DE3112737C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der in Baldriangewächsen und insbesondere in deren Wurzeln und Rhizomen enthaltenen sedierenden Wirkstoffe durch Lösungsmittelextraktion, wobei in erhaltenen Valepotriaten gleichzeitig der Epoxidring unter Bildung von Valtrathydrinen aufgespalten wird, und, sofern die Extraktion mit Alkoholen bzw. Alkohol-Wasser Mischungen erfolgt, ein weiterer Abbau zu Baldrinalen, das heißt entsprechenden Aldehydverbindungen eintritt. Alle genannten Verbindungen, das heißt die Valepotriate, die Valtrathydrine und die Baldrinale besitzen sedierende Wirkung. Die Valtrathydrine und die Baldrinale haben jedoch gegenüber den Valepotriaten den Vorzug, daß sie chemisch beständiger sind.

Der Gehalt an sedierender Wirkstoffen in Baldriangewächsen, das heißt Pflanzen aus der Familie Valerianaceae kann je nach Provenienz: Südamerika, Indien oder Europa, nach der spezifischen Valeriana-Art und aufgrund einer unterschiedlichen Verteilung in den Organen oder Pflanzen in diesen selbst stark variieren. Aus den Extrakten der Baldriangewächse hat man als Wirkstoffe die Valepotriate, das heißt Ester von hydroxyliertem Dimethylcyclopentanodihydropyran mit der allgemeinen Formel isoliert

die sich leicht zersetzen, ferner Valtrathydrine mit aufgespaltenem Epoxidring der allgemeinen Formel

als Abbauprodukte der Valepotriate, vgl. P. W. Thies, Tetrahedron, Band 24 (1968), Seite 313 und W. Schild, W. Seitz, Berichte, Band 84 (1971), Seite 225. In den obigen Formeln stellen R₁ bis R₄ Acylreste dar, insbesondere den Isovaleryl-, den Acetyl- und den β-Acetoxyisovalerylrest.

Ferner hat man festgestellt, daß Valtrathydrine nicht nur als Abbauprodukte von Valepotriaten auftreten, sondern auch genuin Valerinaarten, nämlich in Valeriana tiliaefolia auftreten können, vgl. J. Hölzl und Mitarbeiter in Tetrahedron, Nr. 15 (1976), Seiten 1171-74.

Außerdem ist bekannt, daß ein Abbauprodukt von Isovaltrat, d. h. einem Valepotriat der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ die Isovalerylgruppe darstellen und R₃ die Acetylgruppe ist, nämlich der Aldehyd Homobaldrinal (4-Isovaleroxymethyl-7-formyl-cyclopenta-(c)-pyran) stark sedierend wirkt, vgl. Planta medica 1980, Band 38, Seite 358 ff. Hier ist auch die Vermutung ausgesprochen, daß möglicherweise nicht die genuinen Valepotriate in Form der rein isolierten Wirkstoffe oder als Bestandteile von Baldrianextrakten und -fraktionen das wirksame Prinzip der Valeriana-Präparate darstellen, sondern deren epoxidfreie Abbauprodukte.

Seit der Entdeckung der Valepotriate in Valeriana-Species im Jahre 1966 sind zahlreiche Analysenergebnisse über Valepotriate bekannt geworden, daneben existieren einige Angaben zu Säuren. Die wesentlichen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Die in der Tabelle angegebenen Daten wurden den folgenden Veröffentlichungen entnommen:
Pharmazie in unserer Zeit, 8, Seiten 78-86 (1979), Planta medica 41, Seiten 15-20 (1981) und Berichte der deutschen Botanischen Gesellschaft, 84, Seiten 225-241 (1971).

Ein Verfahren, das es ermöglichen würde, aus Valerianaarten erwünschte Wirkstoffe in modifizierter beständiger, aber dennoch wirksamer Form in einem Arbeitsgang zu erhalten, wäre außerordentlich erwünscht.

Bekannt ist die Gewinnung von Valepotriaten der oben angegebenen Formel I durch Extraktion der Wurzeln oder Wurzelstücke von Pflanzen aus der Familie Valerianaceae bei Temperaturen unter 30°C mittels lipophiler Lösungsmittel bei schwach saurem pH-Wert von 3 bis 7 und Aufarbeitung der erhaltenen Extrakte, einschließlich Ausschütteln mit sauren oder basischen Lösungen zur Entfernung von Basen und Säuren und chromatographischen Trenn- sowie Kristallisationsverfahren, vgl. deutsche Patentschrift 11 91 515 und 13 01 433.

Bekannt ist auch, daß man vom Wirkungsprinzip der Baldriandroge vorteilhaft Gebrauch machen kann, wenn man den mit einem niedrig siedenden lipophilen Lösungsmittel aus Valerianaceen erhaltenen Extrakt im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und den Rohextrakt dann in ein fettes Öl, z. B. Olivenöl, Rüböl oder Sojaöl inkorporiert und durch entsprechende Verdünnung mit diesem Öl den gewünschten Wirkstoffgehalt einstellt, vgl. DE-AS 22 30 626.

