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DE1134079B - Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl und N-Chloracetylpiperazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl und N-Chloracetylpiperazinen

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Publication number
DE1134079B
DE1134079B DEA31746A DEA0031746A DE1134079B DE 1134079 B DE1134079 B DE 1134079B DE A31746 A DEA31746 A DE A31746A DE A0031746 A DEA0031746 A DE A0031746A DE 1134079 B DE1134079 B DE 1134079B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solution
ether
group
melting point
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEA31746A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Peter Dalalian
Lee Norman Starker
Leon Goldman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE1134079B publication Critical patent/DE1134079B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl- und N-Chloracetylpiperazinen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl und N-Chloracetylpiperazinen
R —N
N —C-CXo
in der X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet und R einen niedrigmolekularen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, oder einen gegebenenfalls durch eine oder zwei niedrigmolekulare Alkylgruppen oder durch ein Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest oder einen Carbobenzoxyrest, einen Carbalkoxyrest mit niedrigmolekularer Alkoxygruppe, einen Aralkylrest mit niedrigmolekularer Alkylengruppe oder einen heterocyclischen Rest mit mindestens einem Stickstoffatom, der in 2-Stellung mit dem Piperazinring verbunden ist, darstellt, und von deren Salzen.
Die Basen sind im allgemeinen feste, kristalline Stoffe, einige sind jedoch bei Raumtemperatur flüssig. Die Salze der Verbindungen sind feste, kristalline und in Wasser lösliche Stoffe. Die Basen sind im allgemeinen in üblichen organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser dagegen verhältnismäßig unlöslich.
Erfindungsgemäß werden die genannten Verbindungen dadurch hergestellt, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel
R —N
NH
Anmelder:
American Cyanamid Company,
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 7. April 1958 (Nr. 726 656)
Harry Peter Dalalian, Rutherford, N.J.,
Lee Norman Starker, Pearl River, N. Y.,
und Leon Goldman, Nanuet, N. Y. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden
in der R die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel Hai — CO — CX3, in der Hai ein Halogenatom darstellt und X die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (X3C — CO)2O umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Salze in die Basen oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt. Die Umsetzung kann bei —5 bis +10O0C durchgeführt werden, jedoch arbeitet man zweckmäßig bei 15 bis 85°C und vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wobei die Wahl des Lösungsmittels von dem Acylierungsmittel abhängt. Als Lösungsmittel können Äther, Petroläther, Aceton, Benzol, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte sind bei der Behandlung von Haemonchus contortus-Infektionen von Tieren Z
hochwirksam. Bei Gras fressenden Tieren, wie beispielsweise Schafen, treten oftmals Magenwürmer auf. Bei diesen handelt es sich gewöhnlich um Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta oder Trichostongylus axei. In den östlichen und südlichen Teilen der Vereinigten Staaten ist die Haemonchus contortus-Infektion wahrscheinlich die am häufigsten auftretende Magenwurm-Infektion. Die Hauptschädigungen bei der genannten Infektion treten im Zusammenhang mit einer Anämie auf, und in schweren akuten Fällen können die Tiere sterben, bevor die Eier in den Kot gelangen. Bei der Behandlung von Haemonchosis ist Phenthiazin das am meisten benützte Anthelmintikum.
In Tabelle I wird der Wirkungsgrad der Verfahrensprodukte bei Haemonchus contortus-Infektion von Schafen gezeigt.
209 628/266
Tabelle I
In Tabelle II wird an Hand von Beispielen gezeigt, daß die bekannten Dichloracetylpiperazine bei Haenionchus-Infektion bei Schafen unwirksam sind.
r_N N-C-CX3
V ./
Wirksamkeit gegen Haemonchus contortus bei Schafen
Tabelle II
R X Wirksame
orale Einzel
dosis in mg/kg
Phenyl
Phenyl
2,6-Xylyl
m-Chlorphenyl
p-Chlorphenyl
2-Thiazolyl
2-Pyrimidyl
2-Pyridyl
Äthyl
Carbäthoxy
Carbisobutoxy 		Fluor
Chlor
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor		 7,5
37,5
50
7,5
7,5
100
50
8,5
7,5
100
100
R-N
N —C-CHX9
Wirksamkeit gegen Haemonchus bei Schafen
Phenyl
2-Pyridyl
Methyl ......
