DE2243480A1 - Verfahren zur herstellung von steroiden der prednisolonreihe - Google Patents
Verfahren zur herstellung von steroiden der prednisolonreiheInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
S.D.G. Steroidi Development Company Establishment, Schaan
(Fürstentum Liechtenstein)
Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Prednisolonreihe
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Ster.oiden der Prednisolonreihe, und zwar ein Verfahren
zur einfachen selektiven Einführung einer 16a-Hydroxygruppe in das Prednisolonskelett.
Bisher benutzt man zur Einführung der 16a-Hydroxygruppe
in Prednisolone normalerweise mikrobiologische Methoden, Die Nachteile dieser Methoden sind vielfältig; die xuichtigsten
davon sind geringe Ausbeute, lange Umsetzungszeiten, Empfind-
Mo.-ob.
8.4.7?. ' - 1 - ■ ' 2741P
lichkeit gegen Störungen (Fehlfernentierungen), Notwendigkeit
des Arbeitens in sehr verdünnten Medien, komplizierte und oft schwierige Aufarbeitung, erhöhter Anlagekapital-Bedarf wegen
der grossvolumigen, umfangreichen Anlagen, Notwendigkeit des
sterilen Arbeitens usw..
Man hat daher bald nach chemischen Methoden zur Einführung
einer 16a-Hydroxygruppe gesucht. Diese chemischen Methoden beruhen normalerweise in der Hydroxylierung einer
16,17-Doppelbindung, welche man durch Eliminierung von 17d-OH
und 16-H erhält, gegebenenfalls durch gleichzeitige Chlorierung
und HCl-Abspaltung rr.it Reagenzien wie SOCl , POCl usw.. Diese
Reagenzien können jedoch nicht verwendet werden, wenn das Molekül weitere OH-Gruppen aufweist, z.B. die llß-OH-Gruppe, weil
diese Gruppen dann auch abgespalten werden.
In letzter Zeit ist ein Verfahren bekanntgeworden, bei dem man die 16,17-Doppelbindung durch Abspaltung einer 17a-Acetoxygruppe
mittels Kaliumacetat bewirkt; dieses Verfahren weist jedoch die Schwierigkeit auf, dass es nicht möglich ist,
yausser durch indirekte Methoden,/
»die I'/a-Hydroxygruppe in Anwesenheit anderer OH-Gruppen, wie
der llf-OH-Gruppe, selektiv zu acetylieren; bisher wurde es
als nicht möglich angesehen, eine llß-Acetoxygruppe durch
.andere Teile des/ Hydrolyse in eine OH-Gruppe zu überführen,, ohne ^ae*'ot-eroia-
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moleküls zu schädigen. , " ■
.Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass aus
einer llß-Acyloxygruppe die Acylgruppe durch relative scharfe
Hydrolyse abgespalten werden kann, ohne andere Stellen des KoIeküls
zu beeinflussen, wenn man die Hydroxygruppen in 16a— und 17a-Stellung schützt, beispielsweise durch Ueberführung ins
Acetonid.
Wenn man beispielsweise ein Prednisolonderivat mit
freien 16a- und 17<*-Hydroxygruppen und einer acylierten llß-Hydroxygruppe
einer Hydrolyse unterwirft, undzwar sauer oder alkalisch,
so tritt entweder keine Hydrolyse ein oder, falls man drastische Bedingungen anwendet, eine Hydrolyse ist dann von einer starken
Veränderung des Moleküls begleitet, wodurch man komplexe Gemische erhält.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur xvon Verbindungen/
Herstellungider Formel I, worin Y und Z für Wasserstoff oder einen Substituenten stehen. Bas Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X für Wasserstoff oder Acyl, z.B. Acetyl, steht, erschöpfend acyliert, aus dem Produkt der Formel III die entsprechende Säure abspaltet, die so er-, haltene Verbindung der Formel IV oxydiert, das Oxydation sprodukt V mit Aceton ketalisiert und das Zwischenprodukt der Formel VI einer Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base unterwirft.
Herstellungider Formel I, worin Y und Z für Wasserstoff oder einen Substituenten stehen. Bas Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X für Wasserstoff oder Acyl, z.B. Acetyl, steht, erschöpfend acyliert, aus dem Produkt der Formel III die entsprechende Säure abspaltet, die so er-, haltene Verbindung der Formel IV oxydiert, das Oxydation sprodukt V mit Aceton ketalisiert und das Zwischenprodukt der Formel VI einer Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base unterwirft.
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Das Endprodukt I kann in bequemer Weise durch saure Hydrolyse in die 16a, 17a-Dihydroxyverbindung überführt werden.
Die Formeln I bis VI sind am Ende dieser Besehreibung
zusammengestellt. Ac bedeutet den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 1? C-Atomen, insbesondere die Acetylgruppe
-COCH3.
In den Formeln bedeuten Substituente Y1Z beispielsweise
Halogen,wie Chlor, Brom, Jod und Fluor, oder Alkylgruppen,
bei Z insbesondere die RIe thy !gruppe.
