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DE1670497A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Alkan- und Aralkan-Carbonsaeure-Amidoximen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Alkan- und Aralkan-Carbonsaeure-Amidoximen

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DE1670497A1
DE1670497A1 DE19681670497 DE1670497A DE1670497A1 DE 1670497 A1 DE1670497 A1 DE 1670497A1 DE 19681670497 DE19681670497 DE 19681670497 DE 1670497 A DE1670497 A DE 1670497A DE 1670497 A1 DE1670497 A1 DE 1670497A1
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Germany
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formula
salts
compounds
group
acid
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DE19681670497
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English (en)
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DE1670497B2 (de
Inventor
Csaba Goenczy
Kalman Dr Harsanyi
Pal Kiss
Dezsoe Korbonits
Eva Dr Krompecher
Kalman Takacs
Laszlo Dr Tardos
Dr Somfai R Zsuzsa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Publication date
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Pafenfanwälfe *~η η
Dr. LOTTEPJJOS, Dr.-Ing. LOTTERHOS ™ 7 0,4 9 7
6000 Frankfurt a. M. Annasfralje 19
ChiAoin GjSgy···* 4· V*gy4*Mtl Ter»4i»k Oyir* Bf» «2, Jan> Budapest IV, Τδ «. 1«5t
ZUR HBaSgHJUiOBG VON ΚΕϋΕΝ JSJiKAtT" UM) OARBQIfSJlUEE-AMIDOXIilESH
Aus der chemischen Literatur sind verhältnismäßig wenig Alkan- und Aralkan-subatituierte heterocyclische Carbonsäureamidoxime bekannt geworden« So sind z.B. Amidoxime beschrieben worden, welche mit einem monocyclischen Ring, einem Phtalimido-, Ohinolyl- oder einem aus drei Ringen bestehenden heterocyclischen Radikal (Ohem· Review 62, 155 /1962/), mit einem aus einem Hins bestehenden heterocyclischen Rest, oder einem Phtalazinyl-Radikal (Schurn.Obsch.Ohim.^2 /1962/ 5669) substituiert sind. Von letzterer Verbindungegruppe wurde auch eine hypotensive
109885/19Ö4
» 77/12OAItMO J BAD
Wirkung beschrißbeö—CRev«. jGhim. ^ad* Sep. Eop^ Boumaine 2 /2/1962/ 1405-15.)· Weitere Aawendungsmosliclikeiten auf pharmazeutischen Gebiet sind nicht bekannt»
Bs wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
- OH
R-Z- (CH2)n - C^ I
>NH2
und Salze derselben vorteilhafte Eigenschaften aufweise ., P welohe in der Pharmazie verwertet werden können
die Je—
deutung von R folgendes sein kann:
ein· gegebenenfalls substituierter Indolyl-, Benzimidazolyl*-, Benzoxazolyl-, Benztriazolyl-, Benzthiazolyl-, Indazolyl-, Benzisothiazolyl-, Pyrimidoimidazolyl-, Isochinolinyl-, Isocarbostyrylyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, oder Benztriazdinyl-Rest, oder deren Derivate in welchen der Ring welcher das Heteroatom enthält, in hydrogenierter Form vorliegt und in welchen gegebenenfalls ein oder zwei Kohlenstoff atome dieses Ringes, mit zwei Valenzen exocyklisch unter Bildung von Carbonyl- oder Thiocarbonyl-Gruppen zu einem Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein können} und worin ferner
Z eine Methylengruppe, die durch ein Phenylradikal substituiert sein kann und
η die Ziffern 0,1 -oder 2 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen vor allem antiphlogis^ische, antipyretische und analgetisuhe Eigen-
■chaften inQ8flS/199A
a 1^V BADORIGfNAL
Der heterocyklische Best R kann gegebenenfalls durch oder arejrere Gruppen substituiert werden, die gleich oder verschieden sein können. Geeignete Substituenten sind die Halogenatome, vorteilhaft Chlor oder Brom} Alkoxy-gruppen (geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit vorteilhaft höchstens vier Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy- oder Ithoxy)$ Alkylgruppen, welche geradkettige oder verzweigt sein können und vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl oder Äthyl; die Hydroxygruppe, die Biercaptogruppe, Ar alkoxygruppen, z.B. die Benz y loxygruppe und Arylgruppen, " z.B. die Phenylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann«
Bas Symbol B kann vorteilhaft die folgenden Radikale darstellen! ein 3-Indolyl-, 2-Benzimidazolyl-, Benztriazolyl-, 1, J-Dimethylxanthin^-yl-, 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-l-yl-, 6,7-Diäthoxy~3,4-dihydroisochinolin-l-yl-, 3,4- -Dihydro-6,7-dimethoxy-isokaΓbostyryl-2-yl-, lH-0hinazolin-2~
-on-l-yl-, 2-Methyl-3(3H)-chinazol-4-on-3-yl oder ein 3-Hydroxy-chinazolin-2-yl-Radikal. ' j
Z bedeutet eine Methylengruppe, die durch ein Phenylradikal substituiert sein kann. Das Symbol η steht für die Zahlen O, 1 oder 2f vorteilhaft ist η 0 oder 1.
