DE2149249A1 - 6-Arylpyrimidine - Google Patents

Description

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RECHIS^[JV."

FRANKrLJIT AM MAIN-HOCHSI ADELOHSTRASSi 59

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2149243

Unsere Nr. 17

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

6-Ary!pyrimidine

Die !Erfindung betrifft 6-Ary}.pyriraidine» insbesondere ein* Reihe von ^-substituierten Aminoderivaten und SaXfen derselben und ihre Verwendung als Wirkstoffe

in !

Brot

itteln gegen Thronbosytei !-Aggregation und in ohiodilatoren bei Säugetieren.

von der

-6-phenylpyriraidin wurde •P. 90, 9^2 (1957) und van Lett. No. 31» 2093 (1961») der Verwendbarkeit, über ι die !Herstellung, ebenfalls etbis Angab« der Verwendbar* keil, veil 4-Amino-6-(p-#- bu jrlphenyD-pyrimidin wurde von van der Pias» Reo. Tyav, Ohim. 8Ü_t $101 (1965) be*

über die Synthese von 4-Aroin Bredereok et al., Chem. : Pias, et al., Tetrahydro: jedoch ohne Angab

riet t et.

20M1I717I4

ORiGiNAL

Khromov-Broisov» Dokl.Akad,Nauk, USSR, 180, 1129 (1968) berichtete über die Eigenschaften von 4-Amino-6-methylpyrimidin,ebenfalls ohne Angabe der Verwendbarkeit.

Die erfindungsgemäßen Inhibitoren der Thrombosyten-Aggregation lassen sich durch die allgemeine Formel

darstellen., worin Ar einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1- 4 C-Atomen ist, einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, worin der Substituent ein Acylaminorest mit 1-4 C-Atomen ist, Naphthyl-, 3-Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl- oder 2- und 3-Benzofurylrest bedeutet;

R₁ und Rp bedeuten unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent ein 2-Dimethylamino-, 2-Hydroxy- oder 2,2,S-Trifluor-

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rest, Alkenylrest mit 3 - 4 C-Atomen ist, ein PyridylmethyIrest, 2-monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Carboxy- oder Sulfamoylrest ist oder einen Cycloalkylrest mit 3-7 C-Atomen; R. und R. können zusammen mit dem Stickstoffatom,

X a.

an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel

(CH₂)-

bilden,

worin Z CH₂, 0, S oder N-Alkyl mit 1-3 C-Atomen und η und m ganze Zahlen von 2 bis 3 bedeuten; R, bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen.

Von besonderem Interesse sind aufgrund ihrer Potenz dieihrombozyten-Aggregation zu inhibieren, Verbindungen, in denen R^ und Rp jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu H C-Atomen oder einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent 2-Hydroxy oder 2,2,2-Trifluor ist und Ar einen Phenylrest oder monosubstituierten Phenylrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten.

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Außer ihrer Aktivität als Inhibitoren der Thrombozyten-Aggregation sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen als Relaxantien der glatten Muskulatur und insbesondere des Bronchialgewebes wirksam. Von besonderem Interesse als Bronchiodilatoren sind diejenigen Verbindungen, in denen FL und Rp einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Ar einen acylaminosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten.

Ein Teil der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine Reihe von 4-Hydroxy-6-arylpyrimidinen der allgemeinen Formel

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen,· Ar einen Phenylrest bedeutet, vorausgesetzt, daß R, ein Äthylrest ist oder einen substituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1-4 C-Atomen ist, einen Pyridyl-, Thienyl-,

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Furyl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, worin der Substituent ein Acylaminorest mit 1 - k C-Atomen ist, Naphthyl-, 3-Indolyl-, 2- und 3~Benzothienyl- oder 2- und 3-Benzofurylrest bedeuten.

Außer ihrer Verwendung als Zwischenprodukte, wobei die entsprechenden Jf-Amino-ö-arylpyrimidine erhalten werden, besitzt eines der vorstehend genannten 4-Hydroxypyrimidine, nämlich ^-Hydroxy-5-äthy1-6-phenylpyrimidin, unerwartete Wirkung als Relaxant der glatten Muskulatur und insbesondere des Bronchialgewebes.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden verschiedene unterschiedliche synthetische Methoden angewendet. Der erste synthetische Weg, Methode A, wird durch nachstehendes Schema erläutert

Ar-MgX +

ON

R₃-CH

CO₂C₂H₅

Ar-

R₃-

C-OC₀H,-0

+ HCONH,

,, ■ ι , Λ

II

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II + POCl₃

Ill

rv

In der ersten Reaktionsstufe des vorstehenden
Schemas wird eine Aryl-Grignard-Verbindung mit
einem Ester des Cyanoacetats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis bildet sich die Aryl-Grignard-Verbindung in situ aus dem Ary!halogenid und Magnesium-spän^n i™
einem Lösungsmittel wie Äth^r· nnri wird mit einem Cyanoacetat.PBfccr,im allgemeinen der Methyl- oder Äfchy!ester, im gleichen Lösungsmittel behandelt, Es ist wünschenswert, einen mindestens 200£igen
Überschuß des entsprechenden Grignard-Reagenz zu

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verwenden, um eine maximale Produktausbeute zu erzielen.

Die vorstehend beschriebene Reaktion wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang durchgeführt, mit anschließender Hydrolyse des Reaktionsgemischs mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion des Aminoesters in die Ätherphase. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird gereinigt, indem man destilliert, falls das Produkt I ein öl ist, oder umkristallisiert, wenn es ein Peststoff ist.

Anstelle des Grignard-Reagenz kann wahlweise ein Aryllithiumsalz verwendet werden, ohne den Reaktionsverlauf merklich zu beeinträchtigen.

Die entsprechenden Grignard-Reagentien sind im Handel erhältlich oder lassen sich aus dem entsprechenden Arylhalogenid, das ebenfalls im Handel erhältlich ist, nach bekannten Methoden synthetisieren, beispielsweise wie sie bei Kharasch et al, "Grignard-Reactions of Nonmetallic Substances", Prentice-Hall, New York, 195*1, beschrieben werden.

Die Cyclisierung der ß-Amino-arylacrylester (I) zu den 4-Hydroxy-6-arylpyrimidinen (II) wird in einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt, unter Verwendung eines 5 bis 10-fachen Überschusses an Formamid und mindestens 2 Äquivalenten eines Alkalimetallnxederalkoxids wie Kalium-t-butoxid oder Natriumäthoxid. Es werden Temperaturen von 75 - 100⁰C

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und Reaktionszeiten von 5 bis 2*1 Stunden angewandt. Die Isolierung des gewünschten Produktes wird dadurch vorgenommen, daß man das Reaktionsgemisch auf Eis gießt und anschließend mit Eisessig ansäuert. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisxerung aus einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Die Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid überführen die if-Hydroxy-6-arylpyrimidinen (II) in das 4-ChloraräLog (III). In der Praxis wird II einem großen Überschuß an Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphorpxychlorid, zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß 1-2 Stunden erhitzt. Es können niedrigere Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten angewandt werden. Nach Entfernen des überschüssigen Reagenz im Vakuum wird das rückständige Produkt in ein Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Eis gegossen. Das Rohprodukt kann für die nächste Reaktion verwendet werden., oder kann durch Umkristallisierung weiter.gereinigt werden.

Der Austausch des ii-Chlorsubstituenten der Verbindungen der Formel III, der zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vie beispielsweise Äthanol oder Tetrahydrofuran mit Ammoniak oder einem Ami^HNR.R-, worin R₁ und R_ die vorstehend genannte Bedeutung haben, durchgeführt. Wahlweise kann die Reaktion rein ausgeführt werden, d.h. ohne Lösungsmittel. In der Praxis werden mindestens 2 Mol Ammoniak oder Amin pro Mol der Verbindung III verwendet, und es kann ein 10-facher Überschuß verwendet werden. Es ist im allgemeinen Vorteilhaft, die vorstehend

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genannte Reaktion 2-8 Stunden lang auf etwa 50 bis 100⁰C zu erhitzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemische besteht darin, daß man das Gemisch in Wasser gießt und anschließend die Verbindung IV in ein nichtwäßriges Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert und anschließend die freie Base in ein geeignetes Salz, beispielsweise Hydroehlorid, durch Behandlung einer Lösung dieser Base mit der entsprechenden Säure überführt .

Die Methode A ist besondere geeignet zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel IV₃ in denen R₁, Rp und R₇. vorstehend genannte Bedeutung haben und worin Ar einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Naphthyl-,

3-Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl-, 2- und 3-Benzoo α er

furyl-_a Phenyl-/ monosubst. Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3^-Dimethoxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, bedeutet.

Die erste abgewandelte Reaktionsfolge, Methode B, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, ist nachstehend aufgezeigt:

7 χ -U

Cl

NH

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It

HCNH,

POCl.

X-OH

VI

'ix

VII

VIII Raneynickel

¹S

VIII

IV

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In der ersten ltonlchnniiaakufO rtpr voretchpnd genannten Methode B wird ein entsprechend substituiertes o-Chlorbenzoniflril mit einem Salz eines Niederalkylthioglycolatesters in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis wird Natriummethylthioglykolat, das durch Behandlung von Methylthioglykolat mit einer äquivalenten Menge eines Natriumalkoxids in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum hergestellt worden war, dem Rreaktionsinerten Lösungsmittel zugesetzt, vorzugsweise einem Lösungsmittel mit mäßig hoher Polarität, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die dabei entstehende Lösung oder Suspension von Natriummethylthioglykolat wird mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden o-Chlorbenzonitrils, das im gleichen Lösungsmittel gelöst ist, behandelt.

Wahlweise kann das Natriumsalz des Methylthioglycolats in dieser Reaktionsstufe dadurch in situ gebildet werden, daß man entweder eine äquimolare Menge Natriumhydrid oder Natriumalkoxid verwendet.

Die vorstehend genannte Reaktion wird zwischen 15 Minuten und 2 Stunden lang bei 50 bis 100⁰C durchgeführt. Eine bequeme Methode der Isolierung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch kühlt und anschließend dasselbe einem Gemisch von Eis und Wasser zusetzt. Das gewünschte Produkt kann filtriert, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

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Die eiitspi'c^h^ndpn o-ilfoioTMbienzonitrlle sind im Handel erhältlich oder lassen sieh durch bekannte Methoden synthetisieren, wie beispielsweise durch die Methode von Nakaoka, et al. DT-PS 1 230 026 (CA. 66, 55255 e).

Die Cyclisierung der 2-Carfoomefchoxy-3-arainol>enzG-

thiophene (V) zu den trieyelisehen ^-Hydroxybenzothieno/3,2-d/-pyrimidinen (¥1) wird in einem reaictionsinerten Lösungsmittel wie DimethyIsulfoxid oder Dimethylformamid unter ¥erwendung eines 5~ bis 10-fachen Überschusses an Formamid und einer aquimolaren Menge eines Alkaliraetallniederalkoxids wie Fiatriummethoxid oder Kalium-t-butoxid durchgeführt. Es werden Reaktionstemperaturen von 75 his IQQ⁰C zusammen"mit einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 2 Stunden angewendet. Das gewünschte Produkt wird dadurch isoliert, daß man das gekühlte Reaktionsgemische in Wasser gießt, anschließend mit Essigsäure ansäuert, filtriert und trocknet. Das Produkt kann weiter durch Zerreiben oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Durch die Einwirkung der Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Dichlorpheny!phosphinoxide werden die Jf-Ifydroxybenzothieno/3,2-d/-pyrimidine (¥1) in die entsprechenden ή-Chloranalogen (¥11) übergeführt. In der Praxis werden die Verbindungen ¥1 einem großen Überschuß des entsprechenden Reagenz, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, zugesetzt und das Gemisch erhitzt. Es werden Rückflußtemperaturen bevorzugt, abgleich nuch niedrigere Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten

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angewendet werden können. Die Reaktionszeit ist nicht kritififih, it; L jedocii abhängig von Temperatur, Konzentration und Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagentien. Im allgemeinen ist eine Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 8 Stunden anwendbar. Eine bequeme Isolierungsmethode besteht darin, daß man überschüssiges PhosphoroxyChlorid im Vakuum entfernt und anschließend den Rückstand mit Wasser und soviel Ammoniumhydroxidlösung wie erforderlich ist, um die Lösung basisch zu machen, behandelt. Das dabei entstehende Produkt wird filtriert und luftgetrocknet. Es kann in diesem rohen Zustand für eine weitere Reaktion verwendet werden oder aber aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Der Austausch des 4-Chlorsubstituenten der Verbindungen der Formel VII, der zu Verbindungen der Formel VIII führt, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem Amin,HNR₁Rp, vr or in R₁ und R_p vorstehende Bedeutung haben, durchgeführt. In der Praxis wird ein Gemisch aus einem entsprechend substituierten 4-Chlorbenzothieno- _/3,2-d7-pyrimidin und Ammoniak oder einem geeigneten Amiri in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Dimethylformamid, Benzol oder Tetrahydrofuran erhitzt. Es i3t vorteilhaft, mindestens 2 Mol des Amins pro Mol des Halogenids zu verwenden, jedoch kann der 10-fache Überschuß verwendet werden. Es ist im allgemeinen wünschenswert, das vorstehend genannte Reaktionsgemisch auf Temperaturen von etwa 40 - 150 Ό, vorzugsweiüf- 75 bis 100^c>C_/zu erhitz fen. Die Reaktionszeiten sind nicht kritisch und ändern sich mit der Reaktions-■tc-inpc-ratur, den molaren Menren an Reaktionsteilnehmern usw. Im allgf-rm.-iru η sind Zeiten von 1 bis 6 Stunden an-

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Die an die vorstphc-nrl brRnirri f-hrii^ Rf· nkf-i.o η anschließende Isolierung der Produkte wird am bequemsten dadurch durchgeführt, daß man mit Wasser verdünnt und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,wie beispielsweise Chloroform, Äther oder Benzol, extrahiert. Die abgetrennte nichtwäßrige Phase wird darm über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.