Ein Substituent Y steht stets in α-Stellung, während Z α- oder ß-ständig sein kann. Acylgruppen Ac können von der Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Caprineäure bis zur Dodecansäure
abgeleitet sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren hat die weiteren Vorteile, in extrem hohen Ausbeuten ein sehr reines Produkt zu liefern;
auch alle Zwischenprodukte fallen in vorzüglichen Reinheiten an. Weiterhin benötigt man in keiner Stufe eine selektive Acylierung.
Im einzelnen ist zu den Reaktionen der einzelnen Stufen noch zu sagen:
1.- Die erschöpfende Acylierung (Schritt II > III) kann in bekannter,
einfacher V/eise dadurch bewirkt, werden, dass man das Ausgangs-Steroid mit Acetylchlorid oder mit Acetanhydrid, gegebenenfalls
im Gemisch mit Eisessig, umsetzt! es empfiehlt sich die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie KpSC-,,
p-Toluolsulfonsäure usw..
309884/1433
' fr
■ ■
2.- Die Deshydroacelierung (Schritt III ■» IV) wird im allgemeinen
so ausgeführt, dass man das Ausgangsprodukt zusammen mit
■ wasserfreien Alkaliacetat (Kalium-, Natriumacetat) in einem Lösungsmittel erwärmt,
3.- Die nachfolgende Einführung von zwei OH-Gruppen kann mit
.Qsmiumtetroxyd in Gegenwart von Wasser vorgenommen werden.
Bevorzugt führt man diese. Reaktion aber in günstiger, selektiver Weise mit einer KRIhQv-LcJsung unter bestimmten Reaktionsbedingungen
durch, "wie ea Gegenstand eines älteren Vorschlags der Anmelderin ist.
4«- Die Ketalisierimg der 16a,17a-Hydroxy!gruppen an Steroiden
ist an sich bekannt* Man verwendet dazu Aceton und katalysiert
mit starken Säuren (HCl-Gas, H010.f usw.).
5»~ Die hydrolyse der llß- und 21-Acyloxygruppen wird unter relativ
scharfen Bedingungen ausgeführt. Es hat sich die Verwendung einer ca, 10- bis 15#igen Lösung von NaOH in Alkoholen bewährt.
A. pa-Fluorprednisolon-triacetat · .
Ein Gemisch aus 4 kg 9a-Fluorprednisolon-21-acetat,
6 1 Essigsäureanhydrid, 20 1 Eisessig und 1 kg p-Toluolsulfonsäure
wurde bei 20° bis 25°C 16 Std. lang gerührt. Der Ueberschuss an Acetanhydrid wurde dann durch Zugabe von 2 kg Eis
zersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren in 150 1 eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen.
Nach einigen Stunden Rühren bei 4 0 sammelte man dann
den Rückstand, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum. Bas
Produkt (farbloses Pulver, Fp. 212°-216°C, μ KBr - 1750, 1735,
, max
1665, 1630, 1610, 1235 cm" J wurde in quantitativer Ausbeute
erhalten.
B. 9a-Fluorpregna-l,4 f 16-trien-llß.21-diol-3.20-diondiacetat
Ein Gemisch aus 4 kg 9a-Fluorprednisolon-triacetat (A),
2 kg wasserfreiem Kaliumacetat und 10 1 Dimethylformamid wurde 4.Std. lang unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf 110
bis 120 C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 60 1 Eiswasser gegossen. Der Rückstand wurde nach 2 Sdt.
gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, flach Verreiben mit 12 Liter Aceton erhielt man das oben angegebene
Produkt in 9Obiger Ausbeute als farbloses, für die Weiter-
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ORIGINAL INSPECTED
Verarbeitung ohne weiteres geeignetes Pulver. " ■ , ·
Ei:ne aus Aceton umkristallisierte Analysenprobe ergab
CHCl . einen Fp. von 3O7°C (Zers.); [cr]n = +165°, £._, = 514;
lJ . = 1745, 1685, 1670, 1635, 1610, 1580 cuff.
r max j»»
C. 9a-Fluor.-16o-hydroxypredni5olon-llß)2lT-diacetat
Eine Lösung aus 2 kg der unter B synthetisierten Verbindung in einer Mischung aus 400 1 Aceton und 0,5 1 Ameisensäure
wurde in ein Reaktionsrohr eingespeist. Zur gleichen Zeit schickte man eine Lösung von 1,5 kg KMnO. in 125 1
Wasser in das Reaktionsrohr. Die Zufuhrgeschwindigkeit, der
beiden Lösungen betrug 80 bzw. 25 l/Std. Das Reaktionsrohr ist so ausgebildet, dass die beiden Lösungen 3 Sekunden lang
bei -5 C in inniger Berührung bleiben, und die Mischung wurde dann zwecks Abbruches der Reaktion in eine Natriumbisulfitlösung
geleitet.