Besonders wertvolle Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, sind die folgenden Derivate: 3-Indolyl-acetamidoxim
2-Benzimidazolyl-acetamidoxim *
3- (5-0hlor-benzo.-sazolon-2-yl-3) -propionylamidoxim 3- (Benztriazolyl-1-) -*propionsäureamidoxim 3- (Te ophyllin~7-yl)-p:: opicmsäureamidoxim
_ 3 „1 09885/ 1994 BAD OBlGlNAL
·-!) -acetamidoxim (6,7-Eiäihoxy-3»^-dihydro-isochinolinyl-l) acetamidoxim 5-(6»7~^fcethoxy-3,4-dihydro-isocarbostyryl~2~yl) -propionsäure~amidoxim
3- (l/lH/-Chinazolinon--2«-yl) -propionsäureamidoxim 3- te-Methyl^H-chinazolon-^-yl-/^/) -propionsäureamidoxim 3-Hydroxy-2-chinazollnyl-phenyl-acetamidoxim und deren Salze,
Die Salze der Verbindungen der Formel I sind die mit pharmazeutisch geeigneten Säuren gebildeten Salze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro iodide, Sulphate, Phosphate, nitrate, Acetate, Lactate, Tartarate, Maleinate usw.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z- (CHg^ - X II
worin E, Z und η die obige Bedeutung haben und X für eine Mtrilgruppe, eine Ihioamidogruppe der Formel -CSNH2» eine Iminoethergruppe der Formel -CCs^OAlky1» °äer ei110 Hydroxrjasäurechlorid-Gruppe der Formel - C(=NOH)C1 steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N - W III
umsotzt, worin W föa? eine Hydroxylgruppe oder im Falle, laß in dtsr Formel II X eine Bydroxamsäurechlorid-Gruppe bedeutet, für Wasserstoff steht und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihr© Salze überführt oder das AnJ-doxim aus einem Salz freisetzt oder ein Salz in ein anderes
Nach einer sehr vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden Verbindungen der Formel II, worin X ein©
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Hitrilgruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umgesetzt. Die als Ausgangsstoff verwendeten Nitrile der Formel II sind teilweise neue Verbindungen z,B, das 3-(2~Cyanoäthyl)~5--chlorbenzoxazol-2-on, l-(2-0yanoäthyl)-bfcnztriazol, 2-Hydroxy-(X-cyanobfcnzyl-chinoxalin, 2-Methyl-3 (3H) -<2'-cyanoäthyl) -ohinazol-4-on und l(lH)-(2-Cyanoäthyl)-K5hinoxalin2-on, welche nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden können. Das Hydroxylamin wird in Form der Base oder eines Salzes eingesetzt. Bs kann vorteilhaft das Hydrochlorid zur Anwendung gebracht werden. Das Hydroxylamin kann in äquimolarer Menge oder vorteilhaft in einem Überschuß (etwa 1-3 Mole auf 1 Mol der Verbindung der Formel II berechnet) verwendet werden, Palis man das Hydroxylamin-chlorhydrat verwendet, wird dieses vorteilhaft in äquimolarer Menge eingesetzt, Di*e Eeaktion wird in einem wäßrigen oder wasserfreien Medium durchgeführt. Als Lösungsmittel können wäßrige oder wasserfreie aliphätische Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Ether, z.B, Diäthylether, oder Kohlenwasserstoffs, z«B. Benzol oder Toluol verwendet werden. Das wäßrige äthanolische Medium hat sich als besonders vorteilhaft erwiösen« Im Falle von Anwendung des Hydroxylamin-chlorhydrats kann die Base auch im Reale ti onsgemisch freigesetzt werden. Zu diesem Zweck können z»B» Alkalihydroxyde, z«B. Natriumhydroxyd$ Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate, ζ·Β« Natriumhydrogencarbonat oder organi- ~jij 3»sen, z.B. Iriäthylamin. zur Anwendung gelangen·
Die Reaktionstemperatur ist nicht von kritischer Bedeutung. Es ist jedoch vorteilhaft bei erhöhter Temperatur,
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BAD ORlÖM*Ai.
