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DE3342999A1 - Schwefelhaltige benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Schwefelhaltige benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3342999A1
DE3342999A1 DE19833342999 DE3342999A DE3342999A1 DE 3342999 A1 DE3342999 A1 DE 3342999A1 DE 19833342999 DE19833342999 DE 19833342999 DE 3342999 A DE3342999 A DE 3342999A DE 3342999 A1 DE3342999 A1 DE 3342999A1
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DE
Germany
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group
general formula
derivatives
ona
meanings given
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19833342999
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English (en)
Inventor
Jean-Pierre 92340 Bourg-la-Reine Kaplan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
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Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

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Description

Gegenstand der Erfindung sind schwefelhaltige Benzylidenderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimitLei bzw. ihre Verwendung in der Therapie .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel I
7 C = N-(CH0) -SO,R 2 ι 2 η 2
(D
in der
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4, R entweder eine Gruppe der Formeln NH2, NH(C1-C.-Alkyl),
oder N
(CILJn, in der m für 4 oder 5
steht, mit der Maßgabe, daß η von 1 verschieden ist, oder eine Gruppe der Formel OM (in der M für ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom steht) und
X., X2, X3 und X. jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Ilalogenatome oder geradkettige oder verzweigte Cj-Cg-Alkylgruppen
bedeuten.
BAD ORIGIMAL
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene der nachfolgenden allgemeinen Formel Ia
(Ia)
in der n, R, X1 , X2 und X_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jene Verbindungen besonders bevorzugt sind, in. denen η für 2 oder 3 steht, R eine Gruppe der Formeln NH-, N(C-Hr)2, ONa, OCa/2> oder OMg/2,
X1 ein Ilalogenatom oder eine Methylgruppe, X„ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-Cß-Alkylgruppe und X^ ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen wie folgt herstellen:
Man setzt ein Benzophenon der allgemeinen Formel II
BAD ORIGINAL
(II)
in der X.., X~> X-, und X, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen F'ormel III
H2N - (CII2) - SO2R (III)
in der η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche gegebenenfalls in Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids vorliegt, bei einer Temperatur von 20 bis 1200C in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder einer Methanol/Toluol-Mischung in Gegenwart einer Base um.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzophenone sind in der FR-PS 81 21559 der Anmelderin beschrieben.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Analysenwerte und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindungen.
Beispiel 1
3~ \l~( 5-Chlor-2-hydroxy-3-met hy I phenyl) -(4-chlorphenyl) methyleny-amino]-propansulfonamid
Formel I:
X1 = 5-Cl, X0 - 3-CII3, X3 = 4-Cl, X4 - Π, η - 3, R = NH.
Man erhitzt eine Mischung aus 7 g (0,024 9 Mol) (5-Chlor-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon, 4,35 g (0,0249 Mol) 3-Aminopropansulfonamid-hydrochlorid und 1,38 g (0,0255 Mol) Natriummethylat in 750 ml Methanol unter Rühren während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man das Material unter vermindertem Druck zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit 350 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser, dekantiert, trocknet die organische Phase über MgSO,, filtriert und dampft das FiI-
BAD ORIGINAL
trat zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand kristallisiert beim Verreiben in 100 ml Petrole-ther. Man filtriert über eine Fritte, wäscht den Niederschlag mit 50 ml Petrolether und kristallisiert ihn aus 25 ml Ethylacetat um, wobei man ihn während 5 Minuten in der Wärme mit 0,5 g Pflanzenaktivkohle behandelt. Man filtriert, wäscht mit 25 ml Ether, saugt ab und trocknet im Exsikkator bei 600C. F = 153 bis 154°C.
Beispiel 2
2-{/T5-Chlor-2-hydroxy-3-methy!phenyl)-(4-chlorphenyl)-methylen7-aminoj -ethansulfonamid
Formel I:
= 5-Cl, X2 = 3-CH3, X3 = 4-Cl, X4 = H, η = 2,
R =
Man erhitzt eine Mischung au.s 3, f 15 g (0,0284 Mol) Taurinamid-hydrochlorid, 1,6 g (0,0289 Mol) Natriummethylat und 8 g (5-Chlor-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon in 600 ml Methanol und 200 ml Ethanol während 10 Stunden zur Rückf1ußlemperatür. Anschließend dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 60 0 ml Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, dekantiert, trocknet über MgSO., filtriert über eine Fritte, dampft zur Trockne ein und überführt das ausgeschiedene Produkt mit Petrolether auf eine Fritte, saugL ab und trocknet im Exsikkator. F = 185 bis 186°C.
30
In der folgenden Tabelle sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt worden sind,' aufgeführt.
COPY ^ BAD ORIGINAL
τληεγ.ι,ι·:
(D
Verbin
dung		 η Xl X2 X3 X4 R F(0C)
1 3 H H H H ONa >260 (Zers,)
2 2 H H H H ONa 250 (Zers.)
3 2 5-Cl H H H ONa 26 0 (Zers·.)
