DE2158801A1

DE2158801A1 - Neue 2-substituierte 1-Cinnamylbenzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff

Info

Publication number: DE2158801A1
Application number: DE19712158801
Authority: DE
Inventors: Claude Paris; Eberle Jeannine Chatou Yvelines; Raynaud Guy Paris; Bailly Yves Nanterre Hauts-de-Seine; Fauran (Frankreich). P
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1970-11-27
Filing date: 1971-11-26
Publication date: 1972-06-22
Also published as: CS174851B2; IL38149A; DE2158801B2; SE378245B; CH523889A; LU64306A1; NL7116314A; FR2115067A1; GB1311419A; ES397205A1; ZA717617B; SU432718A3; CA955253A; BE775040A; AU3587771A; IL38149A0; AU457142B2; US3758459A; FR2115067B1

Description

¹¹ Neue 2-substituierte 1-Cinnamylbenziinidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff »

Die Erfindung betrifft neue 2-substituierte l-Oinnamylbenzimidazüiderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.

Gegenstand der Erfindung sind 2-s.ubstituierte l-Cinnanylbenzimidazolderiyate der Formel

N - CHo - CH = CH

in der R ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter Ci^-Alkylrest, ein mit mindestens einem Alkoxyrest oder Halogenatom substituierter Phenylrest, ein am Benzolring mit* einem Halogenatom und einem Alkoxyrest disubstituierter Benzylreat oder ein Rest der Formel

- CH₂ -

II

ist, in der -HCC) eine Dialkylaminogruppe mit zwei gleichen Alkylreoten bedeutet odei* eine Piperidino-, Morpholine- oder

20982S/ 1114 bad original

Pyrrolidinogruppe ist.

Die 1-Cinnamylbenzimidazolderivate der Erfindung lassen sich erfindungsgemäss nach einem Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-substituiertes Benzimidazol ' der Formel

NH

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Cinnw amylchlorid der Formel

Cl - CH₂ - CH = CH -\) ^IV

in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt« Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. .

Beispiel 1

l-Cinnamyl-2-methylbenzimidazol (Kode-Kummer 69 126) Eine Lösung von 0,1 Mol 2-Methylbenziraidazol in 80 ml Dimethylformamid wird im Laufe von 20 Minuten mit 0,1 Mol Natriumhydrid, das in Form einer 50prozentigen Suspension in Mineralöl verwendet wird, versetzt. . ·

Die Temperatur des"Heaktionsgeraisches steigt dabei auf 3-0 C. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 C erhitzt und 10 Minuten unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten, worauf man es sich wieder auf Raumtemperatur abkühlen lässt und ihm im Laufe von 10 Minuten 0,1 Mol in 20 ml Dimethylformamid gelöstes Cinnamylchlorid zusetzt. Dabei steigt die Temperatur auf 40°C und es

tritt eine Violettfärbung auf. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 20 Minuten auf 80⁰C, verdünnt es mit 200 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform und wäscht den Extrakt mit Wasser, der dann getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und über Po^s getrocknet. Schmelzpunkt: 102⁰C

Ausbeute: 50	B e	¹IeN₂	C	e 1	,22	282)	H *	N io
Summenf ornie 1: C₁ ^i			82,		,22		6,50	11,28
Eletaentaranalyse:		82,		2		6,?2	11,39
Ber.:			1-Cinnamyl-2-(3'-hydroxypropyl)-beneimidazol
Get.:	i s ρ i	Chlorid (Kode-Nr. 69		und	dessen Hydro-

Eine Lösung von 0,5 Mol 2-(3'-Hydroxypropyl)-benzimidazol in 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb 15 Minuten bei Haumtemperatur mit 0,5 Mol Natriumhydrid versetzt, wobei man darauf achtet, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 40⁰C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe hält man das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei einer Temperatur von 50 C, lässt es sich dann auf 30°C abkühlen und gibt im Laufe von 10 Minuten das Cinnaaylchlorid zu. Dann hält man das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei einer Temperatur von 80 und lässt es sich anschlieseend wieder auf Raumtemperatur abkühlen, worauf man es mit Wasser verdünnt und das dabei gebildete Öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrooknet und eingedampft, worauf man den Rückstand mit Äther kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus· einem 33prozentigen Äthanol-l-etroläther-Gemisch erhält man 67 g l-Cinuamyl-r~( '5 '-hydroxyprcpyl)-benaJ.ir.idazol,

