DE1938219A1

DE1938219A1 - Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten

Info

Publication number: DE1938219A1
Application number: DE19691938219
Authority: DE
Inventors: Isao Seki
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1968-07-26
Filing date: 1969-07-24
Publication date: 1970-02-12
Also published as: FR2013805A1; CH524609A; GB1260699A; CH532581A; FR2013805B1

Description

Dlpk-lng. Kari Kiekeben Patentanwalt !••rift 10,

24. Juli 1969 P.5017

Sankyo Company, Limited Tokyo (Japan).

in

Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten. Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 14— Hydroxy-normorphinonderivaten der Formel

OH

(I)

worin R_x, und Rp gleich oder verschieden sein können und je eine niedere Alkylgruppe, Allylgruppe oder eine Aralkyl-

fruppe darstellen.

909887/1711

Bisher ist bekannt, daß 14-Hydroxy-codeinon hergestellt worden ist, indem man Thebain, welches aus Naturprodukten gewonnen wird, der Oxydation unterwirft. Thebain kann jedoch aus Naturprodukten nur in geringen Mengen gewonnen» werden.

Das Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-codeinon aus Codinon wurde beschrieben in Journal of American Chemical Society, Band 89, Seite 1942 (1967) und in Chemistry of the Morphine Alkaloids, Oxford London, 1954, Seite 251. Gemäß dem in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren wird 14-Hydroxy-codeinon hergestellt durch Reduktion von Codeinon, um Dihydro-codeinon zu gewinnen, durch Reaktion der letzteren Verbindung mit Dimethylsulfat in Gegenwart eines Alkali, um Dihydrocodeinon-enol-methyläther zu gewinnen, durch Reaktion der letzteren Verbindung mit Methylhypobromit, um 7-Brom-dihydrocodeinon-dimethylketal zu gewinnen, durch Reaktion der letzteren Verbindung mit Pyridin, um Codeinon-dimethylketal zu gewinnen, durch Reaktion der letzteren Verbindung mit Phosphortrichlorid, um Thebain zu gewinnen, mit anschließender Oxydation der letzteren Verbindung. Dieses Verfahren ist ,jedoch für wirtschaftliche Zwecke ungeeignet, weil es eine große Anzahl von Verfahrensstufen erfordert und die Gesamtausbeute nur etwa 20 % beträgt.

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, . ein neues Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten aus einem Normorphinonderivat aufzuzeigen, welches von Codein abgeleitet ist, das in großen Mengen aus Naturprodukten erhalten werden kann, und zwar durch eine geringe Anzahl von Verfahrens stufen und mit guter, Ausbeute., . , i^y '.:■ '-' '- ■'■■■■■>■";

Als ein Ergebnis von Untersuchungen ist nun gefunden- ■* worden, daß 14-Hydroxy-normorphinonderiva-te a_ei? obigen,-,α ~.■-. Formel (I) hergestellt werden können durch ein Verfahren, welches umfaßt (a) das Erhitzen eines Normorphinonderivates der ■ Formel

— 3 — 909887/1711

N-R,

(II)

worin R^ und Rp die oben beschriebene Bedeutung haben, mit Pyrrolidin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, um ein Normorphinonpyrrolidinyl-enamin der Formel

(III)

herzustellen, worin R^, und I?2 die oben beschriebene Bedeutung haben, und die Oxydation der letzteren Verbindung, oder (b) die Reaktion eines Normorphinonderivates der obigen Formel (II) mit einem Alkohol der Formel

R_ZOH y

(IV)

worin R',* eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe darstellt, in Gegenwart eines aprotischen LösungsmitteTö'ünd einer aromatischen Sulfonsäure, um einen Normorphihoh-enolftther der Formel

9 0 9 8 8 7/1711

(ν)

herzustellen, worin R^, R₂ und R, die oben beschriebene Bedeutung haben, und die Oxydation der letzteren Verbindung.

In den obigen Formeln kann die niedere Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie Methyl, Äthyl, n-propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und dergleichen.

Ein Bespiel der Aralkylgruppe ist die Phenylalkylgruppe, wie Benzyl oder Phenäthyl.