Chlor
Chlor
Chlor
Orale Einzeldosis in mg/kg
unwirksam 200 unwirksam 100 unwirksam 200
Die wirksame Dosis der Verfahrensprodukte schwankt von 7,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Tabellen III und IV zeigen die Ergebnisse von Versuchen, bei denen zwei der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei Haemonchus contortus- und Ostertagia-Infektionen von Schafen mit Phenthiazin verglichen wurden.
Tabelle III
Vergleich der Wirksamkeit von Trihalogenacetylpiperazinen und Phenthiazin bei Haemonchus contortus-Infektionen von Schafen
Orale Anza.ni Durchschnittseier- xiiverringe- Durchschnittliche
Verbindung * Verabreichung ouuaic zahl in 100 g Faeces rung m /o Anzahl an lebenden
mg/kg 3 vor der Behandlung 99 Würmern im Faeces
l-(Chlordifluoracetyl)-4-phenyl- 2 1 155 97 54
piperazin 4 1 180 90 0
7,5 4 58 20
75 3 45
0° 10 230
75 10 3
9 747
75 10 0
0 2 91 41
l-(Trifluoracetyl)-4-phenylpiperazin 7,5 3 133 285
0" 2 96 1875
7,5 2 22 100 13
37,5 1 6 98 0
67,5 1 52 100 0
75 1 15 0 0
Handelsübliches Phenthiazin 50 3 6 100 N. N.
100 1 23 0 81
0° 3 37 0 5600
200 25 24
a = Unbehandelte Vergleichstiere
N. N. = keine Necropsie, da keine Eiverringerung beobachtet wurde
Tabelle IV
Vergleich der Wirksamkeit von Trihalogenacetylpiperazinen und Phenthiazin bei Ostertagia-Infektionen von Schafen
Orale Anzahl Schafe Durchschnittliche
Verbindung Verabreichung Anzahl an lebenden
mg/kg 4 Würmern im Faeces
l-(Chlordifluoracetyl)-4-phenylpiperazin 75 3 250"
O6 9 2000"
75 10 160
O6 1 547
l-(Trifluoracetyl)-4-phenylpiperazin 75 10 0c
Handelsübliches Phenthiazin 660* 9 1152
0" 10 1982
Feinteiliges Phenthiazin 700 5 1684
0& 4 8487
1000 1 5358
0" 2 2167
1000 1 100
O6 5160
a = Mit Haemonchus contortus-Infektion (Tabelle III) gleichlaufende Infektion b = Nicht behandelte Vergleichstiere
c = Kritischer Test — 15 Ostertagia nach der Behandlung im Faeces gefunden d = Durchschnittliche Dosis
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Einer Lösung von 81,0 g 1-Phenylpiperazin in 250 ml Benzol wurde langsam unter Rühren bei 10 bis 15°C eine Lösung von 52,0 g Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Äther zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurden 67,5 g 1-Phenylpiperazin-trifluoracetat durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit und das zurückbleibende Öl aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 34,0 g l-Phenyl-4-trifluoracetylpiperazin in Form farbloser Kristalle; F. 66 bis 68° C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 25,0 g Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Äther wurde langsam zu einer Lösung von 24,0 g 1-Methylpiperazin in 100 ml Benzol unter Rühren bei 10 bis 250C zugegeben. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, hierauf 22,9 g 1-Methylpiperazintrifluoracetat durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende Flüssigkeit destilliert. Man erhielt so 15,0 g l-Methyl-4-trifluoracetylpiperazin in Form einer farblosen Flüssigkeit; Kp.u 82 bis 84°C und ri§ = 1,4259.
Eine Lösung von 6,7 g l-Methyl-4-trifluoracetylpiperazin in Essigsäureäthylester wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Äther verdünnt und filtriert, wobei man 6,6 g l-Methyl-4-trifluoracetylpiperazin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 163 bis 1700C erhielt. Durch Umkristallisieren aus n-Butanol wurden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 1710C erhalten.