JESiü letzte Reaktionsstufe der Methode B, die zu den erfindungsgemlßen Produkten führt, besteht in der Schwefelabspaltung der 4-Aiuinobenzothieno-/3,2-cfÄ-pyrimidine (VIII) unter Verwendung eines Überschusses an Raneynickel. In der Praxis wird die Reaktion in einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel,wie Dimethylformamid, und bei Temperaturen von 125 bis 15O⁰C durchgeführt. Die Reaktionsseiten sind nicht kritisch, jedoch liegt der bevorzugte Bereich zwischen 24 und 48 Stunden. Nach Entfernen des verbrauchten Raneynickels und anschließendem Einengen des Piltrats zur Trockne, erhält man die rohe freie Base des gewünschten Produkts, die nach üblichen Methoden in das Hydrochlorid übergeführt wird. Die nach Methode B isolierten Produkte erwiesc-.n sich als identisch mit den nach Methode A synthetisierten.

Die vorstehend genannte Methode ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Produkte, in denen R., und R_? vorstehend genannte Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom und Ar einen Phenyl- oder mono- oder disuDstituierten Phenylrest bedeuten, worin der .jubstituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-,

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BAD

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Cyano- oder Carboxyrest 1st.

Der dritte mögliche Weg zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (Methode C) wird durch na.ehfolgendes Schema aufgezeigt:

Ar N

C 0 it ti

Ar-CCHC-OC^H₅ (NH₂I₂CS . ( )

»3

ÖII IX

/ir IX Rnneynickel ιί

K )

>^N

bH

II

Ar II POCl-

Cl III

III HNR₁K_{0 a}

ι J Ar

K J.

R₁

IV

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Die erste .Stufe in d^r RpnkLitmufnigc d*=»r Methode C ist eine Kondensation eines Niederalkylaroylacetats mit Thioharnstoff unter Bildung eines li-Hydroxy-2-mercapto-6-arylpyrimidins (IX). In der Praxis wird der entsprechende ß-Ketoester mit etwa äquimolaren Mengen Thioharnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise ein solches, das durch die Niederalkanole representiert wird, in Kontakt gebracht. Es sind Temperaturen von 60 bis 90⁰C mit den entsprechenden Reaktionszeiten von etwa 96 bis 140 Stunden anwendbar. Die Isolierung des gewünschten Produktes wird durch Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum und anschließende Verdünnung mit Wasser, Ansäuerung auf pH_ 3, Kühlen und schließlich Filtrieren des rohen Peststoffs durchgeführt.

Wahlweise kann außerdem 5-Methylisothioharnstoff anstelle von Harnstoff in der vorstehend genannten Reaktion vorwendet werden und ergibt das entsprechende 2-Methylthioanalog der Verbindung IX.

Die Aroy!acetate sind entweder handelsmäßig erhältliche Produkte, oder sie lassen sich bequem durch bekannte Methoden synthetisieren, beispielsxveise nach der ausführlich beschriebenen Methode von Hauser et alin "Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., New York 1954, Kapitel 0, Seite 266. Aroyl- ^-substituierte Acetate., ArCOCH(R^)C0_o0_?Ii_r worden nach 'ί_ΓΙη VW'f-ihren

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wie es durch Hope et al, J.Chem. Soc, 95, 2045 (I909) gelehrt wird, synthetisiert.

Die Schwefelabspaltung in Verbindung IX in wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung von Raneynickel führt zur Bildung des entsprechenden 4-Hydroxy-6-arylpyrimidins (II), das mit dem nach Methode A hergestellten identisch ist. Auf ähnlich Weise werden identische Produkte erhalten, wenn das entsprechende 5-Methylanalog der Verbindung (IV) verwendet wird.

Die nachfolgenden Stufen der Reaktionsfolge der Methode C und die entsprechenden Ergebnisse sind mit denen der Methode A identisch.

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1 R

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Methode C ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R , R un die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Ar eine

Phenyl- oder mono- oder disubstituierte Pheny!gruppe bedeutet, wobei die Substituenten Cyano-, Methyl-, Methoxy-, Carboxy-, Acylamino- oder Dialkylamino-, Pyridyl-, Püryl- und durch Acylaminogruppen substituierte Pyridyl- und Puryl-, 3-Indolyi-, Naphthyl- und 2- und 3-Benzofurylgruppen sind.

V/eiterhin ermöglicht die Verwendung eines a-Alkylaroylacetats in der Anfangsreaktion von Methode C die Synthese von den Endprodukten (IV) verwandten 5~Alky!verbindungen. Ein Ersatz von Thioharnstoff durch Acetamidin oder Propionamidin führt zu Analogen von IV, die einen 2-Methyl- oder 2-Äthylsubstituenten tragen.

Die Einführung eines Nitrosubstituenten in den Arylteil der ¹i-Amino-6-ary!pyrimidine kann, durch direkte Nitrierung unter Verwendung eines Gemisches von Salpetersäure und Schwefelsäure durchgeführt werden. Praktisch wird eine Lösung des Substrates in konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise bei Raumtemperatur mit Salpetersäure versetzt. Die resultierende Umsetzung wird etwa 2-6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird ml·; Eic ahpeschrockt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, und die freie Base wird in ein mit V/asser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Cloroform oder Methylenchlorid, extrahiert.

In allgemeinen wird bei dieser direkten Nitrierung mehr als eine isomere Nitroverbindung gebildet. Diese Isomeren können anschließend nach bekannten üblichen Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatngraphie,

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" ¹⁹"" 2H9249

getrennt werden. Die Identifizierung dieser Isomeren wird am besten unter Anwendung kernmagnetischer Resonanz durchgeführt.

Die Behandlung der vorstehend beschriebenen Nitroverbindi;ngen mit Reduktionsmitteln, wie Zinn-II-chlorid und Salzsäure, führt zur Ilpi'stollung der entsprechenden Aminoverbindungen. Reduktionen mit Zinn-II-chlcrid werden bei Temperaturen von 40 bis 75^WC für die Dauer von 2-4 Stunden durchgeführt, wobei vorzugsweise 12 η Salzsäure angewendet wird. Das Produkt, das häufig als Dihydrochloridsalz in 12 η Salzsäure wenig löslich ist, wird aus dorn abgekühlten Reaktionsgeirisch abfiltriert·, und die freie Base wird durch Behandlung des Salzes mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxidlösung, freigesetzt.

Neben der vorstehenden Methode zur Reduktion von Nitrosubstituenton können viele andere, dem Fachmann bekannte Reduktionsmittel mit vergleichbaren Ergebnissen angewendet werden, z.B. Zinn-Salzsäure, Viasserstoff-Platinoxid oder Aluminiumamalgam.

Die aus der vorstehenden Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen erhaltenen ^-Amino-ö-aminoarylpyrimidine können anschließend mit einer großen Vielzahl von Reaktionsmitteln einschließlich Alknnoy!halogeniden, Anhydriden, Alkylhalogeniüon umgesetzt worden.

Die UmsvtzuuK dioscr Aminoverbindungen mit Alkanoy!halogeniden und /.Ikf'-xycirbonylh-nlo.'-uniden führt zur Herstellung der entspri'chenK-n Aey'j-.niin:)- bzw. Alkyl carbamate. Praktisch wird •'Vin Λ1 k">n< >y] - <. U?r Alkoxyc."<rbony !halogenid tropfenweise einem

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Gemisch der bestimmten Aminoverbindung mit einem Alkalimetallcarbonate in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther oder Methylenchlorid, zugesetzt.· Die Umsetzung wird vorzugsweise während einer Reaktionsdauer von etwa 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit V/asser und die Abtrennung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels führt zur anschließenden Isolierung, des Rohproduktes.

Ebenso leicht kann die Bildung der Acylaminosubstituenten unter Anwendung einfacher Anhydride oder gemischter Anhydride anstelle von Aroyl- oder Alkanoylhalogeniden durchgeführt werden. Praktisch wird die Aminoverbindung mit einer mindestens äquimolaren Menge des erforderlichen Anhydrids und vorzugsweise mit einem 20-50 #-igen Überschuß in Berührung gebracht. Ein Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin, Chloroform oder Tetrahydrofuran, kann verwendet lierden, oder cie Umsetzung kann unverdünnt, d. h. ohne Lösungsmittel, durchgeführt werJen. Im letzteren Fall ist es wünschenswert, einen 100 bis 3CO $--igen Überschuß des Anhydrids zu. verwenden. Diese Untat.zung. wird 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das überschüssige Anhydrid kann unter vermindertem Druck entfernt werden, und der Rückstand wird in"Äthylacetat gelost, wonach er in das gevriinschte Salz umgewandelt virjfL Wahlweise kann aber auch das ursprüngliche Rea>tiGasgemisch mit Äthylacetat verdünnt werden und das Salz djrolit nach i"M-\r».hen Methoden hergestellt werden.

Die Synthese der 6- (N-Alky!aminoaryl)--pyrimidine und 6-(Ν.Λϊ-Dialkylaminoaryl)-Pyrimidine wird zrecknäßir; durc^ diiol:to-Alkylierung der -6-Aminoarylpyrimidine unter Verv/enuunp: eines geeigneten Alky !halogenide durchgeführt. Pn π Au ε in⁰-ß dor Alley-

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lierung wird durch die relative Menge an Alky!halogenid, im. allgemeinen an Jodid, im Vergleich zu der der Aminoverbindung eingestellt. Für die Monoalkylierung werden äquiirolare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer plus ein geringer ₃ 10 %-iger Überschuß des -Alkylhalogenids verwendet; die Di-alkylierung erfordert mindestens 2 Mol Halogenid pro Mol Aminoverbindung. Ebenso leicht können allylische Halogenide und Aralkylhalogenide eingesetzt xuerden.

Praktisch wird eine Lösung oder Suspension des Aminoarylpyrimidine und mindestens einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallcarbonate mit dem, bestimmten Alkylhalogenid, vorzugoweise dem Jodid_s in den vorstehend angegebenen Mengen behandelt. Die Lösungsmittel für diese Alkylierung können variieren und werden aus einer Gruppe ausgewählt, die (niedere) Alkanole, N,N-Di(nieder)alkyl(nieder)alkylcarboxamide, cyclische Äther und Wasser umfaßt. Es werden erhöhte Temperaturen von 50 bis 110°C und Reaktionsdauern von 1-8 Stunden angewendet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließender Extraktion des Rückstandes mit Lösungsmittel, wie Methylenehlorid cder Chloroform,, oder wahlweise, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, durch Extraktion des Gemisches direkt unter Verwendung dieser Lösungsmittel isoliert. Das abgetrennte Extraktionslösungsmittel wird zur Tpockne eingedampft, und das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Chromatographie über einer Silicagel-Säule gereinigt... ■"'■

Wie bereits angeführt wurde, können die erfindungsgemäßen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Basische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung der Base mit einer Säure in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Medium

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in die Säur eaddit ions sal ze ,umgewandelt. in ahtsprechencle-i? Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer wäßrigen Lösung einer Base, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallcarbonate, odor mit einem Metallkation, das mit dem Säureanion einen unlöslichen Niederschlag bildet, eine Rückbildung der freien Base. Derartige Umwandlungen werden am besten go schnell wie möglich und unter Temperaturbedingungen durchgeführt, die durch' die Stabilität der basischen Produkte bestimmt werden. Die auf diese Weise erneut hergestellten Basen können wiederum in das gleiche oder ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirksamkeit dieser erfindungsgemäßen Verbindungen, die Salze bilden ₃ xrird die Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Salsa selbstverständlich bevorzugt. Wenn auch eine- ^TInlöslichkeit in Wasser, eine hohe Töxizität oder ein Dehler, einer kristallinen Natur bestimmte Salze ungeeignet oder x^eniger wünschenswert für- die Anwendung als solche in einer gegebenen pharmazeutischen Anwendungsform machen kann, so können ä^r.nh die was serunlöslichen oder toxischen Salze durch Zersetzung cos Salzos wie vorstehend beschrieben in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Basen umgewandelt werden- oder i±e können xfahlweise in irgend ein erwünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säurc-additionssalz umgewandelt werden.

