on		l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on und
	_	8,9-Epoxy-13/9-äthy 1-3-hydroxy-	1 S/S-Äthyl^-hydroxygona-
		gona-1,3,5( 10)-trien-17-on-	1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on
3-Hydroxy-13/?-methylgona-	propionat	3-Hydroxy-13/3-methylgona-
1,3,5(10),8-tetraen-17-on, Acetat		1,3,5( 10),6,8-pentaen-17-on, Acetat
		und 3-Hydroxy- 13/?-methylgona-
	l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on-acetat
1 -Hydroxy-13/J-methylgona-	l-Hydroxy-13/3-methylgona-
1,3,5(10),8-tetraen-17-on,	l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on, Butyrat
Butyrat	und 1-Hydroxy-13/?-methylgona-
	1,3,5( 10),8,14-pentaen-17-on-butyrat
13ß-Äthyl-3-hydroxygona-	13/?-Äthyl-3-hydroxygona-
l,3,5(10),8-tetraen-17-on, "	1,3,5( 10),6,8-pentaen-17-on,
Propionat	Propionat und 13/3-Äthyl-3-hydroxy-
	gona-1,3,5( 10),8,14-pen taen-17-on-
	propionat

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formeln (I) oder (II)

R¹
-X

IO

(I)

20

(H)

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkinyl- oder niedere Alkanoylgruppe und X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylgruppe ist, wobei R eine andere Bedeutung als eine 3-Methoxy- oder -Hydroxygruppe hat, wenn R¹ eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und X eine Carbonylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

in welcher R, R¹ und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, insbesondere in Gegenwart einer Mineralsäure dehydratisiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxid der allgemeinen Formel III durch Epoxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in welcher R, R¹ und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer Persäure unter alkalischen Bedingungen hergestellt worden ist.