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DE2158801B2 - In 2-stellung substituierte 1-cinnamylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

In 2-stellung substituierte 1-cinnamylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number
DE2158801B2
DE2158801B2 DE19712158801 DE2158801A DE2158801B2 DE 2158801 B2 DE2158801 B2 DE 2158801B2 DE 19712158801 DE19712158801 DE 19712158801 DE 2158801 A DE2158801 A DE 2158801A DE 2158801 B2 DE2158801 B2 DE 2158801B2
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DE
Germany
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cinnamylbenzimidazole
manufacturing
medicinal products
derivatives substituted
respiratory
Prior art date
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DE19712158801
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English (en)
Other versions
DE2158801C3 (de
DE2158801A1 (de
Inventor
Claude Paris; Eberle Jeannine Chatou Yvelines; Raynaud Guy Paris; Bailly Yves Nanterre Hauts-de-Seine; Fauran (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of DE2158801A1 publication Critical patent/DE2158801A1/de
Publication of DE2158801B2 publication Critical patent/DE2158801B2/de
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Publication of DE2158801C3 publication Critical patent/DE2158801C3/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(D
in der R die Morpholinomethyl-, Dipropylaminomethyl- oder Pyrrolidinomethylgruppe bedeutet und ihre Hydrochloride.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein in 2-Stellung substituiertes Benzirnidazolderivat der allgemeinen Formel II
NH
(H)
in der R die in Ansprach I angegebene Bedeutung hat, mit Cinnamylchlorid der Formel III
Cl-CH7-CH=CH-
(ΠΙ)
35
umsetzt.
3. Arzneimittel mit hypotensiver, gefäßervyeiternder, atmungsstimulierender, analgetischer und spasmolytischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
45
Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte 1-Cinnamylbenzimidazolderivale, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind in 2-Stellung substituierte 1-Cinnamylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I
50
55
N-CH2-CH=CH
(D
in der R die Morpholinomethyl-, Dipropylaminomethyl- oder Pyrrolidinomethylgruppe bedeutet und ihre Hydrochloride.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einem Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein in 2-Stellung substituiertes Benzimidazolderivat der allgemeinen Formel II
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Cinnamylchlorid der Formel 111
Cl-CH7-CH=CH-
umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft somit ferner Arzneimittel mit hypotensiver, gefäßerweiternder, atmungsstimulierender, analgetischer und spasmolytischer Wirkung, die eine Verbindungderallgemeinen Formel I enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Versuchstieren auf ihre pharmakologischen Wirkungen untersucht und zeigten dabei blutdrucksenkende, gefäßerweiternde, atmungsanaleptische, analgetische, entzündungshemmende, spasmolytische und diuretische Eigenschaften. Nachstehend sind einige Versuchsergebnisse zusammengestellt.
1. Hypotensive Wirkung
Bei intravenöser oder intraduodenaler Verabreichung rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der anesthesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor. So wurde z. B. bei intravenöser Verabreichung der weiter unten als Verbindung Nr. 3 bezeichneten Substanz in einer Dosis von 2 mg/kg eine Senkung des arteriellen Blutdrucks um 35% während einer Zeitdauer von über 45 Minuten erzielt.
2. Gefäßerweiternde Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen den Durchsatz bzw. die Flüssigkeitsdurchflußmenge der Herzkranzgefäße beim isolierten Meerschweinchenherz, wenn sie der durch dieses Organ fließenden Flüssigkeit (Perfusionsflüssigkeit) zugesetzt wird.
So bewirkt z. B. die weiter unten als Verbindung Nr. 2 bezeichnete Substanz in einer Konzentration von 2,5 mg/ml Perfusionsflüssigkeit eine Erhöhung der Durchflußmenge um 70%.
3. Atmungsstimulierende Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine atmungsstimulierende Wirkung auf. Sie werden nachstehend mit dem bekannten analeptischen Atmungsmittel Prethcamide (The Merck Index (1968), S. 294, rechte Spalte) verglichen.