Beispiele für Säuren, die pharmazeutisch »nnc'imbare Arianen bereitstellen, sind die Chlörwadqerstoffsäure. Bromwasaor · . stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure. Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure., Essigsäure, Milch-

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säure,. Zitronensäure_s Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Glukonsäure.

Die letzte Komplikation der Thrombusbildung bei einer ischämischen Herzkrankheit, zerebralen Gefäßkrankheit, 'Venenthrombose im Bein, Lungenembolie und peripheren Gefäßkrankheit ist in der medizinischen Literatur gut beschrieben und wurde kürzlich von Mustard et al. in Pharm. Rev., 22, 97 (1970) besprochen. Die unglückliche Rolle der 5Jhrombozyten-Agglomeration bei der Bildung von Thrombi, die Massen von aggl_utinierten Thrombozyten und Leukozyten darstellen, im Gegensatz zu Blutgerinseln, bei denen die Elemente des Blutes wahllos verteilt sind, vjurue durch viele medizinische Arbeiten postuliert und von Mustard et al. besprochen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bringen ihre bemerkenswerte antithrombogene Wirksamkeit über ihre Fähigkeit zur Verhinderung der vorstehenden Thrombozyten-Agglomerisation zustande.

Wie bereits bemerkt wurde, sind die 4-Amino-6-arylpyrimidine der vorliegenden Erfindung alle leicht zur therapeutischen Verwendung als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisation geeignet. Typische Verbindungen von Interesse in dieser Serie schließen 4-Diäthylamino-6-(p-methoxypheyl)-pyrimidin, 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin, H- (Ä'thyl-n-propylamino)-6-phenylpyrimidin, ^-Diäthylamino-ö-(2-thienyl)-pyrimidin, -'l-Diäthylamino-6- (2-thienyl)-pyrimidin_s 4-Diäthylamino-6-(m-din:cthyiaminophenyl)-pyrimidin, 4-[Ä*thyl(2-Hydroxyäthyl)-amino]-6-phonylpyrimidin, il-fithylamino-o-phenylpyrimidin, 4-(2, 2,2-Trif luoräthylamino)-6-phenylpyrimidin, 4-amino~5-methyl-6-phenylpyrimidin und ^-Diä 6-phenylpyrimidiii ein.

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Neben ihrer Brauchbarkeit als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisatiojn weisen einige verwandte Verbindungen dieser Serie eihe ausgezeichnete Wirksamkeit als Mittel zur Entspannung der glatte Muskulatur^ und insbesondere als Bronchodilatoren auf. Verbindungen, die für diese therapeutische Brauchbarkeit bezeichnend sind, schließen 4-Diäthylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin, Jj-Diäthylamino-ö- (m-isobutyrylaminophenyl)-pyrimidin_s ^-Diathylamino-ö-(m-propionylaminophenyl)-pyrimidin, 4-Di-n-propylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin und ⁱl-Diäthylamino-6-(p-acetylaminophenyl)-pyrimidin ein.

Die 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine der vorliegenden Erfindung sind, wie bereits erwähnt wurde, brauchbare Zwischenprodukte zur Synthese der entsprechenden 4-Amino-6-ary!pyrimidine. Außerdem wurde gefunden, daß mindestens eines dieser Zwischenprodukte,. ^-Hydroxy-S-äthyl-G-phenylpyrimidin, eine unerwartete, ausgezeichnete Wirksamkeit als Bronchodilator besitzt. Es ist besonder interessant, da die entsprechenden Analogen, bei denen R, Wasserstoff, Methyl oder Propyl bedeutet, eine beträchtlich geringere Wirksamkeit haben.

Die 4-Amino-6-arylpyrimidine und ^- pyrimidine und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze, die als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisatiori 'und/oder als Bronchodilatoren bei Säugentieren brauchbar sind, können entweder als individuelle therapeutische Mittel oder als Gemische therapeutischer Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Sie können z.B.

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mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays_s wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, EÜ^xie^ren, Sirups udgl. kombiniert werden. Derartige Trägerstoffe schließen feste Verdünnungsmittel oder Filter, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel ein. Darüber hinaus können die oralen pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung in geeigneter Weise gesüßt und mit Geschmacksstoffen versehen werden, wobei verschiedene Mittel der für diesen Zweck gewöhnlich verwendeten Art eingesetzt werden können.

Die Auswahl des besonderen Trägers und das Verhältnis von wirksamem Bestandteil zu Trägerstoff vieraen durch die Löslichkeit und chemische Natur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Erfordernisse der üblichen pharmazeutischen Praxis beeinflußt. So können z.B., wenn diese Verbindungen oral in Form von Tabletten verabreicht werden,Trägerstoffe wie Lactose, Natriumzitrat, Kalciumcarbonat und Dikalciumphosphat verwendet werden/ Verschiedene Verdünnungsmittel (disintegrants) wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum können ebenfalls bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen eingesetzt werden. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln gehören zu den als pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoffen bevorzugten Materialien Lactose und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen angewendet werden sollen, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendlermitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylen-

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glykol, Clycerin und Kombinationen davon können ebenso wie andere Materialien eingesetzt werden.

Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung .und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbandungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen sowie sterile wäßrige Lösungen der nachstehend beschriebenen löslichen Säureaddxtxonssalze veriiendet werden. Diese bestimmtaiLösungen sind für intramuskuläre und subcutane Injektionen besonders geeignet. Die wäßrigen Lösungen, einschließlich derjenigen der Säureaddxtxonssalze in reinem, destillierten Wasser, sind auch für die Zwecke der intravenösen Injektionen brauchbar, vorausgesetzt ₃ daß ihr pH-Wert vorher entsprechend eingestellt wird. Derartige Lösungen sollten darüberhinaus, falls erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichenden Mengen Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden.

Die Verbindungen können an Partienten, die unter Bronchienverengung leiden, mittels Inhalatoren oder anderen Einrichtungen, die eine direkte Berührung der v/irksamen Verbindungen mit den verengten Bereichen des Gewebes des Patienten ermöglichen, verabreicht werden. Wenn sie als Sprühpräparat verabreicht werden, das als 1 %-ige Lösung vorliegt, so sollte die Anwendung vorzugsweise mehrmals am Tage erfolgen.

Der wirksame Bestandteil des Präparates muß in. dem Präparat in einem Mengenverhältnis vorliegen, daß daraus eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Selbstverständlich können mehrere Dosierungseinheiten zu etwa gleicher Zeit verabreicht

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BAD OHlGtNAt

werden. Obgleich Zusammensetzungen, die weniger als 0,005 Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten, in bestimmten Fällen eingesetzt werden können, vervrendet man vorzugsweise Zusammensetzungen, die nicht weniger als 0,005 % des %<;ir-ksamon Bestandteils enthalten; andernfalls wird die Menge des Trägers übermäßig groß. Die Wirksamkeit steigt mit der Konsentraticn des wirksamen Bestandteils. Das Präparat kann 10, 50, 75, 95 oder sogar noch mehr Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten.

Wenn auch die Anwendung der vorliegenden Erfindung allgemein auf die Behandlung von Säugetieren gerichtet ist, so bezieht sie sich doch vorzugsweise auf die Behandlung von Menschen. Bei der Bestimmung einer wirksamen Dosis für die menschliche Therapie werden häufig Ergebnisse von Tierversuchen extrapoliert und eine Wechselbeziehung zwischen dem Verhalten im Tierversuch und der vorgeschlagenen Dosis .für Menschen wird angenommen. Wenn ein handelsüblich angewendeter Standard erhältlich ist, wird die Höhe der Dosis der klinischen Verbindung für Menschen häufig durch Vergleich ihrer Leistung mit dem Standard in einem Tierversuch bestimmt. So wird beispielsweise Theophyllin als Standard für einen Bronchodilator verwendet und an Menschen in einer Dosis von 150 300 mg alle 4 Stunden verabreicht. Es wird dann angenommen, daß, wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem Testversuch eine mit Theophyllin vergleichbare Wirksamkeit haben, ähnliche Dosen beim Menschen vergleichbare Ergebnisse ergeben werden.

Es versteht sich von selbst, daß letztlich der Arzt die Dosis bestimmen wird, die für einen bestimmten Patiente-n

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am besten geeignet ist und die mit dem Alter₃ dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten .. sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des zu verabreichenden, bestimmten Mittels variieren wird. Im allgemeinen werden zuerst geringe Dosen verabreichtj-und diese Dosen werden nach und nach erhöht, bis ihre optimale Höhe bestimmt, ist. Es wird oft festgestellt, daß bei oraler Verabreichung des Mittels größere Mengen des wirksamen Bestandteils erforderlich sind, um das gleiche Ergebnis zu erreichen, als bei parenteraler Verabreichung einer geringen Menge.

Unter Berücksichtigung der vorstehenden Paktoren x\rird angenommen, daß eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Menschen von etwa 50 -750 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 50 - 350 mg pro Tag in einfachen oder mehrfachen Dosen, oder etwa 1-7 mg/kg Körpergewicht die Thrombusbildung in Menschen, die zu dieser Krankheit neigen, wirksam verhindert und eine Bronchienverengung lindert. Diese Werte sind beispielhaft und es kann natürlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder geringere Dosen angebracht sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Bcdspiel 1 " ^-Diäthylamino-6-pheny Ipyr.i mid i nrhydr nc.hl nvid

Methode A: '

A. Äthyl-2-aminocinnamat(I:Ar = ^C6^Hc^ '

Eine Lösung von 300 ml trockenem Äthyläther wird mit 16,9 g Magnesiumspänen versetzt. Dann werden 103 g Brombensol in 600 ml Äther mit einer solchen Geschwindigkeit sugesetst,

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daß ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wi:?d. (Um die Reaktion einzuleiten, muß häufig ein Jodkristall oder ein ml Methyljodid zugesetzt x^erden.) Es wird solange am Rückfluß" behandelt, bis das Magnesium zu/größten Teile reagiert hat. Dann werden im Verlauf von 30 Minuten 30 g Äthylcyanoacetat zugesetzt, und das Reaktionsgcmisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden l80 ml einer 3,5 η Schwefelsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit D.iäthylather extrahiert, und die organische Schicht wird mit VJasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum und anschließender Destillation des zurückgebliebenen Öles erhält man das gewünschte Produkt mit einem Siedepunkt vom 133-l42°C/O_s4 mm.

.B. ^-Hydroxy-e-phenylpyrimidin (IT:Ar = CgH₁-, R, = H)

Ein Gemisch von 54 g Äthyl-2-aminocinnamat (0,28 Mol) und 100 ml Formamid in 700 ml Dimethylsulfoxid wird bei 100 ⁰C mit 63 g Kalium-1-butyl at (0,56 Mol) in 300 ml des gleichen Lösungsmittel mittels Tropftrichter im Verlauf von 15 HInuten versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei 100 ⁰C gerührt, wonach sie abgekühlt und auf 2 1 Eis gegossen und mit Essigsäure versetzt wird, um die Ausfällung zu vervollständigen. Der nach Filtration erhaltene Feststoff wird mit Wasser und dann m^.t Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet, Man erhält eine Ausbeute von 30 g mit einem Schmelzpunkt von 266 - 267⁰C

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C. 4-Chlor-6-phenylpyrimidin (III:Ar = CgH₅, R₃ =- H)

2,1 g 4-Hydroxy-6-phenylpyrimidin werden zu 60 ml Phosphoroxychlorid gegeben und 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt, und das dunkle öl wird über konzentriertes Ammoniumhydroxid/ Eis gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 95 - 98⁰C.

D. 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid (IV:Ar = C₆H₅, R₁, R₃ = C₃H₅, R₃ = H)

Ein Gemisch von 10,0 g ^Chlor-ö-phenylpyrimidin, 7,5 g Diäthylamin und 200 ml Äthanol wird 5 Stunden am Rückfluß

erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch in

800 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem öl konzentriert, das in Methänolthufgennmnien nnrl mit/ aktiviert er Holzkohle behandelt wird, worauf man filtriert und das Metiiaur· im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene öl wird in Diäthyläther aufgenommen, und wasserfreier Chlorwässerstoff wird in die Lösung eingeleitet, bis die Fällung abgeschlossen ist.

Nach Filtration erhält man 6,45 g des Hydrochloridsalzes, das aus Äthanol/Hexan umkristallisiert wird, um einen braunen, mikrokriBtallienen Feststoff in einer Ausbeute von 5,0 g

mit einem Schmelzpunkt von 2l4-215°C zu erhalten.