Beispiele der Alkoxyalkylgruppe sind Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl und dergleichen. Alle 14-Hydroxy-normorphinonderivate der Formel (I) sind nützlich als Zwischenprodukte für die Synthese der bekannten 14-Hydroxy-morphinonderivate, wie N-Phenäthyl-14-hydroxydihydro-normorphinon, 14-Hydroxy-dihydro-morphinon, N-Allyl-14-hydroxy-dihydro-normorphinon Oder 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyläther, welche bekannt sind als analgetische Morphinantagonisten und Antitussive (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 4th Ed. (1966), Seite 662). Beispielsweise wird N-Phenäthyl-14—hydroxydihydro-normorphinon hergestellt, indem man N-Phenäthyl-14—hydroxy-normorphinon der katalytisehen Reduktion unterwirft.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die 14^-Hydroxynormorphinonderivate mit nur zwei Stufen hergestellt werden, und es beträgt die Totalausbeute etwa 20 bis 40 %_f so daß das erfindungsgemäße Verfahren als ein kommerzielles Verfahren geeignet ist.

— 5 — 909887/1711

Bei der Ausführung der Stufe für die Herstellung der Verbindung (III) aus der Verbindung (II) des erf.indungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion bevorzugt ausgeführt werden durch Erhitzen der Verbindung (II) mit Pyrrolidin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels.

Die Verwendung von mehr als einem Mol Pyrrolidin pro Mol der genannten Verbindung (II) in dieser Stufe ist nicht erwünscht wegen der Bildung von 7-Pyrrolidin-dihydronormorphinon.

Als aprotisches Lösungsmittel kann befriedigend irgend ein organisches Lösungsmittel verwendet werden, das keine Protonen aufweist. Es ist zweckmäßig, ein organisches Lösungsmittel, welches mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, zu verwenden, beispielsweise einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen oberhalb der Raumtemperatur.und beträgt vorzugsweise etwa 60 bis 80 ⁰C. Die Entfernung des in der Reaktion durch Azeotropie erzeugten Wassers ergibt eine Verkürzung der Reaktionszeit und eine Verbesserung der Ausbeute.

Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur eines aprotischen Lösungsmittels, welches bei etwa 60 bis 80 ⁰C siedet, durchzuführen, während das bei der Reaktion durch Azeotropie gebildete Wasser entfernt wird. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise von etwa 1 Stunde bis 3 Stunden.

Es wurde gefunden, daß die Hinzufügung einer katalytischen Menge- einer aromatischen Sulfonsäure, «ie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, die Reaktion dieser Stufe günstig beschleunigt.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (III) aus dem Reaktionsgemisch durch eine.der üblichen Methoden leicht gewonnen werden. Beispielsweise wird

909887/1711

1933219

das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Wenn eine aromatische Sulfonsäure als Katalysator verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch mit einer vepdünaten wäßrigen Alkalilösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das getrocknete Reaktionsgemisch wird, nachdem es eingeengt wurde, mit Aktivkohle oder aktivem Aluminiumoxyd entfärbt, und dann das Lösungsmittel abdestilliert.

Falls gewünscht, kann das so erhaltene rohe Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, v/ie Isopropanol, gereinigt werden. Die Reaktion v/ird mit quantitativen Ausbeuten ausgeführt, und sie erzeugt keine Nebenprodukte. Daher kann "das rohe Produkt ohne v/eitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden.

Bei der Ausführung der Stufe für die Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (III) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion bevorzugt ausgeführt werden, indem man die Verbindung (III) der Oxydation in Gegenwart eines Lösungsmittels unterwirft.

Die Oxydation v/ird ausgeführt durch Verwendung eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder einer organischen Persäure, beispielsweise Peressigsäure oder Perbenzoesäure. Am zweckmäßigsten wird eine 30 #ige wäßrige Wasserstoffperoxydlösung verwendet. Als Lösungsmittel kann befriedigend eine Säure verwendet werden, beispielsweise Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, halogenierte Essigsäure, wie Ghloressigsäure, und ein organisches Lösungsmittel, wie Aceton.

Es ist vorteilhaft, die Reaktion dieser Stufe in Gegenwart von möglichst wenig Wasser auszuführen, weil dadurch gute Ausbeuten erhalten werden. Die Reaktionstemperatur in dieser Stufe ist nicht kritisch, es ist aber zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60 C auszuführen. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht

^iiv; 90 98 8 7/1711 ~ ⁷ ""

kritisch, und sie kann variieren in Abhängigkeit von der Art des in der Reaktion verwendeten Lösungsmittels.