4 2 ' 5-F H H H NII2 135
5 3 5-F H H H NH 108
6 2 5-Cl H 2-Br H ONa 2 38 (Zci-s.)
7 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H NH2 153-154
8 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H NH2 185-186
9 3 5-Cl 3-nCgH13 4-Cl H ONa 157-160
10 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H ONa >25O
11 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H OCa
2		 >25O
12 3 5-Cl 3-nC^H,,
D XJ 		4-CH3 H ONa 125-130
13 3 5-Cl 3-HC6H13 4-Cl H NH0 94,5-95
14 3 5-Cl 3-nC,H._
b Xj 		4-CH3 II NH 101-101,5
15 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H OMg/2 > 250
16 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H ONa > 250
17 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H OCa
2		 > 290
18 2 5-Cl 3-nC5Hi: 4-Cl H ONa 115-118
COPY
BAD ORIGINAL
TABELLE (Fortsetzung)
Verbin
dung		 η χι X2 X3 X4 R F(0C)
19 2 5-Cl 3-HC6H13 4-CH3 H ONa 132-135
20 2 5-Cl 3-HC4H9 4-CH3 H ONa 170-185
5 21 2 5-Cl 3-HC6H13 4-Cl H NH2 68-69
22 2 5-Cl 3-HC4H9 4-Cl H ONa 197-204
23 3 5-Cl 3-HC3H7 4-CH3 H NH2 95-96
24 1 5-Cl 3-CH3 4-Cl H ONa 218-220
25 3 5-Cl 3-HC3H7 4-Cl H NH2 118-119
10 26 3 5-Cl 3-nC4H9 4-CH3 H ONa 219-221
27 2 5-CH3 3-C2H5 4-CH3 H NH2 138-139
28 2 5-Cl 3-HC4H9 4-Cl H NH2 119-120
29 3 5-Cl 3-"C4H9 4-Cl H ONa 220-228
30 1 5-Cl 3-HC4H9 4-Cl H ONa 175-180
15 31 2 5-Cl 3-HC4H9 4-CH3 H NH2 138,5-
139,5
32 3 5-Cl 3-nC4H9 4-CH3 H NH 77-78
33 3 5-Cl 3-HC4H9 4-Cl H NH2 106,5-
107,5
34 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl II N(C H-) 142-143
35 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H /
N(C2H5)		 122-123
20 36 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H OMg/2 >23O
37
38		 3
2		 5-Cl
5-Cl		 3-CH3
3-CII3 		4-Cl
4-Cl		 H
H		 TI
\		 130-131
165-166
39 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl II 155-156
(
O
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfem, die deren Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem gezeigt haben.
Die akute Toxizität wurde an der Maus bei intrapertitonealer Verabreichung bestimmt. Der DL5Q-Wert (dosis Ietalis 50 %), der bei 50 % der Tiere zum Tode führt, erstreckt sich von 250 bis >1000 mg/kg.
Die antidepressive Wirkung der Verbindungen wurde über den Antagonismus gegen das "Kopfschütteln" nachgewiesen, welches bei der Maus durch die Verabreichung von L-5-Hydroxy-tryptophan ausgelöst wurde. Hierzu verabreicht man Mäusen (männliche Mäuse des Stammes CD1, Charles River Frankreicht, mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g) die zu untersuchenden Produkte in wachsenden Dosierungen oder lediglich das Lösungsmittel gemeinsam mit L-5-Hydroxytryptophan in einer Dosis von 250 mg pro kg auf subkutanem Wege. 45 Minuten nach der Injektion von L-5-Hydroxytryptophan zählt man bei jeder Maus während einer Minute das "Kopfschütteln" aus. Für jede Behandlung bestimmt man den Mittelwert der "Kopfschüttelvorgange", sowie den Prozentsatz der Variation in bezug auf eine Kontrollgruppe.
Ausgehend von der Dosis/Wirkungs-Kurve bestimmt man den DA5Q-Wert (aktive Dosis 50 % oder die Dosis, die die mittlere Zahl der "Kopfschüttelvorgange" um 50 % vermindert) nach der graphischen Methode von Miller und Tainter (1944)).
Der in dieser Weise bestimmte DArf)-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert bei intraperitonealer Verabreichung von 4 0 bis 60 mg/kg.
35
Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen wurde über den Antagonismus gegen die durch die Verabreichung von
Bicucullin an Mäuse verursachte Mortalität untersucht. Bicucullin ist ein relativ selektiver Blocker der postsynaptischen j-aminobuttersäure-ergischen Rezeptoren, dessen konvulsive und letale Wirkungen durch Verbindungen antagonisiert werden, die den <f-Aminobuttersäure-Spiegel im Gehirn steigern oder die eine ^-aminobuttersäure-mimetische Wirkung besitzen. Man bestimmt den DA5Q-Wert (die aktive Dosis 50 %, die 50 % der Tiere gegen die Wirkung von Bicucullin schützt) der untersuchten Verbindungen. Die DArQ-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen variieren bei intraperitonealer Verabreichung von 10 bis 100 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wirksame antidepressive Mittel, antikonvulsive Mittel, antiulceröse Mittel und gegen die Magensekretion wirksame Mittel dar und besitzen weiterhin anxiolytische, analgetische und antiinflammatorische Eigenschaften. Sie können in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, beispielsweise zur Behandlung von Depressionen, Psychosen, bestimmten neurologischen Erkrankungen, wie der Epilepsie, der spastischen Erkrankungen, der Diskynesie und zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin im kardiovaskulären Bereich wirksam und können daher zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen dieses Sektors eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Wirkstoffe in Kombination mit üblichen Bindemitteln, Trägormaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten, die für die Verabreichung insbesondere auf oralem Woge (Tabletten, Dragees, Gelatine-
kapseln, Kapseln, Cachets und trinkbare Lösungen oder Suspensionen) oder auf parenteralem Wege geeignet sind.
Die tägliche Dosierung kann sich von 100 bis 3000 mg erstrecken.