Analyse berechnet für C₁₁₊H N₃-KCl: C: 63,7, H: 6,9, N: 15,9.

gefunden: C: 63,6, H: 7,0, N: 15,7-

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Beispiel 2

4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid Methode B:

Λ. 2-Carbomethoxy-3~aminobenzothiophen (V: X = H)

Eine Lösung von 30 ml t-Butylalkohol und .I₃12 g Calium-tbutylat (0,01 Mol) wird über einen Tropftrichter mit 1,06 g Methylthioglykolat-(0,01 Mol)" in 10 ml t-Butylalkohol versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um das Natriumsalz von Methylthioglykolat zu erhalten, das in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Hierzu wird über einem Tropftrichter 1,37 g 2-Chlorbenzo~ nitril (0,01 Mol) in .10 ml Dimethylformamid gegeben, und die Lösung wird 30 Minuten auf 75 ⁰C erwärmt. Danach wird die Lösung abgekühlt und auf 200 ml Eis und Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,8 g eines weißen, mikrokristalli nen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 105 - 106 ⁰C erhält.

B. i|-Hydroxybenzothieno[3,2-d]-pyrimidin (VI: X = H)

Eine Lösung von 2,07 g 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen (0,02 Mol) und 2,2*1 g Kalium·-f-butylat (0,02 Mol) in 30 ml Dimethylsulfoxid xvird mit einem Überschuß von Formamid (etwa 5 nil/ .g an 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen) versetzt. Dieses Gemisch wird auf 90'C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, was durch DünnschichtChromatographie angezeigt wird (etwa 30 Minuten). Die Lösung wird abgekühlt,' in Wasser gegossen und mit Eisessig angesäuert, und dor

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BAD ORIGINAL

erhaltene Peststoff wird abfiltriert. Nach Waschen mit Isopropylalkohcl und dann mit Äther erhält man 1,76 g eines weißen PestStoffs mit einem Schmelzpunkt von 300 - 301 °C.

C. ii-Chlorbenzothieno[3_i2-d]-pyrimidin (VII: X=H)

Ein Gemisch von 20 g 4-Hydroxybenzothieno[3,2-d3-pyrimidin (0,1 Mol) in 500 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und im Vakuum zu einem braunen, halbfesten Stoff konzentriert, der in ein Gemisch aus 250 g Eis und 250 ml Ammoniumhydroxidlösung gegossen wird. Nach Filtration des erhaltenen PestStoffs und Trocknen an der Luft erhält man 19,7 g eines beigefarbenen, mikrokristallinen Peststoffs mit einem Schmelzpunkt von 139-1^O°C.

D. 4-Diäthylaminobenzothienö[3,2-d]-pyrimidin-hydrochlorid (VIII: X=H, R₁, R₃ = C₃H )

Ein Gemisch aus 15 S 4-Chlorbenzothieno[3,2-d]-pyrimidin (Ο,O68 Mol) und einem Überschuß an Diäthylamin in 500 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, in 500 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird in Vakuum entfernt, wobei man einem dunklen öligen Rückstand erhält. Dieser wird in Methanol aufgenommen, mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen öligen. Rückstand erhält, der in Diäthyläther aufgenommen wird. In diese Lösung wird wasserfreier Chlorwasserstoff als Gas eingeleitet, bis die Fällung beendet ist. Nach Filtration

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BAD ORIGINAL

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erhält man 13_S4 S des Hydrochloridsaizes mit einem Schmelzpunkt von 226-230 ⁰C.

E. ^-Diäthylamino-ö-phenylpyrimidin-hydrochlorid (IV: X = H, R₁, R₂ = C₃H₅)

Eine Lösung von 1,5 ml Diäthylformamid mit einem Gehalt von 2,0 g 4-PiäthylaminobenzothienoC3,2-d]-pyrimidin wird langsam mit einem großen Überschuß Raney-Nickel versetzt, und das erhaltene Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Man läßt Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdostillieren, bis die Temperatur 150°C erreicht hat, wonach man noch weitere 48 Stunden unter starkem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Peststoffe werden abfiltriert, und das Piltrat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert. Das zurückgebliebene öl wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, und die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das in Äthyläther gelöst und mit gasförmigem !Chlorwasserstoff behandelt wird, wobei man 1,4 g des Hydrochloridsaizes des gewünschten Produktes erhält. Dieses Hydrochloridsalz ist in jeder Hinsicht identisch mit dem nach Methode Λ syntetisierten Produkt.

Beispiel 3

4-DiÖthylamino-5-äthyl-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid Methode C:

Λ. 2-Mercapto-4-hydroxy-6-phenylpyrimidin (V: Ar = C₆H₅, R₃ = C₂H₅)

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BAD ORIQlNAt

2H9249

Ein Reaktionsgefäß wird mit 750 ml trockenem Äthanol. 80 g (0,36 Mol) Xthyl-o-benzoylbutyrat, 39,3 S (0,72 Mol) ITatriummethylat und 49,3 g (0,82 Mol) Thioharnstoff b'.'schickt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur (79°C) erhitzt und 120 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, Das erhaltene Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein geringem Volumen eingeengt,"und die dicke Aufschlämmung wird dann mit 400 ml Wasser und Eis verdünnt. Die wäßrige Lösung wird auf iO°C abgeschreckt und dann durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert. Die kristalline Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 20°C granuliert und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 60 1 warmein Wasser bei 35⁰C gewaschen und dann getrocknet, man erhält eine- Ausbeute •von 35*8 g mit einem Schmelzpunkt von 233-236"c.

B. 4-Hydroxy-5-äth;/l-6-phenylpyrimidin (II:Ar = CgH-, R₃ = C₂H₅) . ■ .

Eine Lösung von 11,4 g Natriumhydroxid und 35 g 2-Mercapto-4-hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidin in 283 ml Wasser wird unter Stickstoff auf 65⁰C erhitzt und mit 265 g Raney-Miekel in kleinen Anteilen versetzt» Nach 2-stündigem Erhitzen auf · einem Dampfbad werden weitere 80 g Raney-Nickel zugesetzt. Nach einer Stunde ist die Entschwefelung abgcDch.losRP-n,. und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Das Raney-Nickel wird abfiltriert, und das Piltrat .wird im Vakuum auf ein geringeres Volumen eingeengt und mit Eis und Wasser verdünnt. Die wäß-' rige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. -wobei man 22,1 g eines Peststoffs mit einem Schmelzpunkt von 18O-182°C erhält. Eine analytische Probe wird aus Chloroform/Hexan um-

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BAD QRiGHNM.

' ³⁵ "" ■ 2H9249

kristallisiert'..

Analyse berechnet für ^C ₁₂ ^H12^N2^{O: C: 72}>°^{s H: 6}»°» ^{N: 1}^*⁰-

gefunden: C: 71,9, H: 6,0, N: 14,0.

C. ^-Chlor-S-äthyl-ö-phenylpyrimidin (III: Ar = CgH₅ R₃ = C₂H₅)

Eine Aufschlämmung von 21 ,O g ^-

pyrimidin in 250 ml Phosphoroxychlorid wird gerührt und auf Rückflußttmperatur .(auf 105 - HO⁰C) erhitzt. Bei 78⁰C sind die gesamten festen Stoffe gelöst, und die Lösung wird dann 24 Stunden bei HO⁰C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und dann vorsichtig bei 50°C zu einem Gemisch von konzentriertem Ammoniumliydroxid und Eis gegeben. Der Niederschlag wird filtriert und der etwa weiße Peststoff wird an der Luft getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 21,5 g mif einem Schmelzpunkt von 46-47 C erhält.
Analyse berechnet für C₁₂H₁₁ClN₃: C: 65,9, H: 5,1, N: 12,8.

gefunden: C: 65,2, H: 4,9, N: 12,6.

D. 4-Diäthylamino~5~äthyl-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid (IV: Ar = C ,-H₁-, R, = C_OH_C)

Eine Lösung von 12 g ^-Chlor-S-äthyl-ö-phenylpyrimidin und l6,l g Diäthylamin in Äthanol wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. D.is Äthanol und überschüssiges Amin werden im Vakuum entfernt, wobei als Rückstand ein dickes öl erhalten wird.-Das öl wird in Chloroform gelöst und anschließend 2-mäl mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit

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Holzkohle entfärbt. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, das zurückgebliebene öl wird in Äthylacetat aufgenommen und trockenes Chlorwasserstoff-Gas wird zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das Prodäkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 6,9 g mit einem Schmelzpunkt von 138-139»5°C erhält.

Durch Umkristallisation wurde eine analytische Probe erhalten.
Analyse berechnet für C₁₆H₂₃ClN^: C: 65,9, H: 7,6, N: 14,4.

gefunden: C: 66,1, H: 7,6, N-: lk,k.

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• t

• ■ · ·

• It

I I ι

- 37 -

Beispiel 4

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 werden unter Verwendung geeignet substituierter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen in guten Ausbeuten erhalten werden:

.HCl

Fp

ο,

H
H
H
H
H
H
H
CH,

CH₃ C₂H₅ η-C₃II₇

H
CH,

H H H H H H H H H

218-220 190-192 172-174 165-167 142-145 138-140

207-209 250-252 172-174

Ar b e i t swe is e

Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1

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	V	5	R3	■it1 Jj · L·	2149249
Rl	C2H5		H	173-175	Arbeitsweise
C2H5	H-C3H7	H	187-188	Beispiel 1
C2H5	H-C3H7	H	152-154	Beispiel 1
η-C3H7	η-C4H9	H	90-91	Beispiel 1
η-C^H9	X-C4Hg	H	103-104	Beispiel 1
X-C4H9	C2H5	CH3 .	201-202.5	Beispiel 1
C2H5	t"C3H7	(TH3	210-212	Beispiel 3
X-C3H7	CH3	C2H5	163-166	Beispiel 3
	X-C3H7	C2H5	75-78	Beispiel 3
X-C3H7	CH	n-C3H7	I65-I66	Beispiel 3
CH3	C2H5	η- C3H	132-134	Beispiel 3
O2H5	C2H5	!-O3H7	95-97-5	Beispiel 3
C2H5 -			Beispiel 3
Beispiel

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden unter Verwendung des erforderlichen Benzothieno[3>2-d3pyrimidins als Ausgangsmater xal die folgenden Produkte in mäßig guten Ausbeuten erhalten:

4-(l-Pyrrolidxnyl)-6-phenylpyrimidin-h7/drochlorid_a Fp. 266-268° C; . . '

4-(l-Piperidyl)-6-phenylpyrimidxn-hydrochlorid_a Pp. 278-28Ο⁰ C;

4-l-Hexahydroazepinyl)-6-phenylpyrimidxn-hydro- · Chlorid, Pp. 65° C;

4-(4-Morpholinyl)-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid, Pp. 259-260° C;

4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6-phenylpyrimidindihydrochlorid, Pp. 290-292° C. (Zers.).

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Beispiel 6

Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:

H-(2,2,2-TrIfluoräthylämino)-6-phenylpyrimidinhydrochlorid, Fp. 195-197° C;

H-[Äthyl(2,2,2-trifluoräthy1)amino]-6-pheny1-pyrimidin-hydrochlorid, Pp. 208-210° C;

4-£2-Diäthylamino)äthylamino]-6-phenylpyrimidinhydrochlorid, Fp. 80-82° C;

H-[Methyl-(2-hydroxyäthy1)amino]-6-phenylpyrimidinhydrochlorid, Fp. 2OiJ -205° C ^

ii-[Äthyl(2-hydroxyäthyl)amino]-6-pheny lpyrimidinhydrochlorid, Fp. 182-184° C;

4-[Bis(2-hy(iroxyäthyl)amino]-6-phenylpyrimidinhydrochlorid₅ Fp. 153-155°.C.;.

4-CDiallylamino)-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid _s Fp. 273-275° C;

H-(3-Pyridylmethylamino)-6-phenylpyrimidin-dihydrochlorid, Fp. 225-226° C;

4-[Methyl(3-pyridylmethyl)amino]-6-phenylpyrimidindihydrochlorid, Fp. 262-266° C;

Rthyl-N-(6-pheny1-4-pyrimidinyl)-anthranilathydrochlorid, Fp. 165-170° C..;

4-Diäthylamino-5-äthyl-6-(2-naphthyl)-pyrimidinhydrochlorid, Fp. I6l-l62° C;

4-Diäthylamino-5-äthyl-6-(4"tolyl)pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 103-104° C.

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Beispiel 7

Unter Anwendung des Aminierungsverfahrens von Beispiel ID oder 3D und unter Einsatz des entsprechenden 4-Chlor-6-phenyl-pyrimidins und des erforderlichen Amins v/erden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:

R>

R.