7 ^r Q P "i d / 1 1 1 / '

SAD ORIQINAL

Schmelzpunkt:	95°C	N	C	O₂	6	H $> .	N i	58
Ausbeute:	46 <Jo	78		7	,90	9,	53
Summenformel:	. ^C19^H20	78	,05		,15	9,
Elementaranalyse:			,21
Ber.:
Gef.:

Zur Herstellung des Hydrochloride behandelt man eine Lösung von 0,2 Mol der vorstehend genannten Verbindung in 500 ml Äthanol mit 20 ml 1On alkoholischer Chlorwasserstofflösung, worauf man das Reaktionsgemisch eindampft und den Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Schmelzpunkt:	145°C	N O	2	N	52
Ausbeute:	82 £	H		8,	36
'Summenformel:		6	,44	8,
Elementaranalyse:	c i>	6	,41
ber»:	69,39
gef.:	^; . 69,44

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden analog der In den Beispielen 1 und 2 angewandten Arbeitsweise hergestellt.

209826/11U

BAD

Tabelle I

N-CH₂- 'CH = CH-^ A

Kodehummer

Form

Sunuaenformel Molekularge wicht

Ausbeute

Elementaranalyse

Berechnet

Gefunden

O ίθ CD

σ>

69" 125

-CH(OH)-CH₃

Base

°1β^ΗΐΛ° 278,34

144

43

77,67

6,52

10,07

77,46

6,34

ίο,

244

-CHo OH

C.

Base 264,31

162

57

77,24

6,10

10,60

77,10

5,92

10,54

OCH

338

3 OCH₃

'CH,

Male- C29^H28^N2°7 at 516,53

160

78

67,43

5,46

5,62

67,24

5,42 ! 5,53

078

Base

22^17 344,83

100 I

20

76,62

4,97

8,12

76,62

4,99 8,IC

330

Cl

Base

Cjeiw» Cl NpO 402,91

iio

31,5 74,52

OC₂H₅ 5,75 6,95

74,47

5,99 j 6,75

Tabelle I - Fortsetzung

-CH₂-R

CH

CD OO K>

O
• 'Si

Kode-
nummer

R

Form

Summtn-
fonael

WoIe-
kular-
ge-
wicht

Smp.,
⁰C

Aus
beu
te,
1»

Element aranalyse

C

H

7,20

Gefunden

C

H

N

i

70· 123
t

Cl
-CH₂-^V- ⁰CH₃

Base

C₂₄H₂₁ Cl N₂O
•

388,88

199

43

Berechnet

74,12

5,44

10,95

74,14

5,35

7,21

j
I 7 027

-CH₂NCnC₅H₇ )_z

HCl

C₂₃H₃₀Cl N₃

383,95

126

22

71,94

7,bö

11,42

71,83

7,85

10, Ö2

! 7 023

HCl

*
^C22^H26 ^C1 ^Ä3

367,91

191

40

71,82

6,52

11,36

72,02
»

7,14

11,54

I
)
k

7 040

-CH₂-/ \>

HCl

C₂₁H₂₄Cl N₃ 0

369,88
i

18-3 '

51

68,19
!

6,54

11,88

67,99

6,53

11,42

1
>
>
>

7 064

HCl

C₂₁H₂₄Cl N₃

353,88

216

20

71,27

6,84

71,46

t
6,92

C
G
11,67 C
!

Die Benzimidazolderivate der Formel I wurden an Versuchstieren auf ihre pharmakologische^Wirkungen untersucht und zeigten dabei blutdrucksenkende, gefässerweiternde, atmungsanaleptische, analgetische, entzündungshemmende, spasmolytische und diuret^i-8Che Eigenschaften.

1- Hypotensive Wirkung

Bei intravenöser oder intraduodenaler Verabreichung rufen die Verbindungen der Formel I bei der anesthesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.

Beispielsweise wurden mit zwei Verbindungen der Formel I die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Ergebnisse erzielt.