Es wurde nun gefunden, daß man in äußerst einfacher Weise, das heißt in einem einzigen Arbeitsgang aus Pflanzen der Familie Valerianaceae einen Extrakt erhalten kann, der erwünschte Wirkstoffe nicht nur in hoher Menge, sondern auch in beständiger, d. h. epoxidfreier Form enthält, wenn man getrocknete Wurzeln oder oberirdische Teile dieser Pflanzen in zerkleinerter Form mit einem niederen aliphatischen Alkohol mit z. B. bis 4 C-Atomen, insbesondere Methanol oder Ethanol, oder einer Alkohol- Wasser Mischung mit einem Wasseranteil von maximal 50 Vol.% in Gegenwart schwacher organischer Säuren und katalytischer Mengen starker Säuren, so daß der pH-Wert während des Extraktionsprozesses nicht über 3 steigt, bei erhöhter Temperatur bis Siedehitze extrahiert und nach dem Abpuffern des pH-Wertes auf pH etwa 5 das Lösungsmittel im Vakuum, durch Hordentrocknung oder andere hierfür übliche Trocknungsverfahren entfernt.

Als schwache Säuren eignen sich Essigsäure, Weinsteinsäure und Zitronensäure sowie ähnliche bekannte schwache Säuren. Als starke Säuren können z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Ameisensäure und andere bekannte starke Säuren verwendet werden. Sie werden in einer Menge von etwea 0,1 bis 0,2% zugesetzt. Das Abpuffern vor der Entfernung des Lösungsmittels ist notwendig, da es sonst in der stark konzentrierten Lösung zu Zersetzungsreaktionen kommt. Der erhaltene Extrakt enthält die gewünschten Wirkstoffe als Hydrinverbindungen und Aldehydverbindungen und nicht in der unbeständigen Epoxidform. Der jeweilige Anteil an Hydrinen und Aldehyden in diesen Extrakten kann dabei je nach der als Ausgangsmaterial verwendeten Droge verschieden hoch sein. Auch ohne den Zusatz von Säuren führt diese Extraktion mit niederen aliphatischen Alkoholen oder Mischungen dieser Alkohole mit Wasser zu epoxidfreien, aldehydreichen Extrakten. Es muß dann jedoch ausreichend lange bei Temperaturen von nicht unter 65°C extrahiert werden.

Zur Überführung in therapeutische Zubereitungen können die erhaltenen Extrakte mit üblichen Trägersubstanzen, wie Milchzucker, Calciumphosphat usw. versetzt und dann zu bekannten Verabreichungsformen, wie Dragees, Kapseln etc. verarbeitet werden.

Führt man das Extraktionsverfahren bei einem pH-Wert von unter 3 nicht mit einem Alkohol oder einem Alkohol-Wasser Gemisch, sondern unter wasserfreien Bedingungen durch, das heißt mit wasserfreien apolaren Lösungsmitteln, wie Ether und Dichlormethan, so enthält der Extrakt aus Valeriana allariifolia bzw. tiliaefolia die Wirkstoffe überwiegend bis ausschließlich in Form von Valtrathydrinen. Nach dem Abpuffern auf pH etwa 5 und der Entfernung des Lösungsmittels kann der Extrakt wie oben erläutert in ein Öl einkorporiert oder mit pulverförmigen Trägermaterialien versetzt und zu therapeutischen Verabreichungsformen verarbeitet werden.

Überraschend ist, daß die erfindungsgemäße Verfahrensführung zu Extrakten mit hohem Wirkstoffgehalt führt, die Wirkstoffe also weder durch die angewandten hohen Temperaturen noch den sauren pH-Wert von unter 3 beeinträchtigt werden. Bisher waren für die Extraktion von Valerianaceen milde Verfahrensmaßnahmen, nämlich ein schwach sauer pH-Wert von über 3 und niedrige Temperaturen von unter 30°C zwingend, vgl. die deutschen Patentschriften 11 91 515 und 13 01 433.

Werden für die Extraktion Drogen angewandt, die genuin bereits einen sehr hohen Prozentsatz an Hydrinen enthalten, ist es bei der mit apolaren wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführten Extraktion nicht zwingend notwendig, bei der Siedetemperatur des Extraktionslösungsmittels zu arbeiten. Hier können bereits niedrigere Temperaturen genügen.

Anstelle der Drogen können im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial auch Rohextrakte der Drogen verwendet werden, die durch Extraktion mit apolaren wasserfreien Lösungsmitteln und anschließendes Entfernen des Extraktionsmittels erhalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur im Labor, sondern auch ohne jede Schwierigkeiten in technischem Maßstab durchführbar.

Die folgenden Beispiele erläutern dieses Verfahren.

Beispiel 1

100 g gepulverte Wurzeln und Rhizome von Valeriana allariifolia werden mit 500 ml Dichlormethan bei Siedehitze unter Rückfluß erschöpfend extrahiert. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30°C abdestilliert.