■ ζ «Β, unter Rückfluß zu arbeiten. -.lan kann auch derartig verfahrent daß man das Reaktionsgemisch bei Zimmertempera-
lässt·
tür steh^·'. ,.. In diesem Falle ist jedoch eine längere
Reaktionsdauer notwendig«
Das Reaktionsgemisch kann in an seich bekannter Weise aufgearbeitet werden· Oft scheidet das Reaktionsprodukt aus, welches durch Filtrieren isoliert werden kann. In anderen Fällen wird das Reaktionsgemisch eingeengt und das gewünschte Produkt durch Extraktion mit organischen Lösungs-
P mitteln gewonnen·
Nach einer anderen Ausführui>3Sf orm des Verfahrens werden Verbindungen der Formel II, worin X eine Thioamidgruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umgssötat. Die als Ausgangsstoff verwendeten Ihioami ; ö :?ftrcVm aus den entsprechenden 'Sitten der Formel Il iureh Anlagerung von Sehwefelwassere " 'bullt» Bei aer Umsetzung zwischen der Verbindung der $ύζχ. ;r ;;1 dem Hydroxylamin wird das letztere vorteilhaft in Form der freien Base angewendet. Die Reaktion
. kann in einem wäßrigen Medium oder in Gegenwart eines organischen Ijösöngsmittöls durchgeführt werden» Zu diesem Zweck kann man vorteilhaft Äthanol anwenden· Die Temperatur ist nicht kritisch} man. kann unter Erwärmen arbeiten, oder das Reaktlortsgemisch eine längere Zeit hindurch bei Zimmertemperatur stehen lassen.
Nach einer weiteren Aueführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden dio Imiaoäther der Formel II, worin X die Gruppe der Formel ~C(=NH)OAlkyl darstellt, mit iis'vä umgesetzt· Die als Ausgangsstoff verwendeten
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1670A97
Imine rj bher werden aus den entsprechenden Nitrilen der Formel II durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen hergestellt. Die Reaktion zwischen dem Iminoether der Formel II und den Hydroxylamin wird in wasserfreiem Medium vollzogen; der Hydro, -ylaminkomponent wird zweckmäßig in Form der freien Base angewendet»
Nach einer anderen Ausführungsform unseres Verfahrens werden Hydroxamsäurechloride der Formel II, worin X die Gruppe -C(=F-OH)C1 bedeutet, mit Ammonia umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt. Das Ammonia kann auch in Form von Ammoniumsalzen eingesetzt werden. Man kann z.B. vorteilhaft verfahren, indem man dem Reaktionsgemisch Ammoniumcarbonat zufügt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt werden, oder die Amidoxime der Formel I können aus ihren Salzen freigesetzt oder die erhaltenen Salze in andere pharmazeutisch geeignete Salze umgewandelt werden. Zur Salzbildung können Mineralsäuren, z.B, Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, z.B. Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure usw. angewendet werden« Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen der mit einem organischen Lösungsmittel gebildeten Lösung der Verbindung der Formel I mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können in der Therapie in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche außer dem Wirkstoff inerte, organische
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oder anorganische, in der Pharmazie in solchen Präparaten übliche Trägerstoffe enthalten. Als Träger kann man z,B. Wasser, Gelatine, Stärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Talkum, Polyalkylenglykole usw. anwenden. Die Präparate können in fester (z.B. !tabletten, Kapseln, Suppositorien, Dragoes), halbfester (z,B, Salben) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form vorliegen. Die Präparate können oral, parenteral, oder rectal verabreicht werden. Die Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und/oder andere Hilfsstoffe (z.B. Stabilisierungs-, Emulgierungs-, und Vernetzungsmittel) und/oder andere therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, die Erfindung wird jedoch keines falls auf den Umfang der Beispiel eingeschränkt,
Beispiel 1:
50 g 3-Indolyl-acetonitril werden in 300 nl Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von Hydroxylamin-base, welche aus 44,5 g Hydroxylamin-chlorhydrat mit 53»7 6 Natriumhydrogencarbonat in 150 ml Wasser freigesetzt wurde, zugegeben wird.
Das Reaktionsgemisch wird auf einem siedenden Wasserbad 17 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann izi 400 ml Wasser gegossen, Das ausgeschiedene kristalline Rohprodukt wird abgenutscht und aus heißem 50%igem Äthanol umkristallisiert. Es werden 5I1Og 3-Indolyl-acetanidrxiia erhalten, Fi 146-1480O.