Beispiel 3
Eine Lösung von 20,0 g l-(p-Tolyl)-piperazin in 100 g Trifluoressigsäure wurde unter Rühren tropfenweise mit 25,0 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt, wobei die Zugabe im Verlauf von 10 Minuten bei Zimmertemperatur erfolgte. Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstands in Benzol wurde mit Wasser gewaschen und das Benzol unter vermindertem Druck abgetrennt. Den braunen kristallinen Rückstand kristallisierte man aus wäßrigem Äthanol um und erhielt so 24,5 g l-(p-Tolyl)-4-trifluoracetylpiperazin in Form bräunlichgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 65 bis 670C. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 70 bis 710C gewonnen.
Beispiel 4
Eine Lösung von 23,1 g Trifluoressigsäureanhydrid
in 25 ml Benzol und 25 ml Äther wurde langsam zu einer Lösung von l-(2',6'-Xylyl)-piperazin in 100 ml Benzol unter Rühren bei 10 bis 20° C gegeben.
Die klare Lösung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen in Eis trat Kristallisation auf, und es wurden 13,9 g farblose Kristalle (l-(2',6'-Xylyl)-piperazintrifluoracetat) durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und filtriert. Man erhielt so weitere 9,5 g l-(2',6'-Xylyl)-piperazintrifluoracetat. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 28,1 g l-(2',6'-Xylyl)-4-trifluoracetylpiperazin in Form einer festen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 74 bis 770C zurückblieben. Durch Umkristallisieren aus n-Butanol wurden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 77 bis 780C erhalten.
Beispiel 5
Eine Lösung von 23,1 g Trifluoressigsäureanhydrid in 25 ml Benzol und 25 ml Äther wurde langsam einer Lösung von 39,6 g l-(m-Chlorphenyl)-piperazin in
7 8
100 ml Benzol unter Rühren bei 10 bis 2O0C zugesetzt. Benzol, unlöslich in Wasser und zersetzt sich bei der Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur Destillation, wurde die Suspension mit Äther verdünnt und filtriert, Analyse · wobei in zwei Fraktionen 28,6 g l-(m-Chlorphenyl)-
piperazintrifluoracetat in Form nahezu farbloser 5 Gefunden ... C 42,3%; H 5,27%; N 10,8%. Kristalle vom Schmelzpunkt 105 bis 1080C erhalten Beispiel 9
wurden. Durch Verdünnen des Filtrats mit Petroläther
vomSiedepunkt30bis60oCwurden21,7gl-(m-Chlor- Eine Lösung von 33,6g 1-Cyclohexylpiperazin in
phenyl)-4-trifluoracetylpiperazin ausgefällt, das nach 100 ml Benzol wurde langsam unter Rühren bei 15 bis dem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Kristalle io 200C mit einer Lösung von 23,1 g Trifluoressigsäurevom Schmelzpunkt 53 bis 54° C bildete. anhydrid in 25 ml Benzol und 25 ml Äther versetzt.
Eine Lösung von 10,0 g der Base in 25 ml warmem Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur Methanol wurde mit 15,0 ml methanolischer 2,4n-Salz- wurde das Gemisch filtriert, wobei 19,3 g 1-Cyclohexylsäure behandelt und filtriert, wobei 8,0 g l-(m-Chlor- piperazintrifluoracetat erhalten wurden. Das Filtrat phenyl^-trffluoracetylpiperazin-hydrocruoridinForm 15 wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 1880C getrocknet und unter vermindertemDruck eingedampft, erhalten wurden. Durch Umkristallisieren ausMethanol Man erhielt so 16,5 g l-Cyclohexyl-4-trifluoracetylwurden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 177 bis piperazin als Rückstand in Form einer beweglichen 187°C gewonnen. Flüssigkeit.