CyClO-C3H ■	H-
Cyclo-C,H	CH3-
CyCIo-C3H	CH3-
Cyclo-C H	C2H5
CyClO-CgH11	H-
CyClO-CgH11 CyCIo-C7H13 CyClO-C3H5 Cyclo-C^Hj.	CH3 CF CH2- HO(CH2) HO(CH2)
Cyclo-C H1	HO(CH2)
Cyclo C7TT13	Π V V. VHa )

H H CH₃

H H

C₂H₅ H H n-C₃H

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-	H13	R2	R3	2H9249
1	Hli	(CH3)2N(CH2)2-	H
CyCIo-C7	8	CH2=CHCH2-	H
Cyclo-Cg		CH2=CHCH2-	CH3
CyCIo-C6
Beispiel

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Vervrendung geeign^er substituierter Benzothieno[3₅2~djpyrimidine als Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

H n-H CH,

2-Pyridy!methyl 2-Pyridy!methyl 3-Pyridylmethy! 4-Pyridy!methyl

209816/1764

2H9249

■ ^R2

H 2-Sulfamoylphenyl

n-C^Hg 2-Sulfamoyli>henyl

H 2-Carboxyphenyl

CH, 2-Carboxyphenyl

Beispiel 9

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Diäthylamino-6-(m-chlorphenyl)-pyrimidin-hydroehlorid, Pp. I78-I8O⁰ C;

4-Diäthylamino-6-(p_-chlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid, Pp. 215~2l6° C;

4-Di- (n-propyl)-amino-6- (p_-chlor phenyl )-pyi*imi'linhydrochlorid, Pp. 157-158° C;

4-Dimethylamino-6-(£-chlorphenyl)-pyriroidin-hydrochlorid, Pp. 268-270° C;

4- (l-Pyrrolidinyl)-6- (p_-chlorphenyl)-pyrirnidinhydrochlorid, Pp. 265-267° C;

4-(4-Methyl-l-piperasinyl)-6-(£-chlorphenyl)·- pyrimidin-hydrochlorid;, Pp. 295 C.;

4-[Methyl(2-hydroxyäthyl)-amino]-6- (p_-ehlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid, Pp. 203-205° G.;

4-(2₃ 2j 2-Trif luoräthylamino)-6-(p_-chlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid, Pp. 227-229° C;

4-Di(n-propyl)-amino-6-(m-trifluormethylphenyl)-pyrimidin-hydrochloridj Pp. 276-278° C.

209816/176

■2U9249

Beispiel 10

Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter Vervrondung geeignet, substituierter Ausgangsmaterialien i-^;oräon die folgenden Verbindungen in mäßiger Ausbeute erhalten:

"ir ΤΊ "Ο "D

x I^ . R₂ . .. R₁

2-Cl E CH^- H

2-Cl IT CH₃-. CH₃

2-Cl . ~(CH₂)_Γ- Η

2-Br ClL. CH II

2n„ /Τΐ"" Γ^ TJ Π TJ

b 2 ■ 2 ί

2-Br -(CFp)₂O(CH₂)₂- CH₃

2-Br - (GIIp)pO (CH₂)₂- n-C

3-Br C^V n-C, ,H_n- H

3-3r --(C:I_O)_ON(CH,) (CH_O)_O- CH,

HO(CH₂ )₂- Η"

^-Br - (CH₂; p_0 (CH₂) ₂-

209816/1-764
BAD ORIGINAL

2U92A9

R.

4-Br	" H	-	C2H5	(CH2){	CP3CH2-	H
2-P	H	CH3 CF3CH2		CP3CH2-	C2H5
2-P	CH3	C2H5 H		cyclo C3Hp-	H
2-P	CH3			CHq-CHCHn-	C2H5
3-F.	CH3			CH3	CH3
4-P	CH2=CHCH2		CH2=CHCH2-	H
4-P			H
4-P		HO(CH2)2-	H
4-CP3 4-CP3		CH- H-	H CH
4-CP3 4-CP3		HO(CH2)2- cyclo C-Hn	H
Beispiel-11

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 oder 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden 6-(jD-MethoxyphenylJ-pyrimidin-hydrochloride hergestellt:

.HCl

208 8167 1764

R₁ R₂ R₃ Pp., °c.

H CH H 200-201

H - C₂H .H 238-240 '

H ^% i-CA H 159-161

H HH 205-207

CH₃ CH₃' H 259-26I (Zers.)

C~H,- CH₁- H 222

n-C₃H„ .Xi-C₃H₇- H 210-211

CH₂=CHCH₂ CH₂=CHCH₂ H \. 157-159

^)₂N(CH₃) (CH₂)₂- H +285-287 (Zers.)

-(CH₂ ^- H 245-247

C₃H₅ HO(CH₂)₂- H 219-221

2 η ^2^^ci ^2^^ * I29—I32

+Dihydrochlorid

In gleicher Weise werden 4-Diäthylamino-6-(3₉4-dimethpxyphenyl)-pyrimidin-hydrochloridy Pp. 199·5-201° C, und
4-Diäthylasmino-6-(3-äthoxy-4-methO3iyphenyl)-pyriniidin_J Pp. 218-219° α, hergestellt. ■

Beispiel 1|2 ' -_: _, '

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 oder 3 und-unter Ver·

wendung, gejeignetv !substituierter Auägängsmaterialien werden die folgenden Verbindungen erhaltεή:

9 816/17·* _ΛΛ^

2H9249

2-OCH

2-OCH₅

2-OCH₃

2-OCH₃

2-OCH₃

'2-OCH₃

3-OCH₃

3-OCH₃

3-OCH₃

3-OCH₃

4-OCH

4-OCH

2-CH,
2-CHJ
2-CIL

.ν

CH₃

CH₃

C₂H₅

CH₃ CH₃

H ."

CC 3

CH₃

' ff'■'■■■"-

H H

C₂H₅

c ye Io
3>,

CF₃CH₂
CP₃CH₂
CF₃CH₂

2/2

(CU^)or

₅H₇) CCH₂)O-eyclo G₇H₁₃
eyclo C₇H₁₃

eyeIo G,H_
j 5

h.

H H CH

H H H

Ii

H H H CH

209816/1764

2H9249

X Rh Ro R

2-CH₃ H CF₃CH₂ H

2-CH₃ CP₃CH₂ CF₃CH₂ C₂H₅

2-CH₃ CF₃CH₂ CF₃CH₂ - H

3-CH₃ H ■ CF₃CH₂ 11-C₇H₇

3-CH₃ H CF₃CH₂ H

3—ρτί —(ηή ^Q/'Γ¹tf^— ti

3-CH₃ -(CH₂)₂O(CH₂)₂- . CH₃

4-CH₃ H CH₂=CHCH₂ H

4-CH₃ CH₃ HO (CH₂)₂- H

4-CH₃ .C₃H₅ U-C₃H₇ H

4-CH, H -2-H₀NSO₀C^H,, C~H~

4-CH H 2-H₂NSO₂CgH^ - H

H 2-HO₂CC₆H^ CH

H 2-HO₂CC₆H₄ H

Beispiel 13 4-Diäthylamino-6-(p-hydrogyphenyl)pyrimidin-hydrobromid

Eine Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) 4-Diäthylamino-6-(p-mcthoxy-' phenyl)-pyrimidin in 30 ml einer 48 #igen Bromwasserstoffsäure und 30 ml Eisessig wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, und während der ersten beiden Stunden der Rückflußbehandlung X'/ird langsam gasförmiger Bromwasserstoff unterhalb der Oberfläche eingeleitet. Es wird so lange erhitzt, bis durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird, daß die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, und überschüssiger Eisessig und überschüssige Bromwasserstoff säure werden unter vermindertem-Druck entfernt. Das jsurückge··

2098 16/ 176U

" *⁸ " " 2H9249

bliebene Produkt wird mit Aceton zerrieben, filtriert und aus Äthanol/Hexan umkristallisiert.

Beispiel Ik

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 und unter Verwendung der 6-(Methoxyphenyl)-pyrimidine von Beispiel 12 und der entsprechenden Heaktionsteilnehmer ale Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-OH H CH₃ H

2-OH CH₃ · CH₃ CH₃

* vn η O₁^n₉ UH₃ C₂H₅

2-OH H-C₄H₉ CH₃ H

2-OH -(CH₂)g- H

3-OH C₂H₅ C₃H₅ H

3-OH CH₃ , cyclo CgH₁₁ H 3-OH CH₃ (CH₃)₂N(CH₂)₂- H

Hy, ft TT TT

Π l/ι, Ά_η Π

1-ΟΗ CH₃ CP₃CH₂ CH,

209816/1764

* .
· t■ J.

X	h.	-(CHg)2NCi-C	CP3CH2	R ■^^
4-OH	CH,	-(CHo)oN(i-C	CF,CH	H
4-OH	H			H
H-ΟίΙ			-3H7) (CH2)2~	H
4-OH			n
Beispiel 15

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 und unter Verv.-endun-j der erforderlichen Ausgangsmaterialien werden in mäßiget' Ausbeute die folgenden verwandten Verbindungen hergeste-3V

2-CO₂H

2-CO₂H

2-CO₂H

2-CN

2-CN

2-^Cn

2i

CH

CH₃

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

C₂H₅

R₂

H CH

CH₃

CH₃ C„H_r

H	-i
H	J
CH	3
CH	H5
H
C2

209816/1764

X

fl

-(CH2

H

-(CH2

CH

-(CH2

h ■

)5-

CH3

>6-

cyclo CgH11

_3

3-CO2H

HO(CH2)-

-(CH2

CH

-(CH2

C2H5

)g-

cyclo CgH11

H

3-CO2H

CP3CH2

CH3

-(CH2

CH3

n"C4Hq

H

3-CO2H

CP3CH2

CH3

)2S(CH2)2-

H

4-CO2H

C2H5

i-C H

)2S(CH2)2-

CH

4-CO2H

)oN(CH,) (CHo),- c. 5 ay

H

4-CO2H

H

4-COpH

CH

4-CO2H

H

4-CO2H

C2H5

4-CO2H

H

4-CN

H

4-CN

H-C3H7

4-CN

H

4-CN

H

Beisciel 16

4-Diäthylamino-6-(m-nitrophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid.

Eine Lösung von 1,0 g (3,8 mMol) 4-Diäthylamino-6-pheriylpyrimidin-hydrochlorid in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 10 ml Salpetersäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt, dann auf Eis gegossen und mit konzentrierten Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das Produkt .xvird in Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wird ü'ier Nr.tr? ui sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl konzentrier;;. Das zurückgebliebene öl wird in Äthylacetat gelöst, und in die Lösung wird langsam Chlorwasserstoff eingeleitet, bLs die Fällung abgeschlossen ist. Das Hydrochloridaals r.ir 1

209816/1764

- 51 -. ■ · · ■

cbfiltriert, getrocknet und umkristallisiert. Das Produkt

hat einen Schmelzpunkt von 238-24O⁰C.

Analyse berechnet für C^H^OgN^HCl: G: 5^,5, H: 5,6, N: 13,2

• gefunden: C: 5^,1, H: 5,6, N: 18,0.

Beispiol 17 .

Das Nitrierungsverfahren von Beispiel 16 wird unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei in guten Ausbeuten die folgenden Verbindungen erhalten

werden:

209816/1764

NO,

21A92A9

2.

CH, CH, C₂H₅

C₂H₅ i-C₃H₇

CP₃CH₂ CP₃CH₂

C₂H₅

HO(CH₂J₂ HO(CH₂)₂

C₂H₅ CH,

n-C₃H₇ H-C₃H₇

(CH₂)₂-

C₂H₅

1-C₃H₇

CH₃

CH₃

C₂H₅

(CH₃)₂N(CH₂)₂-

HO(CH₂J₂-

HO(CHg)₂-

CyCIo-C₃H₅ H0(CH₂)₂-"

CH₃ CH₃ C₂H₅ n-C₃H_?

H-

20981 6/1764

R.

2H9249

CH₂=CHCH₂

CH '

CH₂=CHCH₂

CH₂=CHCH₂

CyClO-C₃H₇

II

CH₃

C₂H₅

CH₃

C₂H₅

Beispiel XVIII

Bei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel II, wobei man vom entsprechenden Benzothieno£3,2-d7pyrimidin ausgeht, erhielt man in mäßigen Ausbeuten folgende Verbindungen:

2-N0-2-NO, 2-NO, 2 -NO 4-NO 4-NO H 'NO

H	3
CH	«5
cl H	3
CH

_2

H H

^C2^H5 HO(CH₂) ₂-

CH₃

209816/1764

CTT TJ

OK

HO (CH_n)„-

HO (CH₂)₂-

Beispiel XIX

4-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 24,5 g (0,8 Mol) 4-Diäthyl-amino-6-(mnitrophenyD-pyrimidin-hydrochlorid, 62 g Zinn-II-ohlorid und 370 ml 12 η Salzsäure, die sich in einem2 1 Dreihalskolben befanden, wurde erhitzt und 3 Stunden bei 60⁰C gerührt. Sodann wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 12 η Salzsäure gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 103»iger Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Abtrennung der organischen Schicht, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wurde das rohe Produkt als öl erhalten. Der Rückstand wurde wieder in Chloroform gelöst und mit Chlorwasserstoffgas solange behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet; es wurden 19,1 g mit einem Schmelzpunkt von 245 - 247°C erhalten. Molekulargewicht: ber. 315,25 gef. 311 Äquivalentgewicht: ber. 157,62 gef. 161 Die freie Base, die durch Behandlung einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids mit einer !Obigen Natriumhydroxiaiösüngerhalten wird, hat einen Schmelzpunkt von 78°C·.