Analyse: C10H11N5O (189,21)χ
ber.i N% 22,21
gef.i N% 2.Γ.20
/*8 "109885/1994 bad original
Beispiel 2:
I93 »6 S 2-Oyanonethyl-benzinidazol werden in 667 ιοί 96%igem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von Hydroxylamin-Base, welche aus 171,5 g Hydroxylanin-chlorhydrat nit 206,8 g Natriumhydrogencarbonat in 667 *ü- Wasser freigesetzt wurde, zugegeben wird. Das Eeaktionsgeinisch wird 15 Stunden lang unter Bückfluß erhitzt· Nach Abkühlen wird das ausgefallene kristalline Produkt filtriert und getrocknet ■. Es werden 203,0 g 2-Benzimidazolyl-acetamidoxin erhalten. F.: 206-207°C, Das Produkt kann aus 96%igem Äthanol uakristallisiert werden. Analyse: O9H10N4O (190,20)
bör.: 0% 56,83 H% 5,30
gef.: 0% 56,68 H% 5,44
Beispiel 3:
51,0 g 5-Chlor~benzoxazolon~2 und I50 ml Acrylnitril werden in Gegenwart von 1,0 g Phthal JTnidkalium 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle filtriert. Das Rohprodukt wird aus heißem 96%igem Alkohol umkristallisiert, Bs werden 55,0 g 3-(2-Cyanoäthyl)~5'-chlor-beazoxazolon'-2 erhalten, S1,: 182-1840C. Analyse: O10H7CJNgO2"" (222,62)
ber.x Wo 10.95
gef.: Wo 11,07
Einer Lösung von 22,27 β 3-(2-Cyanoäthyl)-5-chlor- _~ benzoraztlon-2 in 1000 ml Äthanol wird eine wäßrige Hydroxylaminbase-lösung, welche au« 13t9 S Hydroxylamin-chlorhydrat nach der in den vorhergegangenen Beispielen erwähnten Methode hergestellt wurde, zugegeben, worauf das Reaktionsgemiscb 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch
- 9 - 109085/ 1984 BAD OBlGiNAU
wird zur Trockne eingeengt und dem Rückstand 150 ml Wasser zugefügt. Das kristalline Rohprodukt wird abgenutscht und aus heißem Wasser umkristallisiert. Ss werden 14,65 S 3-(5~Chlor-benzoxazolon-2-yl-3)-propionylamidoxim erhalten. F.: 151-1550C (Zers.)
Analyse: O10H10ClF-^v,- (255f66)
ber,: N% 16.43
gef.i N% 16,02
Beispiel 4:
23,8 g Benztriazol werden in 100 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 1 ml eines Triton-B Katalysators werden 16,4 g Acrylnitril tropfenweise zugefügt* Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 65°ö gehalten, dann wird 0,1 ml einer 40#igen Natriumhydroxyd-lösung zugegeben und 4 Stunden lang bei 8O0C erwärmt· Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Benzol-Benzin-Gemiöch umkristallisiert. Es werden 20,0 g 1-(2-Cyanoäthyl)-benztriazol erhalten· ' Si 82-840O.
Analyse: O9HgN4 (172,19) '
ber.: C% 62,77 H% 4,67 W 32,54 gef.: C%.62,66 H% 4,62 N% 32j82
Bin Gemisch von 8,6 g 1~(2-Cyanoäthyl)-benztriazol', 60 ml 96%igem Äthanol, 60 ml lasser, 7,0 g Hydroxylamin- , -chlorhydrat und 4,8 g Natriumcarbonat wird 12 Stunden lang ■ unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und dem Rückstand w&rden 100 ml Wasser zug- j eben, Eine ölige Substanz scheidet aus, welche j . - 10 - '"'·
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in Kürze kristallisiert. Dieses Rohprodukt wird filtriert und aus 96%igem Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,2 g 3-(Benztriazolyl-l)-propionsäureaniidoxim erhalten. F.: 165°0. Analyse: O9H11N5O (205,22)
ber.: 0% 52,67 Έ& 5,4o W° 34,13
gef.: 0% 53,06 H% 5,66 2J% 34,48 Beispiel 5:
24,0 g 7-(2-Cyanoäthyl)-theophyllin werden in 260 ml heißem 96%igem Äthanol gelöst, worauf der heißen Lösung eine wäßrige Hydroxylaminbaselösung, welche aus 14,17 g Hydroxyl- λ amin-chlorhydrat mit 17,23 g Hatriumhydrogencarbonat in 40 ml Wasser freigesetzt wurde, zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Dem Rückstand fügt man 200 ml Wasser zu* Das kristalline Rohprodukt wird filtriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Es werden 21,7 g des 3~(Theophyllin-7-yl)- -propionsäureamidoxims erhalten. F.: 213-2140O. Analyse: G 10H1X|N60, (266^26)
ber.: C% 45,11 H% 5»3Ο
gef.: C% 45,32 H$ 5,50
Beispiel 6:
11,5 g l-Oyanomethjl-e,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin werden in 280 ml heißem 96%igem Äthanol gelöst, worauf der warmen Lösung eine Lösung von Hydroxylaminbase, welche aus 6,95 g Hydroxylamin-chlorhydrat mit 10,18 g Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser freigesetzt wurde, zugegeben wird. Das S^ktionsgemisch wird 22 Stunden lang auf einem
- 11 -
10988S/1994
Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck zur (Erockne eingeengt wird. Der Rückstand wird in $0 ml Wasser suspendiert, das kristalline Produkt filtriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus heißem 30%igem Äthanol werden 9,4 g C6,7-Dimethoxy-3,4"^ihydroisochinolinyl-l>€LCetamidoxim-monohydrat erhalten. i1.: 134-1360O,
Analyse: C13H^9N3O4 (281,31)
ber,: Ofr 55,50 W 6,81 N% 14,94· gef.: Ofr 55,97 W 6.91 N% 15,42 a.) Toxizität LDc0 * 1600 .(1200-2130) mg/kg p.o, b,) Antiphlogistische Wirkung an Rattenpfoten ödem Entzündungserregendes Mittel; · SDLin(Per 0S>SusPensi011)
Kaolin: 75 mg/k&
Hefe 100 mg/kg
Serotonin 100 mg Ag
Dextran 50 mg/kg
Die enthaarte Haut von weißen Meerschweinchen wird 40 Stunden lang einer UV Bestrahlung ausgesetzt und dadurch Brythem hervorgerufen. Das Produkt hemmt an· sich das Erythem nicht. Durch eine Dose von 50 mg/kg jtoidazophen, welche allein eine 50%ige Wirkung ausübt, wird in Kombination mit 100 mg/kg des Produktes eine lOO^ige Wirkung erreieht. Das Produkt steigert also die Wirkung; des ümidazophens.