Beismel 6 20 Diese Flüssigkeit wurde in 100 ml Äther gelöst und
p mit 25 ml methanolischer 2,4n-Salzsäure behandelt,
Eine Lösung von 40,0 g l-(p-Chlorphenyl)-piperazin wobei 16,0 g l-CyclohexyM-trifluoracetylpiperazinin 200 g Trifluoressigsäure wurde unter Rühren mit hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelz-50,0 g Trifluoressigsäureanhydrid 20 Minuten bei 15 punkt 233 bis 235°C gewönnen wurden. Durch bis 200C behandelt. Das Gemisch wurde auf 7O0C 25 Umkristallisieren aus n-Butanol erhielt man farblose erhitzt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Kristalle vom Schmelzpunkt 235 bis 236°C. Dann wurde die so erhaltene Lösung unter ver- Ώ . . 1 „
minderten! Druck eingedampft und der Rückstand Beispiel IU
aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 42,5 g Eine Lösung von 200 g Trifluoressigsäure und 33,8 g
l-(p-Chlorphenyl)-4-trifluoracetylpiperazin in Form 30 l-[Thiazolyl-(2')]-piperazin wurde unter Rühren tropeiner farblosen Substanz vom Schmelzpunkt 103,5 bis fenweise mit 46,2 g Trifluoressigsäureanhydrid ver-104,5° C erhalten wurden. setzt, wobei die Zugabe im Verlauf von 10 Minuten bei
Zimmertemperatur erfolgte. Die Lösung wurde 2 Stun-
Beispiel 7 den geimcje unter Rückfluß erhitzt und dann unter ver-
Eine Lösung von 41,0 g Trifluoressigsäureanhydrid 35 mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch in 60 ml Benzol und 60 ml Äther wurde langsam zu Kristallisation aus einem Äther-Äthanol-Gemisch einer Lösung von 90,0 g 1-Carbobenzoxypiperazin in erhielt man 26,0 g l-[Thiazolyl-(2')]-4-trifluoracetyl-150 ml Benzol unter Rühren bei 20°C gegeben. Nach piperazintrifluoracetat in Form blaßgelber Kristalle 21I2 Stunden wurden 66,0 g 1-Carbobenzoxypiperazin- vom Schmelzpunkt 97 bis 990C. Durch Behandlung trifluoracetat abfiltriert. Das Filtrat wurde unter ver- 40 dieses Salzes mit einer äquivalenten Menge Natriummindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Äther bicarbonat in Wasser wurden 18,3 g l-[Thiazolyl-(2')]-gelöst, die Lösung zunächst mit 6n-Salzsäure, dann 4-trifluoracetylpiperazin in Form farbloser Kristalle mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat vom F. 72 bis 74° C erhalten, getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde mit Aktivkohle ..J1
verrührt, filtriert und unter vermindertem Druck ein- 45 Beispiel l
gedampft, wobei 35,0 g l-Carbobenzoxy-4-trifluor- Eine Lösung von 32,8 g l-[Pyrimidyl-(2')]-piperazin
acetylpiperazin als farbloses Öl erhalten wurden, das in 100 ml Benzol wurde unter Rühren langsam bei schließlich in farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 14 bis 16°C mit einer Lösung von 23,1 g Trifluoressig-27,5 bis 28,50C überging. säureanhydrid in 25 ml Benzol und 25 ml Äther ver-
50 setzt. Dann wurde das Gemisch 6 Stunden bei Zimmer-
Beispiel 8 temperatur gerührt und über Nacht bei Zimmer
temperatur stehengelassen. Die ausgefallene Festsub-
Eine Lösung von 63,3 g 1-Carbäthoxypiperazin in stanz wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, 200 ml Benzol wurde langsam unter Rühren bei 15 bis wobei 27,5 g l-[Pyrimidyl-(2')]-piperazintrifluoracetat 200C mit einer Lösung von 46,2 g Trifluoressigsäure- 55 erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter verminanhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Äther versetzt. dertem Druck eingedampft, wobei 22,9 g l-[Pyri-Die klare Lösung wurde bei Zimmertemperatur 6 Tage midyl-(2')]-4-trifluoracetylpiperazin in Form einer lang stehengelassen und dann unter vermindertem gelben Substanz vom Schmelzpunkt 75 bis 79° C Druck eingedampft, wobei 111,6 g eines viskosen Öls zurückblieben. Durch Umkristallisieren aus absolutem zurückblieben. Nach Zugabe von Äther setzte eine 60 Äthanol erhielt man 12,8 g farbloser Kristalle vom teilweise Verfestigung ein. Die Festsubstanz wurde Schmelzpunkt 78 bis 8O0C. abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 54,2 g . .