Der ölige Rückstand von 4,2 g wird in 800 ml reinem Methanol gelöst. Die Lösung mit 0,8 ml 10 n HCl versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Die überschüssige Säure wird dann mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 abgepuffert und die Lösung unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockene eingeengt.

Der erhaltene Extrakt von etwa 4,5 g enthielt etwa 50% Baldrianwirkstoffe, nämlich überwiegend Valtrathydrine der Summenformeln C₂₇H₄₀O₁₆ (Isovaleroxy-Valtrathydrin) und C₂₄H₃₄O₁₆ (Acetoxy-Valtrathydrin).

Eine weitere Reinigung und Isolierung der Substanzen wird durch Verteilungsausschüttelung zwischen Methanol und Petrolether erreicht.

Beispiel 2

100 g gepulverte Wurzeln und Rhizome von Valeriana allariifolia werden mit 500 ml Dichlormethan oder einem anderen apolaren Lösungsmittel, z. B. Ether bei Siedehitze unter Rückfluß erschöpfend extrahiert. Die Lösung wird abfiltriert, mit 0,5 ml Ameisensäure versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 abgepuffert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.

Der erhaltene Rückstand von etwa 5 g enthält etwa 50% der Wirkstoffe, überwiegend Valtrahydrine. Eine weitere Reinigung kann durch eine Verteilungsausschüttelung zwischen Methanol und Petroläther erfolgen.

Beispiel 3

100 g gepulverte Wurzeln und Rhizome von Valeriana mexicana werden mit 1000 ml reinem Methanol bei Siedehitze unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß extrahiert. Das Filtrat wird bei 100°C zur Trockene eingedampft.

Man erhielt 16,5 g viskosen Extrakt mit einem Aldehydanteil von etwa 30%.

Die chromatografisch reine Aldehydfraktion erhält man durch Verteilungsausschüttelung zwischen Methanol und Petrolether.

Claims (5)

1. Verfahren zum Isolieren epoxidfreier sedierender Wirkstoffe aus Pflanzen der Familie Valerianaceae durch Extraktion der Pflanzenteile mittels lipophiler Lösungsmittel in Gegenwart von Säuren, Entfernen der Lösungsmittel aus dem vorher abgepufferten Extraktionsgemisch und Reinigen der gebildeten epoxidfreien Baldrinale und/oder Valdrathydrine durch Chromatographie-, Ausschüttelungs- und/oder Kristallisationsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Abbauen epoxidhaltiger Bestandteile die getrockneten Wurzeln oder oberirdischen Pflanzenteile oder einen Rohextrakt davon mit wasserfreien apolaren Lösungsmitteln oder mit niederen aliphatischen Alkoholen oder Gemischen dieser Alkohole mit höchstens 50 Vol% Wasser bei erhöhter Temperatur bis Siedehitze in Gegenwart eines Gemisches aus schwachen organischen Säuren mit starken Säuren, das während des Extraktionsprozesses einen pH-Wert von nicht über drei gewährleistet, extrahiert und nach der Extraktion im Extraktionsgemisch einen pH-Wert von etwa 5 einstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Rohextrakt Extrakte der Drogen verwendet werden, die durch Extraktion mit wasserfreien apolaren Lösungsmitteln und anschließendes Entfernen des Extraktionsmittels erhalten werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserfreie apolare Lösungsmittel Äther oder Dichlormethan eingesetzt werden.

4. Verfahren zum Isolieren epoxidfreier aldehydreicher Extrakte aus Pflanzen der Familie Valerianaceae unerheblichen natürlichen Epoxidgehalts wie z. B. Valeriana tiliaefolia bzw. alliariaefolia durch Extraktion der Pflanzenteile mittels niederen aliphatischen Alkoholen, Entfernen der Lösungsmittel und Reinigen der gebildeten epoxidfreien aldehydreichen Extrakte durch Chromatographie-, Ausschüttelungs- und/oder Kristallisationsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man die getrockneten Wurzeln oder oberirdischen Pflanzenteile mit niederen aliphatischen Alkoholen oder Gemischen dieser Alkohole mit höchstens 50 Vol.% Wasser ausreichend lange bei Temperaturen von nicht unter 65°C extrahiert.

5. Verfahren zum Isolieren epoxidfreier aldehydreicher Extrakte aus Pflanzen der Familie Valerianaceae mit natürlichem Säuregehalt, insbesondere Val. mexicana, durch Extraktion der Pflanzenteile mittels niederen aliphatischen Alkoholen, Entfernen der Lösungsmittel und Reinigen der gebildeten epoxidfreien aldehydreichen Extrakte durch Chromatographie-, Ausschüttelungs- und/oder Kristallisationsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man die getrockneten Wurzel oder oberirdischen Pflanzenteile mit niederen aliphatischen Alkoholen oder Gemischen dieser Alkohole mit höchstens 50 Vol.% Wasser ausreichend lange bei Temperaturen von nicht unter 65°C extrahiert.