Analyse:	(C	l4Hl8N4	)	H	7	,5;	N	23	,1
ber. (/S):	C	69,4;	H	7	,5;	N	23	,2
gef. {%)'.	C	69,0;

209816/1764

- 55 Beispiel XX

Bei Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel XIX unter Verwendung· der Verbindungen der Beispiele XVIII und XVII als Ausgangsstoffe- wurden folgende verwandten Verbindungen hergestellt:

Stellung der

2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

R.

H CH

C₂H₅

CH₃

CH₃

CH₃

n-C₃H„

HO(CH₂) ₂-

C₂H₅

CH₃

CH₃

n-C₄H_g

-(CH₂)₆-
-(CH₂)₂O(CH₂)₂-

C₂H₅

C₂H₅

CF₃CH₂ CF₃CH₂ H CH,

(CH₂)₂N(CH₃) H

^C2^H5

CH₃)₂N(CH₂)₂-

HO(CH₂)₂

H H H H H C₂H₅

C₂H₅

209816/1764

Stellung der NHj-Gruppe	C2H5	R2
3	HO(CH2)j-	HO(CH2J2-
3	CH2=CHCH2 .	HO(CHj)j-
3	H	CHj=CHCHj
3	H	2-HOjCCgH1I
3	H	2-H2NSOjC6
4	CH3 C2H5 C2H5 H0(CH2)j-	H
4 4	Beispiel XXI	CH3 H HO(CHj)2- H0(CH2)2-

2U9249

H H H H H H H H H H

4-Diäthylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid

Säurechloridmethode:

Eine Suspension von 2,3 g Natriumcarbonat in 140 ml Äther, welcher 5,1 g (0,021 Mol) 4-Diäthylamino~6-(m-aminophenyl)-pyrimidin enthielt, wurde langsam mit 1,6 g Acetylchlorid in 20 ml desselben Lösungsmittels versetzt. Das Reaktionsgemisch Tvurdc- 24 Stunden lang gerührt und danach mit Wasser behandelt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Äthylacetat aufgenommen- und mit gasförmigem Chlorwasserstoff solange behandelt wurde, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 2,1 er vom Schmelzpunkt 236 - 238°~ anfielen.

Analyse: (C.^Hp₀ONh'HCl)
ber. (ΐ): C 54,5; H 5,6; N 17,9
gef. (Si): C 54,1; H 5,6; N 18,0

Anhydridmethode:

5,η r (0,022 Mol) 4-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin wurden unter Kühlung langsam mit 25 ml EssigsSuroanhydrid vor-

209816/ 176A

2U9249 " ⁵⁷ ' .

Die erhaltene Lösung wurde über Macht bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit soviel Chlorwasserstoffgas behandelt, bis die Ausfällung des gewünschten Produktes vervollständigt war. Das Lösungsmittel und das überschüssige Essigsäureanhydrid wurden unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit 20 ml eines Hexan-Äthylacetatgemisches im-Verhältnis 1:1 gewaschen, wobei 6,6 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 235 - 237°C anfielen. Das Produkt erxiri.es sich mit demjenigen, welches nach der Säurechloridmethode hergestellt worden war,identisch.

Beispiel XXII

Ausgehend von dem entsprechend substituierten 6-Aminophenylpyrimidin und den erforderlichen Reagentien wurde entsprechend der Methode des Beispiels XXI folgende Verbindungen hergestellt:

*HC1

Methode

Anhydrid Anhydrid Anhydrid

Säure— chlorid

SÄurcoMoriri

3-NHCOCH, 3-NHCOCH^ 3-IiHCOCH,

"5-NKCOC₂H₅

C₂H₅

5-NHCO(CH₀)οCH, C~H_r

R-

η-C,H₇ H

Γ ^Η

ιί_Γ» ti XI

Π Ulitln Π

H H

Fp. (⁰C)

128-129 289-29I 193-195

232-234 215-2I8

209816/1764

	2149249	X	- 58 -	R	C-	' ' '	*
Methode		Rl	C2H5	H	?-p. C0C)
Säure	3-NHCOCH(CH3)2	X	C2H5	H	..... ....-·■
chlorid	4-NHCOCH3	C2H5	CH3	C2H5	248-250
Anhydrid	3-NHCOCH3	C2H5	C2H5	CH3	272-275(3
Anhydrid	3-NHCOCH3	CH3	C2H5	C2H5	215-217
Anhydrid	3-NHCOCH3	C2H5	n-C3H7	CH3	174-176
Anhydrid	3-NHCOCH3	C2H5	C2H5	n-C3H.	136-138
Anhydrid	3-NHCOCH7				198-202
Anhydrid	C2H5 7		r 173-175
	Beispiel XXIII

Das Verfahren gemäß Beispiel XXI wurde unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe wiederholt, wobei folgende analogen Verbindungen erhalten wurden:

Methode	_X	1	-(C	H	d C2H5	R_
Anhydrid	2-NHCOCH3	C2H5	H		3 H
Anhydrid	2-NHCO(CHg)2CH3		CH3	C H5	-■ H
Anhydrid	2-NHCOCH(CH3)		3		H
Säure			!H2 )5-
chlorid	3-NHCOCH2CH3	2-HO2CC6	H
Anhydrid	3-NHCOCH3	2-H2NSO2I	U11 H
Anhydrid	3-NHCOCH3	CH3	Γ ^τι ι F
Anhydrid	4-NHCOCH3	CH3	H
Anhydrid	4--NHCOCHpCH3

209816/17S4

	2149249	- 59 -	R2	R
?lethcdo:	x_	Rl
Säure-		J.	CH3	H
chlorjd	1-NHCOCH(CH3)j	CH3	n-C3H7	H
Anhydrid	4-NHCOCH3		n-C-,Ηγ	H
Anhydrid	4-NHCHO	n-C3H7	C2H5	C2H5
Anhydrid	3-NHCOCH3	C2H5	CH3	C2H5
Anhydrid	3-NHCOCH3	CH3
	Beispiel XXIV		4-Diäthylamino-6-(m-dimethylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid

«J/
Eine Lösung von 2,6 ? (9,3raol) i|-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wurde zunächst mit 4,72 ρ Natriumcarbonat und dann langsam mit 2,7^ R Methyljodid versetzt . Das Roaktionspemisch wurde während 6 Stunden auf Pückflußtemperatur erhitzt, danach abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem hellbraunen öl eingedampft. Nach Chromatographieren über einer Silikagel-Kolonne und Fluioren mit Äthylacetat wurde das gewünschte Produkt als hellgelbes Ö] orhalten, welches nach Lösen in A'thylacetat und Behandeln mit- Chlorwasserstoffpras das entsprechende rohe .Hydrochloridsale ergibt. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren in einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch wurden 0,9 F- mit einem Schmelzpunkt von 170 - 173°C erhalten.

Beispiel XXV

Nach dom Vo>rfahren dos Beispiels XXIV wurden, ausgehend von ontc-prechond.en 6-Äminophenylpyrimidinen und Reagenzien, folrendo Vorbindunf'i-n hergestellt:

209816/1764

SAD ORfGfMAL

R,

2-N(CH₃)₂ 2 —Ν (C ₂Η ₅)

3-N(CH₃). 3-H(CH₃), 3-N(CH₃).

3-N(CH₃).

3-N(H-C₃H₇)2 3V2

3-N(n-C,H₇)

4-N(C,

C₂H,

CP,CH₂

CH

CF₃CH₂

CH

CH^

-<CH₂)₆-HO(CH₂)₂-C₂H₅

HO(CH₂)₂-HO(CH₂J₂-

CH₃
CH-,

R-

H H H H H H H H

C2H5 H	C2H5 H
YcIo-C6H11	H
CH,	H
H0(CH2)2-	H
H	H
CH3 HO (CH2)2-	H H

Beispiel XXVI

Ausgehend von ?-Brom thiophen und den erforderlichen Reagenzien wurden nach dem Verfahren des Beispiels I folgende Verbindungen hergestellt:

209816/ 1 76

INSPECTlD

CF,CH,

32

₃ 25

CH₂-CHCH₂ CH₃

/Y

'HCl

R1 R2	R2	Pp. (°C>
H	204-205
H	238-240
H	208-210
H	110
CH3	256-257
C2H5	153-155
C2H5-	■ 158-161
n-C3H7	147-148
CH2-CHCH2	151-152
HO(CH2)2-	196-198
HO(CH2)2-	175-176
HO(CH2)2-	175-177

2U9249

C₂H₅ HO(CH₂)₂-

Auf ähnliche Weise wurden 4-Äthylamino-5--methyl-6-(2-thienyl)-pyrimidin, 4-Dimethylainino-5-äthyl-6-(2-thienyl)-pyrimidin, 4-Diäthylamino-S-äthyl-o-(3-thienyl)-pyrimidin, 4-Dipropyl-5~
n-propyl-6-(3~thienyl)-pyrimidin und 4-Diallylamino-5~äthyl-6-(3-thionyl)-pyrimidin hergestellt.

209816/1764

Beispiel XXVII

-'l-Diäthylamino-6-(5-acetylamino-2-thienyl)-pyrimidin-hydrochlorid ·

Ein Gemisch von 28,26 g (0,09 Mol) 4-Diäthylamino-6-(5-nitro-2-thienyl)-pyrimidin-hydrochlorid und 35 P, granuliertes Zinn wurde portionsweise mit 75 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Wenn die Reaktion begonnen hat, ist Kühlung erforderlich. Nach Abklingen der Reaktion wurde die klare, heiße Lösung von dem nicht umgesetzten Zinn abdekantiert und in einem Salz-Eisbad gekühlt. Der sich ausscheidende Hydrochlorid-Zinn-IV-Komplex wird abfütriert. Der Komplex wird zu 75 ml Wasser und 80 ml Diäthyläther gegeben und mit soviel Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein pH-Wert von 9 - 10 einstellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 14,8 ρ (0.135 Mol) Essigsäureanhydrid behandelt und 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die erhaltene I/ösung wurde mit einer 5#igen Natriumhydroxidlösung gewaschen, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Äthylacetat gelöst, und es wurde soviel Chlorwasserstoffgas in die Lösung einperlen gelassen, bis das Produkt in Form seines Hydrochloridsalzes ausgefällt war. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das reine Produkt erhalten.

Beispiel XXVIII

Bei Benutzung des Verfahrens nach Beispiel XXVII und ausgehend von entsprechenden Reagenzien wurden folgende Verbindungen herge stellt:

4,3 RCONH

R-,

"2

2 0 9 816/1764

Stollunr, der	R	H	"1
RCONH-Gruppe		i-C	5 -(CH
3	C2H	CH3	5 C2FS
3	C2F	CH,	r CH7
3 .	C0H		C H
η	CH,	CH3
	j	C2H	CH3
'4	i-C	3H7 C2H^
4	CH3	CH3
5	CH,	CoHr
■3	j
		C2H5
■*	5 0H3
3	,H7 CH-, 3 7 ^)
3	CH3
VJl	C Hr
5	2 5
	Beispiel XXIX

CF₃CH₂

CH₃

CP₃CH₂

CH₃

C₂H₅

CH₃

CP₃CH₂

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

C₂H₅ C₂H₅ C₂H₅

CH,

2H9249

Nach dem Verfahren des Beispiels III wurden unter Verwendung entsprechender Ausrpnrsverbindungen folgende Verbindungen in iruten Ausbeuten erhalten:

9 816/1764

Substitution in	Rl	-(CH2)	H	R2	R3	H
Stellung:	X	CH3	C-.	J	H
2	GH^	Beispiel XXX	■ CH3	H	H
2	CH '	CHx-	C2H1,	H
	.5	j	ti j	H
2	HO (CH2)2-	C2H5	C2H5
2	CP3CH2	C2H5'	H
2	H	HO2CC6H4-	H
2	H	H2NSO2C6H4-	II
3	CH3	C2H5	CH3
3	CM,	C2H5
3	CP3CH3	C2H5
3
3	HO2CC6H4-
3	(CH3)2N(CH2)2-

Bei Wiederholung, des Verfahrens des Beispiels III x?urde_n unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Verbindungen in guter Ausbeute erhalten:

	U3	R1	N	Ro	R
		1 "-C3H7		2 CpH5	H
		CP3CH2	\	C2H5	II
Ar	CF3CH2	R2	C2H5	C
1-Naphthyl	HO (CH2)2-		C2H5	II
1-Naphthyl	H		H	H
1-Naphthyl	C2H15		C2H5	C
1-Naphthyl	(CI^)2N-(C]		H	H
2-Naphthyl			16/1764
2-Naphthyl	>
2-Naphthyl	N
	/	98
Rl
20

2H9249

2-Naphthyl 2-Naphthyl 2-Indolyl 2-Indolyl 2-Tndolyl 2-Indolyl 2-Indolyl 2-Indolyl 2-Indolyl 3-Indolyl 3-Indolyl 3-Indolyl 3-Indolyl 3-Indolyl 2-Benzofuryl 2~Benzofuryl 2-Benzofuryl 2-Benzofuryl 2-Benzofuryl 3-Benzofuryl 3-Benzofuryl 3-Benzofuryl 3-Benzofuryl

H CH CH PH

CH₂=CHCH₂ HO(CHg)₂-HO(CH₂)₂-CH,

CF₃CH₂

CH₃ CH₅ CF₃CH₂

C₂H₅

^C2^H5 CH*

.-(CH₂)₂0(CH₂)₂-

C₂H₅

CH₃

HO(CH₂)₂-

CF,CH,

C₂H₅ HO₂CC₆H₄

₃CH₂

^g₂ -(CH₂)g-

C₂H₅ C₂H₅

C₂H₅ C₂H₅ C₂H₅

C₂H₅ C₂H₅

-(CH₂)₂S(CH₂)₂-

CH₃

"H H H H H

H H

H H H

H H

Beispiel XXXI

Unter Verwendung des entsprechenden 2- oder 3-Hainror.bcuKo-· ^BJthioptiöns und dor erforderlichen Reagenzien erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels I folgende Verbindungen in mäßig; guten Ausbeuten:

20984 β/Ϊ704

R.