Tabelle II

Kodenummer	10	Dosis	Senkung des·	arteriellen Druckes
der ge testeten Verbindung	2	mg/kg/ID	Intensität
69 126		mg/kg/IV	50Jt
7 064	35 Jt
	Dauer
	> 40 min
)45 min

2. Gefässerweiternde (vasodilatatorieche) Eigenschaften .Die Verbindungen der Formel I erhöhen den Durchsatz bzw. die

FlüssigkeitsdurchfluBsmenge der Herzkranzgefasse beim isolierten Meerschweinchenherz, wenn sie der durch dieses Organ flieseenden Flüssigkeit (Perfusionsflüssigkeit) zugesetzt werden.

Beispielsweise wurden mit zwei Benzimidazolderivaten der Formel I die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Ergebnisse erzielt.

209826/11U

Tabelle III

!Codenummer der ge testeten Verbindung	Dosis in der Perfusions flüssigkeit	Erhöhung der Durch flussmenge beim isolierten Herz
7 027	2,5 ;ig/ml	70 $
7 078	2,5 /ig/ml	50 £

3. : ÄW.ungsanaleptische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I wirken beim anesthesierten Meerschweinchen bei intravenöser Verabreichung der durch Morphin hervorgerufenen Dämpfung der Atmungstätigkeit entgegen. -

Beispielsweise wurden mit drei Benzimidazolderivaten der Formel I -die in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse erzielt.

Tabelle IV

Kodenummer	Dosis	Erhöhung	des R ythmus	Dauer des
der ge testeten Verbindung	5 mg/kg/IV	der Amplitude	60 Ji	Effekts
7 027	10 mg/kg/IV	100 >	70 Ji	5 min
7 040	10 mg/kg/IV	100 Ji	50 Ji	5 min
7 064	100 Ji	)A5 min

4. Anaigetisehe Eigenschaften *

Die Verbindungen der Formel I vermindern oral verabreicht bei der Maus die Zahl der auf eine intraperitoneale Injektion von Euiigsäure folgenden Schmerzzuckungen bzw. -krümmungen.

203826/111*

Beispielsweise wurden mit mehreren erfindungegemässen Benzimidazolderivaten der Formel I die in der nachstehenden Tabelle V auf geführten Ergebnisse erzielt.

Tabelle V

!Codenummer der ge testeten Verbindung	Dosis	Verringerung der Zahl der Schmerz zuckungen
7 027	100 mg/kg/PO	45 io
69 244	100 mg/kg/PO	45 J*
69 330	100 mg/kg/PO	45 Ji *
69 338	100 mg/kg/PO	70 £
• 7 023	100 mg/kg/PO	65 Jf

5. jntiinflammatorische bzw. entzündungshemmende Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I vermindern oral verabreicht bei dex Ratte die durch lokale Injektion von Carragenin hervorgerufene sub plantwe35i

Beispielsweise wurden mit zwei Benzimidazolderivaten der Formel I die in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführten Ergebnisse erzielt.

Tabelle VI

!Codenummer der ge testeten Verbindung	Dosis	Verringerung der Ödembildung
69 244	200 mg/kg/PO	50 Ji
69 388	200 mg/kg/PO	45 *

209826/11 U

1 10 -

6. Spasmolytische Wirkung

Die Verbindungen der Formel I wirken als Zusatz zum Nährmedium den am isolierten Rattenzwölffingerdarm durch Bariumchlorid hervorgerufenen Kontraktionen entgegen. Diese Wirkung wird unter Verwendung von Papaverin als Vergleichssubstanz bestimmt.

Beispielsweise entwickeln die Verbindungen, mit der Kodenummer 69 282 , 7 023 und 7 064 eine derjenigen des Papaverins äquvalente spasmolytische Wirkung.

7. Diuretische bzw. harntreibende Wirkung

Die Verbindungen der Formel I führen bei der Maus und der Ratte, wenn man sie gleichzeitig mit isotonischer Natriumchloridlösung (in einer Menge von 1 ml/25 g Körpergewicht bei der Maus bzw* 2,5 ml/100 g Körpergewicht bei der Ratte) verabreicht, zu einer Erhöhung der in den vier auf die Verabreichung folgenden Stunden ausgeschiedenen Harnmenge.

Beispielsweise wurden mit mehreren erfindungsgemässen Benzimidazolderivaten der Formel I die in der nachstehenden Tabelle VII aufgeführten Ergebnisse erhalten.