l-Carbäthoxypiperazin-trifluoracetat erhalten wurden. Beispiel 12
Das Filtrat wurde dreimal mit je 50 ml Wasser ge- Eine Lösung von 23,1 g Trifluoressigsäureanhydrid
waschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 65 in 25 ml Benzol und 25 ml Äther wurde langsam einer vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt so Lösung von 32,6 g l-[Pyridyl-(2')]-piperazin in 100 ml 44,0 g l-Carbäthoxy-4-trifluoracetylpiperazin in Form Benzol unter Rühren bei 10 bis 15°C zugesetzt. Nach eines gelben Öls. Dieses Öl ist löslich in Äther und 2tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das
9 10
Gemisch filtriert, wobei27,6gl-[Pyridyl-(2')]-piperazin- erhielt man 103,2 g l-Benzyl-4-trifluoracetylpiperazintrifluoracetat erhalten wurden. Das Filtrat wurde mit trifluoracetat vom Schmelzpunkt 136 bis 1400C. Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Durch Behandlung dieses Salzes mit einer äquivalenten unter vermindertem Druck eingedampft. Man gewann Menge wäßriger Natriumbicarbonatlösung erhielt man so 23,7 g l-tPyridyl-(2')H-trifluoracetylpiperazin in 5 ein Öl, das mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde Form einer gelbbraunen Flüssigkeit. unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 48,6 g
Eine Lösung der Substanz (23,7 g) in 100 ml Äther l-Benzyl-4-trifmoracetylpiperazin als blaßgelbes Öl wurde mit methanolischer Salzsäure behandelt. Beim erhalten wurden.
Verdünnen mit Äther bildete sich ein Öl, das sich Das Öl wurde in Äther gelöst und mit Chlorwasser-
anschließend verfestigte. Durch Filtrieren erhielt man io stoff behandelt. Durch Filtrieren wurden 50,9 g 22,0 g farbloser Kristalle von l-[Pyridyl-(2')]-4-tri- 1-Benzyl-4-trifluoracetylpiperazin-hydrochlorid in fhioracetylpiperazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 232 bis 155 bis 156°C. Durch Umkristallisieren aus Essig- 2330C gewonnen, säureäthylester und aus Äthanol wurden farblose R . -I1^
Kristalle vom Schmelzpunkt 154 bis 1560C gewonnen. 15 tfeispieiiö
B ei s ο ie 1 13 Einem Gemisch aus 32,4 g 1-Phenylpiperazin und
™ 100 g Dichlorfluoressigsäure wurden tropfenweise unter
Eine Lösung von 45,0 g 1-Carbomethoxypiperazin Rühren 60,4 g Dichlorfluoressigsäureanhydrid innerin 100 ml Benzol wurde unter Rühren auf 5°C ab- halb von 20 Minuten zugesetzt, wobei auf 8O0C gekühlt und mit einer Lösung von 36,0 g Trifluoressig- 20 erhitzt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 80° C säureanhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Äther gehalten und dann unter vermindertem Druck zur behandelt, wobei die Zugabe tropfenweise innerhalb Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstands in von 30 Minuten erfolgte und die Temperatur unterhalb Äther wurde mit Wasser, mit wäßrigem Natrium-200C gehalten wurde. Nach Stehenlassen über Nacht bicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Dann bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter ver- 25 wurde die Ätherlösung über Magnesiumsulfat gemindertem Druck eingedampft und der Rückstand in trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Äther aufgeschlämmt, wobei sich zwei Schichten Die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Äthanol bildeten. Die Ätherlösung wurde mit 1 η-Salzsäure, umkristallisiert, wobei 35,0 g l-Phenyl-4-dichlorfluormit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser acetylpiperazin in Form farbloser Kristalle vom gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 30 Schmelzpunkt 63,5 bis 64° C erhalten wurden. Nach Filtrieren wurde die Lösung eingedampft, wobei . . .:
29,6 g l-Carbomethoxy^trifluoracetylpiperazin in Beispiell7
Form eines sehr hellgelben Öls erhalten wurden. Eine Lösung von 26,0 g 1-Äthylpiperazin in 100 g