c.) Das Produkt übt auch eine temperatursenkendeQ Wirkung aus.,In einer oral verabreichten. 50 mg/kg Dose senkt das Produkt die. normale .jPemperatiu? der Ratten, Diese Wirkung ist viermal stärker als.die dös Amidazophens.· Eine 100 mg/kg
- 12 -
·;,,. 109885/199-4
ρ.ο. Dose senkt das mit Hefeinjektion hervorgerufene Fieber. Die auf das zentrale Nervensystem ausgeübte Wirkung, weiters die spasmolytische und analgetische Wirkung des Produktes wurde auch geprüft. Bei diesen Versuchen hat sich das Produkt als unwirksam erwiesen. Das Produkt besitzt schwache antihistaminartige Eigenschaften.
Beispiel 7:
3,6 g l-CJyanomäthyl-ö^-diäthoxy^f^-dihydro-isochinolin werden in 60 ml heißem 96%igem Äthanol gelöst, worcuf eine Lösung von Hydroxylaminbase, welche aus 1,95 g Hydroxylamin-hydrοchlorid mit 2,36 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser hergestellt wurde, zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann zur !Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser suspendiert. Die kristalline Substanz wird filtriert und getrocknet. Nach Umkristallisierung aus 60%igem Äthanol werden 3,10 g (6,7-Diäthoxy-3,4-dihydroisochinolinyl-l)~acetamidoxim erhalten. F.: 170-1720O, Analyse: C15H22N5O^ (292,35)
ber.s Wo 14,37
gef.! Έ% 14,67
Beispiel 8;
12,9 g N-(2-0yanoäthyl)-6,7-dimetho3qsr-3,4-dihydroisocarbostyryl werden in 75 ml heißem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von Hydroxylamin-Base, welche nach der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Methode freigesetzt wurde, in 20 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 22 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird
10988S/199Λ
im Kühlschrank stehengelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,7 g 3- (6,7~Dimethoxy-3,4-dihydro-isocarbostyryl-2-yl) -propionsäure-amidoxim erhalten» F.: 1880C. Analyse» ^4H17N3O4 (288,27)
ber.: C% 57,98 H% 6,59 N# 14,48 gef.i 0% 57,60 H% 6,85 N$S 14,58 Beispiel 9:
29,23 g 2-Hydroxy-chinoxalin werden mit 0,6 g
Phthalimidkalium in einem Mörser vermischt, worauf 130 ml Acrylnitril zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Ss w#rdea"37,O g 1(1H)- -(2-Cyanoäthyl)-chinazolin· 2-on «ehalten. Hach Untkristalliv,1 aus Butanol schmilzt das Produkt bei 2O?-208°C· WBBi 0I1E^3O (199,20)
ber.i N^ 2If09
gfcf.S Wo 21,07
30,6 g l(lH)-(2-Oyanoäthyl)-chinoxalin-2-on werden in 150 ml 96%igöm Äthanol suspendiert, worauf der Suspension feine Lösung von Hydroxyl amin-Base, welche aus 21,4 g Hydroxylamin-chlorhydrat mit 25,8 g Natriumhydrogenccrbonat in 50 ml Wasser freigesetzt wurde, zugegeben wird· Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang zum Sieilen erhitzt. Im Beginn des Erhitz ons entsteht eine klare Lösung. Hach Abkühlen scheiden aus der Lösung 30,0 g 3-l(lH)-GhinoKalinon-2-ylpropionsäurearidoxim aus, P,: 180-1820O.