Claims (8)

  1. ο ο 4 ζ. J a J TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER PATENTANWÄLTE — EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
    Dipl.-Chom. Dr. N. lor Moor Dipt Iruj. H. StoinmoiGtyr
    Dipl.-Ing. f . t . Mi'iMyr
    Ti ifti--.tr afi;;i) -1,
    D-UOOO MLJN(.;l II: N ί'ί' D -If !OO IJII.'LI'Flf.LD 1
    ArIi ιr L.KJohock-Sti n.s.so .')1
    Case SET 77 tM/cb
    28. November 1983
    SYNTHELABO
    58, rue de la Glaciere 75621 Paris Cedex 13, Frankreich
    Schwefelhaltige Benzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
    Priorität: 29. November 1982, Frankreich, Nr. P 82 19982
    Patentansprüche
    1 .) Schwefelhaltige Benzylidenderivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    BAD
    in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4, R entweder eine Gruppe der Formeln NH9, NH(C. -C.-Alkyl),
    oder "N (CII9) , in der m für 4 oder
    V / £ III
    steht/ mit der Maßgabe, daß η von 1 verschieden ist, oder eine Gruppe der Formel OM (worin M für ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom steht) und Xy, X-. und X- unabhängig voneinander Wasserstoff ato
    me, Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte C,-C_-Alkylgruppen bedeuten. I ο
  2. 2. Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    (Ia)
    in der n, R, X1, X9 und X^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Derivate nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß η 2 oder 3, R eine Gruppe der Formeln NH9, N(C9Il5J2, ONa, OCa/2
    oder OMg/2,
    X. ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, X9 ein Wasserstoffatom oder eine ijeradkettige oder ver-
    BAD ORIGINAL
    zweigte C^-C.-Alkylgruppe und X-. ein Halogenatom oder eine Methylgruppu bedeuten.
  4. 4. 3-{/75-Chlor-2-hydroxy-3-mo thylphenyl) - (4-chlorphe-
    nyl) -methyleny-ainino] -propansuif onarnLd.
  5. 5. 2-{<M5-Chlor-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyIen7~aminoj-ethansulfonamid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenon der allgemeinen Formel II
    (II) 20
    in der X1, X37 X^ und X. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EII
    IUN - (CH,.) - SO9R (III)
    in der η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls in Form des Salzes, wie des Hydrochlorids, bei einer Temperatur von 20 bis 1200C in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Klhunol oder einer M<»l hano.1/Toluol-Mischung in Gegenwart einer LJa:.;ο uiusut/.L.
    BAD ORIGINAL
  7. 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch
    gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthält.
    10
DE19833342999 1982-11-29 1983-11-28 Schwefelhaltige benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3342999A1 (de)

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