Dieses Öl ist löslich in Äther und Alkohol, unlöslich Trifjuoressigsäure wurde unter Rühren tropfenweise in Wasser und zersetzt sich bei der Destillation. 35 mit 52,5 g Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb von
Analyse: 40 Minuten versetzt, wobei die Temperatur auf 25 bis
Gefunden ... C 40,0 /°; H 45 /°· N 11,6 /°; 3O0C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
F 24,1 /°.' ' ' 2 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt und dann
unter vermindertem Druck eingeengt. Die Kristalli-Beispiel 14 4o sation des braunen viskosen flüssigen Rückstands
Eine Lösung von 74,4 g l-Carbisobutoxypiperazin wurde durch Zugabe von Äther bewirkt. Durch ni 100 ml Benzol wurde unter Rühren auf 5°C ab- Filtrieren erhielt man 46,0 g l-Äthyl-4-trifluoracetylgekühlt und mit einer Lösung von 46,2 g Trifluoressig- piperazin-trifluoracetat vom Schmelzpunkt 119 bis säureanhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Äther 121° C. Das Salz wurde in Wasser gelöst und vortropf enweise versetzt, wobei die Zugabe im Verlauf 45 sichtig mit 11,9g Natriumbicarbonat versetzt. Die so von 30 Minuten erfolgte. Das Gemisch wurde über erhaltene wäßrige Lösung wurde dreimal mit je 100 ml Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung nach von Wasser zu dem Rückstand trat eine teilweise Ver- Filtration mit Chlorwasserstoff behandelt. Die so festigung ein. Die Festsubstanz wurde abfiltriert, in 5° erhaltene farblose Substanz wurde abfiltriert und aus Äther gelöst, mit 100 ml ln-Salzsäure und 100 ml n-Butanol umkristallisiert. Man erhielt so 24,0 g Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- l-Äthyl-4-trifluoracetylpiperazin-hydrochloridinForm trocknet. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung unter farbloser Kristalle; F. 211,5 bis 212,50C. vermindertem Druck eingedampft und der kristalline R . -I18
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 45,0 g 55 Beispiel 18
l-Carbisobutoxy-4-trifluoracetylpiperazin in Form Eine Lösung von 33,0 g 1-Propylpiperazin in 200 g
farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 40 bis 41° C Trifluoressigsäure wurde unter Rühren tropfenweise erhalten wurden. mit 65,0 g Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb
Beispiel 15 ^2 Stunde bei 10 bis 270C versetzt. Die so erhaltene
60 Lösung wurde 2V2 Stunden gelinde unter Rückfluß
Eine Lösung von 52,8 g 1-Benzylpiperazin in 150 g erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur Trifluoressigsäure wurde tropfenweise mit 70,0 g Tri- stehengelassen. Die gelbe Lösung wurde unter verfluoressigsäureanhydrid versetzt, wobei die Zugabe mindertem Druck bei 850C eingeengt und der flüssige etwa in 30 Minuten erfolgte und die Temperatur all- Rückstand mit Äther verdünnt, wobei nach Filtration mählich auf 4O0C anstieg. Das Gemisch wurde 65 63,1g l-Propyl-4-trifluoracetylpiperazin-trifluoracetat 3 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt und dann vom Schmelzpunkt 111 bis 1130C erhalten wurden, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Trifluoracetat löste man in Wasser und versetzte Nach Zugabe von Äther unter nachfolgender Filtration es vorsichtig mit 15,7 g Natriumbicarbonat. Die so
:.:■:·:""!;■:.:■ 209 628/266
erhaltene wäßrige Lösung wurde viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung nach Filtration mit Chlorwasserstoff behandelt. Es wurde ein farbloser kristalliner Stoff ausgefällt, der durch Filtrieren entfernt wurde. Man erhielt so 44,8 g 1 -Propyl-4-trifluoracetylpiperazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195,0 bis 195,5°C. Durch Umkristallisieren aus Butanol wurde der Schmelzpunkt auf 195,2 bis 196,00C erhöht. io.