Im allgemeinen "beträgt die Reaktionsdauer von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit.einer wäßrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasser- (( freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Extraktionslösungsmittel wird dann abdestilliert. Falls gewünscht, kann das so erhaltene rohe Produkt durch Waschen mit Äthanol oder Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden.

Bei der Ausführung der Stufe für die Herstellung der Verbindung (V) aus der Verbindung (IT) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion bevorziu-ί, ausgeführt werden durch Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (IV) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und einer aromatischen Sulfonsäure.

In dieser Stufe können das gleiche aprotische Lösungsmittel und die gleiche aromatische Sulfonsäure verwendet werden, wie diejenigen, welche bei der oben erwähnten Stufe \ t für die Herstellung der Verbindung (III) aus der Verbindung ^l (II) verwendet wurden. Es ist zweckmäßig, in dieser Stufe mehr als ein Mol der Alkoholverbindung (IV) pro Mol des erwähnten Normorphinons (II) zu verwenden. ;

Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig mehr als > etwa 60 ⁰C. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter einer Rückflußtemperatur eines aprotischen Lösungsmittels, welches * bei 60 bis 80 ⁰C siedet, durchzuführen.

Die Entfernung des in der Reaktion durch Azeotropie ■ ^: erzeugten Wassers ergibt eine Verkürzung der Reaktionsdauer und bessere Ausbeuten.

909887/1711 BAD ORIGINAL

"*■ ö ■"

Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise von etwa 3 Stunden bis 15 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (V) aus dem Reaktionsgeraisch durch eine der üblichen Methoden leicht gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch durch Hinzufügen einer wäßrigen Alkalilösung, wie wäßrigem Natriumhydroxyd, unter Eiskühlung neutralisiert und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, und das gewünschte Produkt wird in einer verdünnten wäßrigen Essigsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt, um ein Nebenprodukt (Keto-Verbindung), welches den Extrakt verunreinigt, in die entsprechende Oximverbindung überzuführen. Der erhaltene Extrakt wird, gegebenenfalls nach Entfärben mit Aktivkohle, stark alkalisch gemacht durch Hinzufügen einer konzentrierten wäßrigen kaustischen Alkalilösung und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und dann das Lösungsmittel abestilliert. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert und, falls gewünscht, mit Hilfe der Chromatographie gereinigt. _

Bei der Ausführung der Stufe für die Herstellung der. Verbindung (I) aus der Verbindung (V) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion bevorzugt ausgeführt werden _: in der gleichen Weise, wie diejenige in der oben erwähnten Stufe für die Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (III).

In dieser Stufe ist die Anwesenheit von Wasser zweckmäßig, weil sich dadurch eine leichte Kontrolle der dxothermischen Reaktion ergibt.

Die Verbindungen der Formel (II), bei denen sowohl R^. als auch R₂ die oben angegebenen Gruppen, mit Ausnahme der Methylgruppe, darstellen, sind neu und können durch ein bekanntes Verfahren hp-r»gestellt werden, etwa indem man

- 9 909887/1711

Normorphinon der Alkylierung, Benzylierung oder Aralkylierung unterwirft.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist auf diese jedoch nicht beschränkt.

Beispiel 1 14—Hydroxy-codeinon

(1)-1 Zu einer Lösung von 1,5 g Codeinon in 20 ml Benzol | wurden 0,5 ml Pyrrolidin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit das erzeugte Wasser durch das -Mittel der Bildung eines azeotropen Gemisches mit Benzol abdestilliert wurde.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Reaktionslösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man einenöligen orangefarbigen Rückstand erhielt.

Der in Benzol gelöste Rückstand wurde durch eine mit 30 g aktivem Aluminiumoxyd beschickte Säule chromatographiert und mit Benzol eluiert. >

Die Eluate wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Isopropanol gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,0 g blaß-gelbe Kristalle von Codeinon-pyrrolidinyl-enamin erhielt, die-bei 126'bis 128 ⁰C schmelzen. Analysenwerte·.