Die geprüften Verbindungen wurden in Dosen von 5 oder 10 mg/kg intravenös an anästherisierte Meerschweinchen verabreicht, deren Atmung durch die intravenöse Injektion von 10 mg/kg Morphinhydrochlorid herabgesetzt worden war. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Vergleich der atmungsstimulierenden Wirkung
Untersuchte Verbindung
DLso Verabreichte
Dosis
(mg/lcg/p.o.) (mg/kg/i.v.)
Erhöhung der Erhöhung der
Atmungs- Atmungsfrequenz amplitude
(%) (%)
Erfindungsgemäße
Verbindungs-Nr.
(gemäß Bezeichnung
weiter unten)
Prethcamide
1100
1100
1100
1100
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten analeptischen Atmungsmittel Prethcamide sowohl hinsichtlich der Erhöhung der Atmungsfrequenz als auch der Erhöhung der Atmungsamplitude überlegen sind.
4. Analgetische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern bei oraler Verabreichung an die Maus die Zahl der auf eine intraperitoneale Injektion von Essigsäure folgenden Schmerzzuckungen bzw. -krümmungen. So wurde z. B. bei oraler Verabreichung der Verbindung Nr. 2 in einer Dosis von 100 mg/kg eine Verringerung der Zahl der Schmerzzuckungen um 45% erzielt.
5. Spasmolytische Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Zusatz zum Nährmedium den am isolierten Rattenzwölffingerdarm durch Bariumchlorid hervorgerufenen Kontraktionen entgegen. Diese Wirkung wird unter Verwendung von Papaverin als Vergleichssubstanz bestimmt.
So zeigt z. B. die Verbindung Nr. 3 eine zur Wirkung des Papaverins äquivalente spasmolytische Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Hochdruckzuständen, Kreislauf- bzw. Durchblutungsstörungen, schmerzhaften Entzündungen, Eingeweidespasmen und Ödemen indiziert. Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 350 mg (1- bis 3mal täglich), rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 350 mg (1- bis 2mal täglich) und parenteral in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 250 mg (1 bis 3 Injektionen täglich) verabreicht.
Tabelle II
N-CH2-CH = C
70
60
50
65
100
100
100
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.
1 -Cinnamy!-2-morpholinomethylbenzimidazolhydrochiorid
(Verbindung Nr. 1)
Eine Lösung von 0,275 Mol 2-Morpholinomethylbenzimidazol in 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 13,2 g Natriumhydrid versetzt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 400C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe hält man das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei einer Temperatur von 500C, läßt es sich dann auf 30°C abkühlen und gibt im Laufe von 10 Minuten 42 g Cinnamylchlorid zu. Dann hält man das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei einer Temperatur von 8O0C und läßt es sich anschließend wieder auf Raumtemperatur abkühlen, worauf man es mit Wasser verdünnt und das dabei gebildete öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Aceton/Äther-Gemisch (60/40) gereinigt.
Schmelzpunkt: 183° C
Ausbeute: 51%
Summenformel:C2iH24CI N3O
Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,19, H 6,54, N 11,36;
gefunden: C 67,99, H 6,53, N 11,42%.
Die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden analog der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Verbindung
-CH2N(n-C,H7)2
-CH2-N
HCL HCL Summenformel
Molekulargewicht
Smp.
Γ C)
C23H30ClN3
C21H24ClN3
383,95
353,88
126
216
5 Ausbeule (%) Elementaranalyse 21 58 801 f 6 H N
I ° 7,85 10,82
(Fortsetzung) Berechnet
C		 ._ - . 6,92 11,67
Verbindung 22 71,94
Nr. 20 71,27 Gefunden
H N C
2 7,88 10,95 71,83
3 6,84 11,88 71,46

Claims (1)

21 58 1 I Patentansprüche:
1. In 2-Stellung substituerte 1-Cinnamylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I
N—CH,- CH=CH
DE19712158801 1970-11-27 1971-11-26 In 2-stellung substituierte 1-cinnamylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Granted DE2158801B2 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7042636 1970-11-27
FR7042636A FR2115067B1 (de) 1970-11-27 1970-11-27

Publications (3)

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DE2158801A1 DE2158801A1 (de) 1972-06-22
DE2158801B2 true DE2158801B2 (de) 1977-01-27
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CH (1) CH523889A (de)
CS (1) CS174851B2 (de)
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LU (1) LU64306A1 (de)
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DE2861987D1 (en) * 1977-08-01 1982-09-30 Ciba Geigy Ag Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments
JPH07137179A (ja) * 1993-07-19 1995-05-30 Xerox Corp ２つの部材を移動可能に連結した組立体を製造する方法

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