Beispiel 19
Eine Lösung von 41,4 g l-(p-Nitrophenyl)-piperazin in 200 g Trifluoressigsäure wurde tropfenweise mit 46,2 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt, wobei die Zugabe in 15 Minuten bei 23 bis 38° C erfolgte. Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 8O0C eingeengt. Der flüssige Rückstand wurde mit Äthanol verdünnt und lieferte nach Filtrieren 51,6 g 1 - (p - Nitr ophenyl) - 4 - trifluoracetylpiperazin - trifluor acetat; F. 182 bis 184°C. Das Trifluoracetat wurde in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Filtration wurden 15,6 g l-(p-Nitrophenyl)-4-trifluoracetylpiperazin in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 85 bis 95° C gewonnen. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus absolutem Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 120,0 bis 121,5° C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl- und N-CMoracetylpiperazinen der allgemeinen
    Formel
    R —N
    N-C-CX3
    in der X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet und R einen niedrigmolekularen Alkyl-, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls durch eine oder zwei niedrigmolekulare Alkylgruppen oder durch ein Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest oder einen Carbobenzoxyrest, einen Carbalkoxyrest mit niedrigmolekularer AIkoxygruppe, einen Aralkylrest mit niedrigmolekularer Alkylengruppe oder einen heterocyclischen Rest mit mindestens einem Stickstoffatom, der in 2-Stellung mit dem Piperazinring verbunden ist, darstellt, sowie von deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel
    R —N
    NH
    in der R die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise entweder mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel Hai — CO — CX3, in der Hai ein Halogenatom darstellt und X die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (X3C — CO)2O umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Salze in die Basen oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Britische Patentschrift Nr. 783 763.
    © 209 628/266 7.62
DEA31746A 1958-04-07 1959-04-02 Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl und N-Chloracetylpiperazinen Pending DE1134079B (de)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1570013B1 (de) * 1964-07-31 1970-07-02 Kyorin Seiyaku Kk 1,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2347357A1 (fr) * 1976-04-09 1977-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperazine, leur preparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux
EP0023287A1 (de) * 1979-07-26 1981-02-04 Bayer Ag Gegenmittel zum Schutz von Kulturpflanzen vor Schädigungen durch Herbizide
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3041341A (en) * 1962-06-26 Derivatives of piperazins
US3113126A (en) * 1959-06-22 1963-12-03 Monsanto Chemicals Benzothiazolylmercapto-4-alkoxycarbonylpiperazines
US3047576A (en) * 1959-10-20 1962-07-31 American Cyanamid Co 1, 1'-(hexafluoroglutaryl)-bis(4-phenylpiperazine)
US3506666A (en) * 1966-12-05 1970-04-14 Dow Chemical Co 1-methyl-1-(substituted)-4-(pentachloro-phenyl)piperazinium salts
CH583232A5 (de) * 1973-02-02 1976-12-31 Wander Ag Dr A
AU2005286793A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB783763A (en) * 1955-05-11 1957-09-25 American Cyanamid Co Substituted haloacetyl piperazines and method of preparing same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2807617A (en) * 1955-05-11 1957-09-24 American Cyanamid Co Acylpiperazines and methods of preparing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB783763A (en) * 1955-05-11 1957-09-25 American Cyanamid Co Substituted haloacetyl piperazines and method of preparing same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1570013B1 (de) * 1964-07-31 1970-07-02 Kyorin Seiyaku Kk 1,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2347357A1 (fr) * 1976-04-09 1977-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperazine, leur preparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux
EP0023287A1 (de) * 1979-07-26 1981-02-04 Bayer Ag Gegenmittel zum Schutz von Kulturpflanzen vor Schädigungen durch Herbizide
US4422866A (en) 1979-07-26 1983-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Antidotes for protecting plants from herbicide damage
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0115713A1 (de) * 1982-11-09 1984-08-15 Sanofi S.A. 2-(1-Piperazinyl)-Pyrimidine, ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen

Also Published As

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NL237878A (de)
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