Berechnet für C₂₂H₂₆N₂O₂ : C=75,40#; H=7,W; N=7,99# Gefunden : C=75,14#; H=7,74#; N=7,9O#

IH(Nudol)x V_c=^c 6,35/fc

UV: X Äthylalkohol ^ _{(£ = 8}^₀₎

max - '

- 10 -909887/1711

(Ό-2 Zu einer Lösung von 9 g Codeinon in 80 ml Benzol wurden 3 ml Pyrrolidin und 0,3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit . das erzeugte Wasser durch Azeotropic mit Benzol abdestilliert wurde. Wach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionscemisch abgekühlt, mit zwei Portionen 15 ml einer 10 #igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit zwei Portionen 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das getrocknete Gemisch wurde in der gleichen Weise wie oben in (1)-1 behandelt, wobei man 9,8 g Codeinonpyrrolidinyl-enamin erhielt.

(2) Zu einer Lösung von 2,5 g Codeinon-pyrrolidinylenamin in 5»5 ml einer 98 $igen wäßrigen Ameisensäure wurde 1 ml einer 30 #igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung hinzugefügt. Die Temperatur des Gemisches stieg auf etwa 46 C und fiel dann langsam auf Raumtemperatur. Nach etwa 50 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Eiswasser verdünnt, auf 0 ⁰C abgekühlt und durch Hinzufügen von wasserfreiem Natriumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde durch Hinzufügen von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei man 0,35g Kristalle von 14-Hydroxy-codeinon erhielt, das bei 270 bis 275 °C schmilzt. Das so erhaltene Produkt wurde mit einer authentischen Probe mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und des Infrarotspektrums identifiziert.

- 11 -

90 9887/1711

Beispiel 2 14—Hydroxy-benzylmorphinon -

(1) Zu einer Lösung.von 2,0 g Benzylmorphinon in 6Q ml Benzol wurden 0,56 nil Pyrrolidin und 0,08 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat hinzugefügt. Bas erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit das erzeugte V/asser durch Bildung eines azeotropen Gemisches mit Benzol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgenisch in der gleichen Weise behandelt, wie in dem obigen Beispiel 1 (1)-2, wobei man 1,85 E Benzylmorphinon-pyrrolidinyl-enamin als gelbes Öl erhielt.
Analysenwerte:

Berechnet für C₂₈H₅₀N^O₂ : C=78,84$; H=7,O9#; N=6,57# Gefunden : C=78,95#; H=7,17#; N=6

IR(NUjOl): I)₀=C '6,?·=./*

UV: -^Äthylalkohol ^. _{nÄ (} 9375)

max ^y

Durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 2 (1) wurden die folgenden Normorphinon-pyrrolidinyl-enaminverbindungen mit guten Ausbeuten erhalten.aus den entsprechenä'en Normorphinonderivaten."

N-Phenäthyl-norcodeinön-pyrrölidinyl-ehamin

^; . - ^- '■ Schmelzpunkt 153,5 bis 155,5 °C.' Allylmorphinon-pyrrolidinyl-enamin

■ ·" -^x:' ■"■""■ blaß-rotes Öl

UV: X Äthylalkohol ^₅

max
K-Allyl-norcodeinon-pyrrolidinyl-enamin

blaß-orangefarbiges Öl

IR(Nuüol): l^_c=C 6,5/1 UV: X Äthylalkohol 909887/1711 T

SAD ORIGINAL

(2) Zu einer Lösung von 1,6g Benzylmorphlnon-pyrrolidinyl-enamin in 3j2 ml einer 98 #igen wäßrigen Ameisensäurelösunp wurden 0,6 ml einer 30 #igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise behandelt wie in dem obigen Beispiel 1 (2), wobei man 0,5 g Kristalle von 14-Hydroxy-benzylmorphinon erhielt, das bei 244 bis 245 °C schmilzt. Analysenwerte:

Berechnet für C₂₄H₂₃NO₄ : C=74,02#; H=5,95#; N=3,60# Gefunden : C=73,62#; H=6,41%; N=3,58#

Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 (2) wurden die folgenden 14-Hydroxy-normorphinonderivate aus dem entsprechenden Normorphinon-pyrrolidinyl-enamin mit guten Ausbeuten hergestellt.