- 14 -
1098 8 5/1994 BAD
Analyses C1XH12N4O2 (252,24)
ber.: NJS 24,13
gef.: Nfj 24,06 %
Beispiel 10;
24,00 s 2-Methyl-3H-chinazolon-4 werden in Gegenwart von 0,4 g Phthalimidkalium mit 100 ml Acrylnitril nach der in den vorherigen Beispielen angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 25,98 g 2-Methyl-3(3H)-(2-Cyanoäthyl)-chinazol-4-on erhalten. F.: 152-153°C· Das Produkt kann aus 96%igem Äthanol umkristallisiert werden. Analyse: C12H11IT5O (213,23)
ber,: m 19,71
gef.: N% 19,97
23,45 g 2-Methyl-3-(3H)-(2-Cyanoäthyl)-chinazol-4- -on werden mit Hydroxylaminbaset weiche aus 15,30 g Hydroxyl~ amin-chlorhydrat mit 18,48 g Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser hergestellt wurde, und mit 75 ml 96$igem Äthanol 15 Stunden lang erhitzt« Die Reaktion ist durch die schnelle Ausscheidung eines Niederschlages gekennzeichnet. Ss werden 26,7 g 3-(2-Methyl-3H-chinazolon-4-yl-/3/)-propionsäureamidoxim erhalten* P. j 227-2280C, Das Produkt kann aus einer großen Menge von Dimethylformamid kristallisiert werden, es ist in wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren ausgezeichnet lösbar.
Analyse i C12H14M4O2 (246126)
ber.s m 22,76 '
• gef.j N% 22,40.
-15 -
.*■>.■..--.-:,..: 109885/1994
Beispiel 11;
108,6 g J-Phenyl^-cyan-brinztraubensäure-äthylester und 55» O g o-Phenylendiamin werden in 500 ml Eisessig 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Es werden 108,0 g 2-Bydroxy- -a-cyanobenzyl-chinoxalin erhalten· Nach Umkristallisieren aus Butanol schrumpft das Produkt bei 2160C und es scLcilzt bei 2260C.
Analyse: C16H11N3O (261,27)
ber.: CJS 73,55 H% 4,25 N% 16,08
gef.: C% 73,48 BJS 4,61 N% 16,01
2,75 g 2-Hydroxy-3~a-cyanobenzyl-chinoxalin werden in 25 ml 96#igem Ithanol mit einer Lösung von 1,39 S Bydroxylamin-chlorhydrat, 1.70 g Natriumhydrogencarbonat und 10 ml Wasser versetzt, wobei das Gemisch bis zum Sieden erhitzt
wird. Das Beaktionsgemisch wird 14 Stunden lang unter Bückfluß erhitzt« Im Reaktionegemisch ist während der ganzen
Reaktionszeit ein Niederschlag vorhanden· Es werden 2,20 g 3-Bydroxy-2^hinoxalinyl-phenyl-acetamido:jcim erhalten· Nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser schmilzt das Produkt bei 23I0C.
Analyse: C16H14N4O2 (294,30)
ber.: CJS 65,29 BJS 4,79 NJS 19,04
gef.: C% 65,20 BJS 5,20 N% 19,15
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde durch die folgenden pharmakologischen
Methoden geprüftt
1. Toiitität
Die Produkte wurden den Mäusen p,o. verabreicht· Es - 16 -
10988S/1994 BAD0RiGiNAL
wurden l%ige mit Methylcellulose gebildete Suspensionen *hergestellt, welche den Tieren in Mengen.von 0,2 ml/10 g verabreicht wurden. Die Mortalität wurde nach 48 Stunden festgestellt. Der LDcQ-Wert wurde mittels der Methode von Litchfield-Wilcoxon (J.Pharmacol, 1949*96 99) ausgerechnet,. 2. Antiphlogistische Wirkung
ad. 24 Stunden hungernden Ratten werden durch subplantare Injektion von 0,1 ml 5%igeia Kaolin, Ijaigem Dextran, 0,025%igem Serotonin oder 5$iger Hefe Pfötenoedeme hervorgerufen« Der Durchmesser der Pfote wurde mittels eines zweiarmigen Zeigers vor der Hervorrufung der Oedeme (Grundwert) und später in verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung der getesteten Produkte gemessen. Die zu prüfende Verbindung wurde 1 Stunde vor der Verabreichung der entzündungsBrregenden Substanz in Form einer l%igen mit Methylcellulose gebildeten Suspension oral verabreicht»
Zur Bestätigung der antiphlogistischen Wirkung wurden die Pfotenoedeme der unbehandelten und behandelten Tiere gemessen und es wurden die an den behandelten Tieren festgestellten Werte von dem Kontrollwert abgezogen· Die Größe der Hemmung wurde in Prozenten der Kontrolle angegeben· Die einzelnen" Werte wurden an Tiergruppen von je 10 Tieren bestimmt· 3» Temperatursenkende Wirkung
a) Hypothermische Wirkung
Die Rectal-Temperatur der Ratten wurde mit Quecksilberthermometar gemessen. Die Temperatur der unbehandelten Tiere diente als Kontrolle, Nach Verabreichung des Produktes wurde die Temperatur der Tiere 5 Stunden lang stündlich gemessen.