2-Benzothienyl	CH5
2-Benzothienyl	C2H5
2-Benzothienyl	CH3
3-Benzothienyl	CH,
3-Benzothienyl	CH3
3-Benzothienyl	C2H5
3-Benzothienyl	C2H5
3-Benzothienyl	H
3-Benzothienyl	H
3-Benzothienyl	H

H	5H9	H
CH3		CH
cyclo-C		H
CH3	2"	H
CH3		C2
HO(CH2)	k	H
CP3CH2	6H4	• H
HO2CCgH	H
H2NSO2C	H

(CH₃)₂N(CH₂)₂- H

209816/1764'

2U9249

- 67 Beispiel XXXII

^-DiäthylaminQ^-^'acetylamino^-furyl^pyrimidin-hydrochloric

Ein G^nisch von P, 62 .-: (0,01 Mol) ^-Diäthylamino-6- (5-nitro- . 2~furyl)-pyrimidin und -.Aluminiumammalgan, das aus 4,0 ii AIumdniurospänon hergestellt worden war, in 60 ml Diäthyläther wurde- K,i t ■'-} ml Wasser versetzt. Essigsäureanhydrid (2,0 p;; Oj02 Mol) wurdo tropfcnwoiso während der eintretenden Reaktion, dir- durch Frhitzen dos Reaktionskolbens in einem Warmwasserbad ^ufr:;chterhalton wurde, zugesetzt. Es wurde filtriert, und" das PiItTT!t wur4f- über Natrdumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das rohe Produkt .--.-rhalten. Der Rückstand' wurde in Äthylacetat scelösf und mit Chlorwasserstoffes behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Das erhaltene Hydrochloridsalz wurde durch mehrfache Umkristallisation aus einem Methanol-Hexan-Gemisch weitergoreinigt.

Beispiel XXXIII

Unter* VorvrendunR entsprechend substituierter Ausgangsstoffe wurde das Red'ictions-Acylierungsverfahren des Beispiels XXXII wiederholt, wobei folgende analoge Verbindungen erhalten wurden:

HCONH

BAD ORIGINAL

Substitution in	·" Furyl	Γ	3 1	CH^	Rl	CH3	-(CH2	CH3	R-	R
Stellung:	2	CH, 3		CH,	J-	CH3	C. C2H5 ."	H
HCONH-	2	C2K5	j CF3CH2	CH3	C2H5 _	H
y-	2	CH3	T C2H5 '		C2H5	H
4	3	CH3	3		C2H5	H
5	3	CH3	CP3CH2	C2H5	- H .
2	3	C2Hr	-(CH2		H
Jl	3	CH^	C2H5	- H
H	3			H
'■5~	2		"CH-	CpH1.
5	' 2 - .	CH3	C2H5
5	3	C3H5	C2H5
5
5

Beispiel XXXIV

Die Verfahren gemäß Beispielen XIX und XXI wurden unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe wiederholt, wobei folgende-Verbindungen in mäßigen Ausbeuten erhalten wurden:

RCONH

209816/1764

Substitution in Stellung: .

RCONH	Pyridyl	R	R1	R2	!i. H-
3	2	CH3 ■	CH,	CH3 ·	H
4	2	CH,	C0Hc	C0Hf.
		j			H
4	2	CH3	CP3CH2	C2H5	H
5	2	CH3	C2H5	C2H5 .-	H
4	3	CH3	C2H5	C2H5	H
5	3	CH3	C2H5	C2H5	H
5	3	CH3	CP3CH2	C2H5	H
6	3	CH3	CH3	CyClO-C6H11	H
2	, 4	n"C4H9	CH3	CH3	H
2	4	CH3	GP3CH2	C2H5	H
3	4	CH3	-(CH2)2O!	CCH2J2-	H
3	4	C2H5	C2H5	C2H5	C2H5
4	2	CH3	CH3	CH3	C2H5
4	2	C2H5	C2H5	C2H5	CH3
5	2	n-C4Hg	CH3	C2H5	n-C3
5	2	CH3	H	CP3CH2

209816/1764

. -70 Beispiel XXXV

Rohes 4"Diäthylamino-6-(2-furyl)-pyrimidin- (3,2 gj 0 welches durch Wiederholung des Verfahrens des Beispiels III erhalten worden war, wurde in 25 ml trockenem Äthylacetat gelöst und mit 1,44 g (0,016 Mol) Oxalsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt und sodann in einem Salz-Eisbad gekühlt. Das erhaltene Oxalätsalz wurde abfiltiert.. getrocknet und aus Methanol-Hexan umkristallisiert. Das gereinigte Oxalat wurde in einer Minimalmenge Wasser gelöst, und der pH-Wert unter Verx»jondung einer 5ligßn Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Dannkurde Äthylacetat zubegeben und die freie Base schnell extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und mit genügend Chlorwasserstoffgas behandelt, um das Hydrochloridsalz vollständig auszufällen, das filtriert wurde. Nach Waschen mit Aceton und Trocknen erhielt man dieses Salz mit einem Schmelzpunkt von 179 - 18O°C.

Beispiel XXXVlI

l-/.3-(6-Diäthylaraino-4-pyrimidinyl)-phenyl.7-3-phenylharnstoffhydrochlorid

Zu 2,6 g (0,01 Mol) 4~Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyriinidin in 40 ml Äther wurden tropfenweise 1,3 g Phenylisocyanat, gelöst in 40 ml desgleichen Lösungsmittels, zugegeben, und das erhaltene Gemisch xtfurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.. : Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck vmrden 3,4 g Rohprodukt erhalten, nach Umkristallisieren aus einom Äthylacetat-Methanol-Gemisch fielen 2,3 g mit einem Schmelzpunkt von 183 - 184⁰C an. . ■

Analyse:	(C2	1H2	3ON5	)	H	6	,5;	N	19	,4
ber. (%):	C	69	,8;	H	6		N	19	,6
F.ef. (%):	C	69	,8;

209816/1764

Beispiel XXXIX Tabletten .

Eine Ta'blettengrundmischung wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in'folgenden Gewichtsverhältnissen hergestellt: Saccharose, U.S.P. . 80,3 Tapiocastärke 13*2

Magnesiumstearat 6,5

In diese Tablettengrundmischung wurde soviel 4-Diäthylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid eingemischt, daß Tabletten, die 20, 100 und 250 mg enthielten, erhalten wurden. Die Zusammensetzungen wurden in Tabletten verpreßt, xvobei jede Tablette 360 mg wog.

Beispiel XL Kapseln

Es wurde ein Gemisch folgender Bestandteile hergestellt:

Calciumcarbonat, U.S.P. 1756

Dicalciumphosphat 18,8

Magnesiumtrisilicat, U.S.P. 5 »2

Lactose, U.S.P. 5,2 .

Kartoffelstärke 5,2

Mcrnesiumstearat Λ 0,8

Magnosiumstearat 3 0,35 ·

Zu diesem Gemisch wurde ¹I-Oi tilliylnmluu-C- (m <Ίΐmethyl ami.nophonyl)-pyrimidin-hydrochlorid in einer solchen Menrro zugegeben, daß Kapseln mit einem Gehalt an 20, 100 und 250 mr Wirkstoff pro Kapsr.l erhalten wurden. Die Zusammensetzungen wurden in herkömmliche Hart^clatinekapseln in einer Menge von J>^riO mn: pro Kansel aiifcf ίϊΠ t.

209816/ 1 76*
BAD

-72- 2U92A9

Beispiel

Injizierbares Präparat

1000 g VDiäthylamino-ö-phenylpyrimidin-hydrochlorid wurden mit 25OO g Natriumascorhat innig vermischt und vermählen. Das verraahlene trockene Gemisch wurde in Ampullen gefüllt and mit Kthylonoxid sterilisiert, wonach die Ampullen unter sterilen Bedingungen verschlossen wurden. Zur intravenösen Verabreichung wird zu dem Ampulleninhalt soviel Wasser hinzugegeben, daß eine Lösung mit einen Gehalt an 10 mg, Wirkstoff pro ml der injiziorn Lösung erhalten wird.

Beispiel XLII Suspension

Eine Suspension von if-Diäthylamino-ö-im-propionyraminophenyl) Oyrimidin wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt;

Wirkstoff	25,00	g
70/üige wäßerige Sorbit lösung	741,29
Glycerin, U.S.P.	185,35	g
Akaziengummi (10%ige Lösung)	100,00	ml
Polyvinylpyrrolidon	0,50

Destilliertes Wasser ad 1 1

Zur'Geschmacksverbesserung wurden verschiedene Süßstoffe und Geschmacksstoffe hinzugegeben. Die Suspension enthält annähernd25 mg Wirkstoff pro ml. ' -—-.--,.

Beispiel XLIII

Lösung

Eine Lösung von Jj-DiMthylamino-ö- Cp-methoxyphenyl)-pyrimidin hydrochlorid wird in folgender Susammensotzunr hergosfelli.:

Wirkst-^f'.f · "'0,22 ;-^T

"I? -ioniumchl T'-'i.lhex.'ihydrnt 12,^6 r

.ν^^ϊ,,Γ---'- 209816/1764

BAD ORIGINAL

Monoäthanolamin 8,85 ml

Propylen-rlyeol 376,00 g

Destilliertes Wasser 94,00 ml

Die erhalter-o Lösung hat einen Wirkstoff gehalt von 50 mg/ml und ist für iie parenteral λ, .inshcfiumWri: ■htl.j.'-nmir.Jculäre Verabreichung; geei.'-net.