14-Hydroxy-N-phenäthyl-norcodeinon-tartrat

Schmelzpunkt 198 ⁰C (unter Zersetzung)

14-Hydroxy-allylmorphinon

Schmelzpunkt 222 bis 22$ ⁰C

14-Hydroxy-N-allyl-norcodeinon

Schmelzpunkt 133 bis 135 °C

Beispiel 3 ·

14-Hydroxy-äthy!morphinon

(1) Zu einer Lösung von 4,5 g Codeinon in 60 ml Benzol wurden 2,0 ml Pyrrolidin und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, während vjelcher Zeit das erzeugte Wasser mittels der Bildung eines azeotropen Gemisches mit Benzol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das

90 9887/1711 - 13 -

Reaktionslösungsmittel abdestilliert, wobei man 3*3 g eines öligen rohen Äthylmorphinon-pyrrolidinyl-enamins erhielt, .

IR (Nujol): y_c=C

ÜVi ■ ) Äthylalkohol ₃₃₅

^ max ⁷

(2) Zu einer Lösung von 3j3 g des rohen Äthylmorphinonpyrrolidihyl-enamins in 7>8 nil einer 98 #igen wäßrigen Ämeisensäurelösung wurden 1^4$ ml einer 30 $igen wäßrigen Wasserstoff peroxydlösung hinzugefügt, Das erhaltene¹ Gemisch würde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion würde das Reakti ons gemisch in der· gleichen Weise wie in dem obigen Beispiel Ϊ (2) behandelt* wobei man 1_f0 g Kristalle von 14-Hydröxy-äthylmorphinoft erhielt, daö bei 236 bis 23? °Ö schmilzt, Analysenwerteί

Bereöhnet für Ö^gH^NÖ^ i 0=69,70^5 H=6,47^; Ν=4 Ögfunden .: 0^69^84^; H=S,37^5 Ν=4

Düfeh das gleiche Verfahren wie Ift. Beispiel 3 (1) und (2) wilideü die folgenden ⁱ14-Hydröxy-normörphinondex^fiVäte auö den eilt sprechenden Wormorphinonderivaten mit guten Ausbeuten hergestellt«

Schmelzpunkt 218 bis 219 °Ö 14^Hydröxy«n*isöpröpylfflorphinön

Öchifielzpunkt 237 bis 239 ⁰C*

Beispiel 4

14^Hydroxy"benzylmorphinon
(1) Ein Gemisch von.3,3 g p-iolüoläülfonsäure-mönohydrat

00.8-807/171.1 ■ " ¹

und 160 ml Benzol wurde Λ$5 Stunden am Rückfluß erhitzt, um das Wasser durch die Bildung eines azeotr.open Gemisches vollständig; zu entfernen«

Nach dem Abkühlen des erhaltenen Gemisches wurden darin 4-0 ml n-Fropanol und 8 g Benzylmorphinon gelöst.

Das erhaltene Gemisch wurde 3>5 Stunden am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit das erzeugte V/asser abdestilliert wurde*

Nach Beendigung der Reaktion wurd.e das Reaktiortsn;emisch mit Bis gekühlt und zweimal mit einem Gemisch von 5 nil einer 30 #igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 25-ml Wasser gewaschenj zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit einer iO $igeii wäßrigen Essigsäure extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Benzol gewaschen wurzle * würden 0,5 g Hydroxylamin-hydro-Chlorid zu dem Extrakt hinzugefügt und 10 Minuten auf 50 bis 60 ⁰G erhitzt, um die Keto-Verbindung, welche den Extrakt verunreinigt, in die entsprechende Oximverbindung umzuwandeln.

Der Extrakt wurde mit Aktivkohle entfärbt, der pH auf oberhalb 12,0 durch Hirtzufügen einer 30 $igen wäßrigen Natriufflhydroxydlösung eingestellt und mit Benzol extrahiert» Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab-

Des? Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol gelost und auf einer Aluminiumöxydsäule adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol eluiert. Das Benzoleluat wurde gesammelt und das "Lösungsmittel abdestilliert*

Der* Rückstand wurde in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 1 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurde 1 g Weinsäure unter Schütteln hinzugefügt, wobei man 1^4- g Benzylmorphinon-eflol-n-propyläthertartrat als Kristalle erhielt, die bei 118 bis 123 ⁰C (unter Zersetzung) schmelzen.

- 15 - BAD ORIGINAL

909887/1711

Analysenwerte:

Berechnet für C, ^H _Zt-NO_Q · 1,5 H₀O

31 35 9 2

C=62,83^;
Gefunden C=62,95#; H=6,48%; N=2,23#

Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurden die folgenden Normorphinon-enol-äther aus den entsprechenden Normorphinonderivatenmit guten Ausbeuten hergestellt.