- 17 -
109885/1994
. Die Wirkung der einzelnen Dosen wurde an Gruppen von je 10 Tieren bestimmt,
b) Antipyretische Wirkung
An Ratten wurde durch subcutane Verabreichung von 1 ml 20%iger Hefe Jfieber hervorgerufen. Das Fieber entstand nach 16 Stunden und zeigt konstant hohen Wert· Die antipyretische Wirkung der Produkte wurde an diesen Tieren durch Messung der Rectaltemperatur geprüft· 4» Analytische Wirkung
Die Versuche wurden an Musen mittels der Methode von Pdrszasz-Herr (Kiserletes Orvostudomany, 1950,2.292) vollzogen* Die Mäuse wurden auf Metallplatten von einer Temperatur von 530O gestellt.. Als Schmerzareaktion wurde jene Zeitdauer betrachtet, während das Tier eine seiner Efoten beleckt. Diese Zeitdauer wurde vor der Behandlung 1 und 2 Stunden nach der Behandlung festgestellt· Zu jeden Versuch wurden Gruppen von je 20 !Tieren verwendet· Die analgetische Wirkung ist aus der Verlängerung der Schmerzreaktion ersichtlich.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Beispiel Toxizität Hatten- Temperatur Analgetische Ho· Σ pfoten Wirkung
Kaolinb'dem normal fiebrig
. 1 2 I 4 5 6*
1, 300/217-414 50 lOO(toxisch)
2# 2000(1540-260) 100 100
3. I5OO 100 200
4, 1000 100 -
- 18 -'■'■■·· - 109885/1994 bad original
ff
5. -
6. 1600(1200-2130 75 150 100
7. 360(310-418) 50 100(toxisch) -
8. 1000 100 - ■
9. 820(529-1270) - 100 100
10. 1000 100 - -
11. 1000 -
Die in der Tabelle angegebenen Dosen (mg/kg) bedeuten die ä kleinste wirksame Dose (ΒΡπ4 )a - wirkungslos
X Toxizitätswerte, orientierungshalber.
19 -
109885/1994

Claims (1)

1. "Verbindungen der allgemeinen- Formel
i N - OH R-Z- ^
und deren Salze
worin die Bedeutung von R folgendes sein kann:
ein gegebenenfalls substituierter Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benztriazolyl-, Benzthiazolyl-, Indazolyl-, Benzisothiazolyl-, Pyrimidoimidazolyl-, Isochinolinyl-, Isocarbostyrylyl-, Ohinoacalinyl-, Ohinazolinyl-r oder Benztriazinyl-Rest, oder deren Derivate in welchen der Ring welcher das Heteroatom enthält, in hydrogenierter Form vorliegt und in welchen gegebenenfalls ein oder zwei Kohlenstoff atome dieses Ringes, mit zwei Valenzen exocyfcüßcüi.. unter Bildung von Carbonyl- oder Thiocarbonyl-Gruppen zu einem Sauerstoffoder Schwefelatom gebunden sein können) und worin ferner
Z eine Methylengruppe, die durch ein Phenylradikal substituiert sein"1 iraiin -VjxC
η die Ziffern 0,1 oder 2 bedeuten,
2. Verbindungen der Formel (I) worin R eine oder mehrere Halogen-, Alkoxy-, Alkyl, Hydroxy-, Mercapto-, Aralkoxy- oder Arylgruppen substituiert ist·
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein 3-Indolyl-, 2-benzimidazolyl-, Benztriaz&Lyl, 1,3-Dimethyl- -xanthin-7-yl-, 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-l-yl, 6,7-Diäthoxy-3,^—dihydroisochinolin-l-yl, 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isocarbostyryl-2-yl-, lH-Chinoxalin-2-on-l-yl,
- 20 1-09885/ i994 ._ BAOORIGINAL
2-Methyl-3(3E;~chinazol-<|.--on-3-yl ^der ein 3-Hydroxy«-chinoxalin2-yl- Radikal darstellt«
4. 3-Ind.olyl-acetamidoxim und dessen Salze.