Die erhaltene wässrig-organische Suspension wurde zur Entfernung des Mangandioxyds filtriert, das Filtrat im
Vakuum auf 20 1 eingedampft und mit Wasser auf 25 1 verdünnt.
Nach 4-stündigem Stehenlassen wurde das Ausgefallene gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet,
309884^1433
Ausbeute: 90$, Fp. 250° bis 255°C,*^ KBr - 3400, 1740, 173.0,
. max 1665, 1620, 1605, 1230 cm .
D· Triamcinolonacetonid-diacetat
Zu einer Suspension von 1 kg der unter C erhaltenen Dihydroxyverbindung in 9 1 Aceton wurde eine Lösung von 20 ml
70$iger Perchlorsäure in 1 1 Aceton gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 bis 25°C 16 Std. lang gerllhrt, worauf Auflösung
eingetreten war.
Zur Lösung wurden nach und nach 2 l· einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung gegeben und das Gemisch im Vakuum auf ca. 1,5 1 eingeengt. Zwecks vollständiger Ausfällung
des Produktes wurden noch 10 1 Wasser zugegeben. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gut^ausgewaschen und getrocknet.
Ausbeute quantitativ. Fp. 227°bis 232°C, .. KBr · 1750, 1740,
. * max 1735, 1665, 1630, 1605, 1230 cm .
E. Triamclnolon-acetonid
Zu einer unter Stickstoff als Schutzgas gerührten Suspension von 1 kg Triamcinolon-acetonid-diacetat (Schritt D)
in 10 1 Methanol gab man eine sauerstofffreie Lösung von 50 g
NaOH in 500 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 3 Std. lang gerührt, dann mit ca. 80 ml Eisessig neutralisiert
und langsam mit 20 1 Wasser verdünnt. Nach mehrstündigem Stehen-
309884/1433
lassen bei 4 C wurde das Produkt a^filtriert, init Wasser gut
gewaschen- und im Vakuum getrocknet. Es kann gewünschtenfalls
mit guten Ergebnissen aus einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol umkristall!siert werden.
■ „ GHCl n r
Fp. 301 bis 303 Q, [α] » +100 , £-,<* = 331,
ι) « 3400, 1705, 1665, 1655, 1615," 1605 cm"*1.
tr max
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhielt man ea-Fluortriamqinolonacetonid {Fluocinolonacetonid)
aus 6a,9o-DiXluorprednisolon oder 6a,9a-Difluorprednisolon-21-acetat.
Beispiel 3 Fluocinolon
Beispiel 3 Fluocinolon
100 g Fluocinolonacetonid erwärmt man mit 2 1 60$iger
Ameisensäure 30 Minuten lang auf 95 C. Die heisse Lösung wird bis zur beginnenden Trübung mit Wasser versetzt und dann abgekühlt.
Das auskristallisierte Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren
erhält man reines Fluocinolon.
CH2OH
CH OX
::K
ζ (D
C = O
OH
CH2OAc
ic OAc
CH OAc
C = O
AcO
303884/1433 - ίο -
AcO
Z (V)
CH2OAc
C = O
AcO
CH2OAc
C = O
3098 84 7
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
CH OH
C = O
worin Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Substituenten stehen, dadurch
309884/1A 3 3
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel (il)
HO
CH OX
C = O
c OH
worin X für Wasserstoff oder Acyl steht, erschöpfend acyliert, aus dem Produkt der Formel (ill)
AcO
CH2OAc
C =
--OAc
30988WU33
die entsprechende Säure abspaltet, die so erhaltene Verbindung der Formel (IV)
CH2OAc
C =
oxydiert, das Oxydationsprodukt der Formel (V)
AcO
CH OAc
C = O
309884/U33
mit Aceton ketalisiert und das Zwischenprodukt der Formel (VI)
CH0OAc
AcO
Z
einer Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base unterwirft,
einer Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base unterwirft,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das erhaltene Acetonid durch saure Hydrolyse in die 16 '■ , 17 /' -Dihydr oxy dve r bindung überführt.
5· ; Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß,
man Triamcinolonacetonid aus 9 '— Pluorprednisolon oder
dessen 21-Acylat herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, daß
man das erhaltene Triamcinolonacetonid durch saure Hydrolyse in freies Triamcinolon überführt.
309884/U33
SAD ORIGINAL
"Π
5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus 6 οtg, -Difluorprednisolon oder dessen 21-Acylat
die Verbindung Pluocinolonacetonid herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man das erhaltene Acetonid durch saure Hydrolyse in freies Fluocinolon überführt.
7. Nach dem Verfahren gemäß vorstehenden Ansprüchen erhaltenes Produkt der Formel (i)
CH OH C = O
309884/U33
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|---|---|---|---|---|
| EP1700862A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-13 | HPP - Hommel Pharmaceuticals Production GmbH | Verfahren zur Herstellung von polymorph stabilem Triamcinolonacetonid |
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| CH578590A5 (de) | 1976-08-13 |
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