Codeinon-enol-n-butyläther

Schmelzpunkt IO3 bis 104 ⁰C ' _uv. \ Äthylalkohol ^ _{(<f = 8228)} ^ max , '

Codeinon-enol-n-propyläther

Schmelzpunkt 155,5 bis 156,6 ⁰C

UV: I Äthylalkohol _{2QQ m}„ (_£ , ₇₈₇0)

iilBX

Codeinon-enol-athyläther

Schmelzpunkt 123 bis 124 ^WC UV: ^ Äthylalkohol _{285 m}^ _{r _{β ?819)} ^JX max ^J

Codeinori-enol-isopropyläther

Schmelzpunkt 131 bis 132 ⁰C

UV

max

Codeinon-2-methoxyäthyläther

: \ Äthylalkohol _2Q6 ~ ^ _{= 811Q)}

Schmelzpunkt 140 bis 142 ⁰G

: \ Äthylalkohol _2m ^J\max '

UV

11

max

,(2) Zu einer Lösung von 2,9 g Benzylmorphinon-enol-n-propyläther-tartrat in einem Gemisch von 1,75 öl einer 85 #igen wäßrigen Ameisensäurelösung und 2,5 ml Wasser wurden 0,7 ml einer 30 #igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung hinzugefügt.

- 16 909887/ 1711

Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 50 ⁰C stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Gemisch alkalisch gemacht durch Hinzufügen einer wäßrigen Ammoniaklösung und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der blaß-braune Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei man 1,7 g 14-Hydroxy-benzylmorphinon als Kristalle erhielt, die bei 244 bis 24-5 ⁰C schmelzen.
Analysenwerte;

Berechnet für C₂₄H₂₅NO₄ : C=74-,02#; H=5,95#; N=3,60# Gefunden : C=73,62#; H=6,4-1#; N=3,58#.

Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4- (2) wurde 14-Hydroxy-codeinon aus Codeinon-enol-n-butyläther, Codeinon-enol-n-propyläther, Codeinon-enol-äthyläther, Codeinon-enol-isopropyläther und Codeinon-2-methoxyäthyläther mit guten Ausbeuten hergestellt.

Patentansprüche;

- 17 909887/1711

Claims

Paten ta nsDrüche

1. Verfahren zur Herstellung von 14—Hydroxy-normorphinonderivaten der Formel

OH

worin R^ und R_? gleich oder verschieden sein können und je eine niedere Alkylgruppe, Allylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen, gekennzeichnet durch (a) das Erhitzen eines Normörphinonderivates der Formel

H -

worin R^, und

die oben beschriebene Bedeutung haben» mit Pyrrolidin in einem molaren Verhältnis von 1 ; 1 in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, um ein Normorphinonpyrrolidinyl-enamin der Formel

90 9 8 87/1711

.- 18 -

- R,

herzustellen, worin R_x, und R₂ die oben beschriebene Bedeutung hat, und durch Oxydation der letzteren Verbindung, oder (b) die Reaktion des Normorphinonderivates mit einem Alkohol der Formel

R₂OH

worin R, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxyalkyl- . gruppe darstellt, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und einer aromatischen Sulfonsäure, um einen Normorphinon-enol-äther der Formel

H-R,

herzustellen, worin R^, Rp und R₁, die oben beschriebene Bedeutung haben, und die Oxydation der letzteren Verbindung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete aprotische Lösungsmittel Benzol ist.

909887/171 1

- 19 BAD ORIGINAL

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete aromatische Sulfonsäure p-Toluolsulfonsäure ist.

4-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydationsstufe unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd durchgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von 14—Hydroxy-normorphinonderivaten der Formel

M-R₂

wdrin R.* und R₂ gleich oder verschieden sein können und je eine niedere Alkylgruppe, Ally!gruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen, gekennzeichnet durch das Erhitzen eines Normorphinonderivates der Formel

worin R- und Rp die oben beschriebene Bedeutung haben, mit Pyrrolidin in einem molaren Verhältnis von 1 ι 1 in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und einer aromatischen Sulfonsäure, um ein Normorphinon-pyrrolidinylenamin der Formel

909887/1711

N-R,

herzustellen, worin R- und Rp die oben beschriebene Bedeutung hat, und durch Oxydation der letzteren Verbindung.

909887/171 1