5. 3" (5-Chlor-t>ens50xazolon-2-yl~3) -propionylamidoxin
und dessen Salze,
6· 2~3Θη2ΐηί:.".ϋ^οΐ7ΐ-αοοΐε.Λίάοχ1;ΐ und Oin^er Salze 7· 3-(Benztriazolyl-l-)-propionsäureamidoxim und
dessen Salze»
8« 3-(Theophyllin-7-*yl)*-propionsäureamidoxim und dessen Salze. ,
9. (6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl~l)-acetamidoxim und dessen Salze.
10« (6,7~Diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl-l)- -acetamidoxim und dessen Salze.
11, 3*-(6,7-Diaethoxy-3f^-dihydro-isocarbostyryl-a-yl)- -propionsäureamidoxiEi und dessen Salze*
12. 3-(l/lHZ-Chinazolinon-^-yl) -propionsäureamidoxiEi und dessen Salze,
13· 3"(S-Methyl^H-ohinazolon-^-yl-/?/) -propionsäureamidoxim und dessen Salze, '
14. 3-Hyclroxy-2-chinoxalinyl-phenyl-acetnmidoxim und dessen Salze,
15. Die t»it Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, . Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure und Maleinsäure gebildeten
Salze der Verbindungen nach einem der .Ansprüche 1-14,
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
- 21 -
10 9 8 8 5/1994
^ - OH E-Z- () ^
^ C
worin R, Z und η dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, und deren Salzen dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
E-Z- (OHg^ - X II
worin R, Z und η die obige Bedeutung haben und X für eine ^ Nitrilgruppe, eine Thioanidogruppe der Formel -OSNH2, eine Iminoäthergruppe der Formel -G(=NH)OAlkyl, oder eine Hydroxamsäurechlorid-Gruppe der Formel -C(sNOH)Cl.steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N -W- III
umsetzt, worin W für eine Hydroxylgruppe oder im Falle, daß
in der Formel II X eine Hydroxamsäurechlorid-Gruppe bedeutet, für Wasserstoff steht und erwünschtenfalls die se erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt oder das Amidoxim aus einem Salz freisetzt oder ein Salz in ein anderes ) umwandelt.
17· Verfahren nach .Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen das E-Eadikal durch eine oder mehrere Halogen-, Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Aralkoxy-, oder Arylgruppen substituiert ist.
18, Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen R ein 3-Indolyl-, 2-Benzimidazolyl-, Benztriazolyl-, 1,3~Dimethylxanthin-7-yl,
* 22 - 1 0 9 8 8 5 / 1 9 9 4 '
BAD ORIGINAL
6,7-Dimei;hoxy-3,^--dihydroisochino" in-l-yl, 6,7-Diäthoxy-3,4-dihydroisochinolin-l-yl-, 3,4 Dihydro-6f7-dimethoxy-
in
A isocarbostyryl-2-yl-, lH-Ghoxalin-2-on-l-yl-, 2-Methyl- -3(3H)-chinazol-4-on-3-yl oder ein 3-Hydroxy-chinazolin-2- -yl-Radikal darstellt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-18, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoff solche Verbindungen der Formel II verwendet werden in welchen X eine Nitrilgruppe bedeutet.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-18, dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsstoff solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen X eine Thioamidgruppe darstellt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-18, dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsstoff solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen X eine Gruppe der Formel -O(=NH)OAlkyl bedeutet.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen X die Gruppe der Formel -C(=N-OH)C1 bedeutet.
23 t Verfahren nach einem der Ansprüche 19^-21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel III Hydroxylamin oder ein Salz desselben verwendet,
24. Verfahren nach Anspruoh 22, dadurch gekennzeichnet, daß t?n als Verbindung der
- 23 -
109885/1994
Formel III .Ammonia oder sin Ammoniums al ζ, vorteilhaft AmmoniUEicarbonat verwendete
25» Verfahren nach einem der Ansprüche 16-24, dadurch gekennzeichnet , daß die Eeaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird«
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel wäßrige oder wasserfreie aliphatische Alkohole, Äther, oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
27« Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem wäßrigen alkoholischen Medium durchgeführt wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-27» dadurch gekennzeichnet , daß man die erhaltenen Amidoxime der Formel I in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze, vorteilhaft in die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulphate, Phosphate, Hitrate, Acetate, Lactate, Tartarate, oder Haleate überführt.
29. Pharmazeutische Präparate dadurch gekennzeichnet, daß diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I1 worin E, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salze und übliche, feste oder flüssige !Erägerstoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Verbindungen enthalten,
30. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate nach Anspruch 29, dadurch gekennzeich-
- 24 ~
109885/1994 **»
net, daß man eine Verbindung der Formel I oder deren Salze unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen, festen oder flüssigen (Crägerstbffen in eine für ärztliche Verabreichung geeignete Porn bringt, vorzugsweise Tabletten, Dragoes, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Injektionen.
- 25-
109885/199*
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