Tabelle VII

Kodenummer der ge testeten Verbindung	Dosis	Erhöhung der Harnaus scheidung
7 078	10 mg/kg/PO	* 60 i
69 125	10 mg/kg/PO	80 #
69 2Ü2 *	10 mg/kg/PO	45 1*
69 33ü	10 m_£/kg/P0	45 Si-

209*26/1114

- li -

Wie aus den in den vorstehenden Tabellen II bis VlI und den in der nachfolgenden Tabelle VIII aufgeführten Versuchsergebnissen zu ersehen ist, ist bei den 1-Cinnamylbenz-

imidazolderivaten der Erfindung der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen und den lethalen Dosen ausreichend gross, ura eine therapeutische Anwendung der Verbindungen der Formel I zu gestatten.

Tabelle VIII

Kodenummer der ge testeten Ver bindung ι	Art der Verab reichung	PO	Dosis, mg/kg	Mortalität j in io X
7 027 I	PO	PO	1100	* 50
7 040 j PO	PO	IDOO	V 50
7 078	PO	2000	0
69 125 1	PO	2000	0
69 126	PO	1500	* 50
69 244	PO	2000	0
69 282	PO	1850	* 50
69 330	PO	2000	0
69 338	IV	2000	0
7 023	2000	0
7 064	1100	^50
26,5	50 *

Die Verbindungen der Formel I sind für die Behandlung von Hochdruckzuständ.en, Kreislauf- bzw. Durchblutungsstörungen, schmerzhaften Entzündungen, Eingeweidespasmen und Ödemen indiziert. Die l-^innamylbenzimidazolderivate der Formel I werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit pinem Wirkutoff-

209826/1 1 U

BAD ORIGINAL

gehalt von 50 bis 350 mg (1 bis 3mal täglich), rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 350 mg (1 bis 2mal täglich) und parenteral in Form von Ampullen mit
einem Wirkst off genalt von 5 bis 250 mg (1 bi's 3 Injektionen
täglich) verabreicht.

70 9 8 2 6/1114

BAD ORIGINAL

Claims

P 4326-50 " 26. November 1971

Patentansprüche

2-substituierte l-Cinnamylbenzimidazolderivate der Formel

N - CHp - CH = _xx ,,

2 xx // _(I)^

in der R ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter C-, -ϊ-Alkylrest, ein mit mindestens einem Alkoxyrest oder Halogenatom substituierter Phenylrest, ein am Benzolring mit einem Halogenatom und einem Alkoxyrest disubstituierter .Benzyl- ™ rest oder ein Rest der Formel

- CH₂ - N^; (II)

ist, in der -NCOeine Dialkylaminogruppe mit zwei gleichen Alkylresten bedeutet oder eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe iat. '

2i l-Cinnamyl-2-methylbenzimidazol.

3. l-Cinnamyl-2-(3'-hydroxypropyl)-benziinidazol.

4-. l-Cinnamyl-2-(2^l-hydroxyäthyl)-benziraidazol.

5. l-Cinnamyl-2-(hydroxymethyl)-benzimidazol.

6. l-Cinnamyl-2-(3' ,4-' ,5'-trimethoxyphenyl)-boiii,ii:iläa;;i>i.. ;

7. L-Cixmamyl-2-(4'-chlorphenyl)-benzimidazol.

8. l-Cinnamyl-2-('5^l-chlor-5^r-äthoxybenzyl)-benzimida/.oL.

9. l-Cinnamyl-2-(3 '-chlor-4 '-methoxybenzyl)-bonziinid_tu^)L,

10. l-Cinnamyl-2-(dipropylaminoäthyl)-benzimidazol.

?Π9 8 267 1 1U

BAD ORIGINAL

■ »·

11. Verfahren zur Herstellung von l-Cinnamylbensimidazolderivaten der Formel I nach mindestens einem der Ansprüche bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-substituiertes Benzimidazolderivat der Formel

(HD,

in der R wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, mit Ginnamylchlorid der Formel

(IV)

Cl - GHo - CH ST CH

umsetzt.

12. Arzneipräparate zur Behandlung von Hochdruckzuständen, Kreislauf- bzw. Durchblutungsstörungen, schmerzhaften Entzündungen, Eingeweide a pas men· uiid Ödemen, dadurcn gekennzeichnet, das3 sie als Wirkstoff mindestens ein 2-substituiertes 1-Cinnainylbenzimidazolderivat der Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 enthalten.

I [} ) »ι I Λ I 11 1 4

BAD ORIGINAL