Beispiel XLV

Hemmung der Thrombocytenaggregation in vitro

h Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Trombocytenaggregation in vitro su hemmen wurde nach der Methode von Born et al., J. Physiol., I68 (1963), S. I78 bestimmt, die in folgendem Verfahren besteht:

Von anästhetisierten männlichen Kaninchen wurde aus einer Carotidart erip in Zentrifugierrohre aus Kunststoff , welche 0,1 ihres Volumens 3i?iges Natriumeitrat enthielten, Blut ent-

nommen. Ein an Trombocyten reiches Plasma wurde durch Zentrifugieren bei 100 G (G = Graviditätskonstante) während 10 Minuten bei 20°C abgetrennt. Das Plasma von 3 Tieren wurde ver*- einigt; 5 ml-Proben wurden in klare KunsOsturrkuvetten eingebracht und bei 1000 Umdrehungen/Minute gerührt, woraufhin die erfindungsgeraäßnn Verbindungen in einer Menge von 6χ10 10~5 _un(3 10 Mol/Liter zugegeben wurden. Nach einer lOminüti-•sren. Inkubation mit dem Thrombocyten reichen Plasma bei Raumtemperatur liur-ii- Kollagen, ein Protein, das bekannt ist Thrombocytenaggregation zu verursachen, hinzugegeben (0,27 ml KoiiartmA ml Plasma), und die Veränderungen der optischen Dichte wurden mit einem Kol^cu'iineter (Speetronic20) der mit einem elektrischen, schreiber (Houston Instrument TY)verbunden war, vei'i'olgt. Die Thrombocytenaggregation macht sich durch einen Abfall der optischen Dichte bemerkbar. Die relative. Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf diese Weise aufgrund ihrer Fähigkeit, dio durch Kollagen induzierte Thrombocytenagp-roj'ation zu hemmen, bestimmt. Folgende Verbindungen wurden untersucht:

20981671764 bad oriqinal

2U9249

	Γ 1	P 21 H	!l-2	ό χ 10 ^	% Henr.un	η Mol./l
	X H	H	J H	75		χ 10~°
	CH3	H	H	99	Konzent r ^. t i 0	—
λ¥	C2H5	H	H	99	6 χ 10~5 6
C6H5	X-C3H7	H	H	—	65	99
C6H5	H-C4H9	H	H	—	66	29
C6H5	1-C4H9	H	H	—	91	30
C6H5	C? CH^		H	—	88	17
C6H5			42	32
C6H5	B 2
	33

2098 16/176 A _BAD

¹JS" 2U9249

vo	CU	I	I	00	I	σ\	σ\	in
O	r-(	I	I	M	I	co	σ\	co
i-i
K
VO

in ο

	1/1.
	O
bC	*··-
C	C
	O
H	•t-t
E	CCf
tr;	J^
V-	(Ι
	Ε
	O

in

Ht

K VO

i-t

K VO

i-t

co

ο in σ\ co in <λ

(Λ Ο\ VO

co ^t in cm

co ολ ο\ ο\ σ\

ΟΛ O\ ΟΛ OV O\

o\	ΟΛ	ΟΛ	ιη	CO	ι	in λ	I
σ»	σ\	ΟΛ	VO	οα	I	co σ	I
t °°
D ΟΛ

κ tu .tu

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CAI

Γ-ί

O O

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CO

O

1 Ol

.K . CV O O

CO

ίο

CV

I .CO CVt Ol

ο ο ο

CVJ

co ιη ο co ο co

O tZ N-* C? „CO O ϋ

• CM O 1 tr, 'T 1

COWCO β β

^t J* β β Ή W

. I

CVI

ti? VO

VO VOVO VO VOVOVO VOVOVO VO VOVOVOVOVO

οοοοοοοοοοοοοοοο

in in

209816/1764

Hemmung

Konzentration Mol./l.

6 χ 10-5 6 χ IQ"⁶

11 — 50

48

5 40

61 60

' 10 CgH_s -(CH₂J₆- H "" 99 ' 83 29

75 37

JD

-j CD

Ar	Rl	*2	H-C3H7"	(CHa)4-	5a	6 χ ΙΟ""4	7	94
C6H5	Π—C,H«	H-C3H7	H	CH3	—	99
	CH3	CH3	CH3 ' .	C2H5	—	94
CeH5	C2H5	C2H5	C2H5	C2H5	--	99
9611S	H-C3H7	Ti-C3H7	HO(CH2J2-	C2H5	..-	99
CgH5	CH3	CH3	Π-CoHy	11-C3H	86
		-(CHg)5-	H	99
C6H5		-(CH2J6-	H	—
C6H5	— ( CH		H	—
C6H5	-(CH2)2N(CH3) (CH2)2-	H	84
3-CF3CgH4	11-C3H7	H	99
4-ClCgH4	CF3CH2	H
4-ClCgH4	CH3 '	H ·
4-ClCgH4	C2H5	H
4-ClCgH4	C2H5	H
4-ClCgH4	Ti-C3H7	H
4-ClCgH4	-	H

S ^Ο6% -(CH₂J₂N(CH₃) (CH₂)₂- H 99 99 59

CD

3-CF₃CgH₄ U-C₅H₇ η-C 5H₇ H 99 50

4-ClCgH₄ CHo CH, . H · 99 58 7

73 32 Z

57 18 to

O CD OQ

	Rl	52	H	6 χ	% Hemmung	6 χ 10"β
	-(CH2)SN(CH3)	(CH2)2-	H	99	Konzentration Mol./l.	2
Ar	H" "	H	H	72	ίο"* β χ ιο~5	3
4-CIC6H4	H	CH3	H	76	65	MlMP
4-CH3OC6H4	H	C2H5	H	92	24	24
4-CH3OC6H4	H	1-C4H9	H	76	13	24
4-CH3OC6H4	CH3	CH3	H	89	64
4-CH3OC6H4	C2H5	C2H5	H	— '	54	42 "·*
4-CH3OC6H4	C2H5	HO(CH2)2-	H	90	88	55
4-CH3OC6H4	H-C3H7	Ti-C3H7"	H	91	86	64
4-CH3OC6H4	CH2-CHCH2	CH2-CHCH2	H	90	71	55
4-CH3OC6H4	-(CH2) 4-		H	92	77	39
4-CH3OC6H4	-(CH2)^(CH3)	(CH2)2-	C2H5	85		14
4-CH3OC6H4	C2H5 '		Xi-C3H7	—	92	42 ro
4-CH3OC6H4	C2H5	C2H5	1-C3H7	--	55	55 -^ CO
4-CH3OC6H4	C^5	C2H5	C2H5	—		63 ν.
D ^?	C2H5	C2H5		—		CO
CzTXlc				—
2-furyl			30

_t% Hemmung

	Aj?	C2H5	-(CH2)Jr	C2H5	CH3	n-C4Hj	CH3	52
	3-NO2C6H4	11-C3H7	10 3-CH3CONHC6H4 C2H5	-(CH2)4-	C2H5	C2H5
	5 3-NO2C6H4	■ -(CH2)Jr	3-CH3CONHC6H4 U-C3H7	C2H5
	3-NH2C6H4	3-CH3CONHC6H4	n-CoH7	C2H5
	3-NH2C6H4	3-CH3CONHC6H4	CF3CH2	11-C3:
	3-NH2C6H4	2-Thienyl"	CH2-CHCH2
	3-CH3CONHC6H4	15 2- Thienyl V	CH3
		2- Thienyl	C2H5
	2- Thienyl	n-C3
	2- Thienvl	n-c4:
	. 2-Thienyi
to O	CH3
co 00	H
σ>	C2H5
-j	n-Co
σ>	H
	CH2-

	Konzentration Mol./l.	6 χ 10'5	6 χ 10	■	41
	6 χ ΙΟ"4	93	25	32
H	99	25	' --
H	94	67	—
H	—	97	14
H	95	—	22
H	11	13	—
H	93	16
H		• 29	59
H	-88	mm mm	35
H	15	30	75
H	94	82	se
H	94	75	14
H	99	~	40
H	94	60
H	60	81
H		50
H

NJ O CD OO

Ar %

2-Thienyl ^H

2- Thienyl CP₃CH₂

3-(CH₃) 2NC₆H₂₊ C₂H₅'

52 H

C₂H₅ C₂H₅

2a

H H H

Konzentration Mol./l,

6 χ 10'

91

74

6 χ 9 65 95

-5

6 χ 10'

58 85

Beispiel XLVI Hemmung- der Throin^ocytonaggrogotion in vivo.

Das Vermögen der orfindungsgemäßen Verbindungen in einem modifizierten in vivo-Test die Thrombocytenaggregation zu hemmen, wurde nach folgendem Verfahren bestimmt:

An unästhetisierte nüchterne ausgewachsene Bastardhundc beiderlei Geschlechts vmrden oral (p.o.) oder intravenös (i.v.) die zu testenden Verbindungen verabreicht. In stündlichen Intervallen vmrden Blutproben entnommen und in Zentrifugenrohre, die 0,1 ihres Volumens 3$iges Natriumeitrat enthielten, einrebracht Das an Thrombocyten reiche Plasma wurde durch Zentrifugieren bei 100 G während 10 Minuten bei 20⁰C abgetrennt und mit einer Kollagensuspension in Kochsalzlösung behandelt. Die Wirkung der beiden unterschiedlichen Grade der Kollagenkonzentration wurde geprüft; die erste ist eine 1:20-Verdünnung, dao heißt 1 ml Kollagensuspension pro 20 ml an Thrombocyten reichen Plasma (hohe Dosis), und die zweite eine Verdünnung von 1:^0 50 (geringe Dosis). Die Veränderungen der optischen Dichte wurden sodann mit einem KoI .orimeter (Spectronic 20), der mit einem Schreiber (Houston Instrument TY) verbunden war, verfolgt . Die Thrombocytenaggregation zeigt sich in einem AbTaIl der optischen Dichte. Der Grad der Hemmung der durch Kollagen induzierten Aggregation ist im folgenden dargestellt als vollständig (95 - 10055), teilweise (15 - 955?) und als "keine" (0 - 15$). Die Messungen wurden an den stündlich entnoi'mencn Proben ausgeführt, was die Bestimmung eines Anhaltens i^qor ursprünglichen Wirkunc erlaubt.

Unter Benutzung des zuvor beschriebenen Verfahrens Vurien folgende Verbindungen getestet:

2098 16/1764 BAD ORIGINAL

a- ^N

N.

Ar = C₆H₅; R₁ = C₂H₅; R₂ = HO(CH₂)₂:

Kollagen-Hemmung

	(mg./kg.	) Verab	Dosis	Hoch	niedrig	Dauer
		reichung
Dosis		i.v. p.o.	vollstän dig It	vollstän dig tt	3 Std. 2 Std.
	6E5}· Rl	— TI . U — /"1TJ ί - 11, rip - ουρί	;p3:
10 25		p.o.	teilweise		3 Std.
Ar = C		p.o.	vollständig	vollständig	4 Std.
25		i .ν.	vollständig	___	3 Std.
35	6h5; R1,	R0 = C0H^:
10
Ar = C

25 p.o. vollständig vollständig 5 Std.

Ar = 4-CH₃OC₆H₄; R₁, R₂ = C₂H₅:

10 i.v. keine keino

40 Ρ·ο. vollständig 4 Std,

40 p.o. teilweise 1 Std.

209816/1764

Beispiel XLVII

Bronchodilatorisehc Wirksamkeit_

Bei Bewußtsein befindliche weiht i du.· Muci-ijcli.vclucfior., .lie 12 Stunden nüchtern waren, erhielten orale oder parontoi-pilo D-jsen der auf ihre Wirksamkeit zu testenden Verbindungen vor-u>roicht. Kontrolltiere erhielten Dosen einer chysiolo/rinche-n Koenc^ü r,l <"> suns:, welche die zu testenden Verbindungen nicht enthielt. Nach der Verabreichung wurde- jedes Tier mit einem Histaminaerosol behandelt. Das Behandlungsverfahren besteht in einem Sprüher einer Oj'i^igen wäßerigen Histaminlösung bei einem Druck von 0,3[i kg/cm² in einen Kunststoffbehälter der /laße 20,3 " 20,3 '■'- 30,5 cm x^ährend einer Minute. Unmittelbar noch Einsprühen dos Hictamins in den Behälter wird das Tier in diesen eingebracht. Nach Ablauf einer Minute wird der A timings zustand, der ein Ze-iehen für die Bronchokonstriktion ist, bewertet. Die Bowertungsgra^e mc.vden bezeichnet als normales Atmen (0). leicht vertieftes Atmen (!)_» mühsames Atmen (2)₃ sehr mühsames Atmen und Ataxie (3) und Bewußtlosigkeit (4). Jode Gruppe der Tiere umfasste 8 -- 10 Tiere, und die Kontrollpruppe umfasste die gleiche .ancrenäherto Anzahl. Die Ergebnisse für die Kontrollrruppe und die Gruppe, Kc-lche mit der zu testenden Verbindung behandelt worden war, xrerden vorglichen, und die Differenz wird als prozentualer SchKtz L-r .vr lohnet .

Die oral verabreichte Dosis betrug 60 m^/kg. und die Tiere wurden 60 Minuten später mit Histamin behänd3lt. Die benutzte Standardverbindung war Theophyllin, die einen 25%i?en Schute ergibt j wenn sie in einer Dosis von 60 ;nr\/\-v: ,ral v.--r --Iu-¹I ro¹- i- v'.v-l_} und das Tier wird ein:· Stunde spiltor behandelt. Bei Verabreichung der im nachfolgenden aufgeführten Verbindungen nach vorgrnannten: Verfahren und bei entsprechender Bohandlunr der Ti*;re v/urcu : l-Kender prozentualer Schutz ermittelt:

20981 6/17 6 4

BAD ORIGINAL

"^ — 7νΓΟ Γ* XJ	C2H5	C2H5
3-CH3CCNHCgH11	C2H5T	C2H,
^--C2HnCONHCgH11	C2H5 '	CpH^
3- ( CH3) 2CHCONHCgK1,	C2H,	C2H5
4-CH-CONHCgH1J	C2H5	C2H,
~2 ^ <*tTT CJ^ TvTT-Tf Ή" "* j d O 4	C2H5	C2H5
2-Puryl	C2 1V	C2H5
2-Maphthyl	C0K5	Π XJ
3-CH3COMHCgH1J	C2H5	C2H5
3-CH3COUHCgIL1	H-C3Il7	n-C^
3-CH3CONHC^Hf,	C2H5	C2H',
3-CH,C0NHCrU..	C2H	C2H5

CH

CH

h H	Schutz {%)
K	20
II	40
H	30
H	30
H	22
H	56
H	19
C2H^	15
CH,	47
CH5	4 3
C2H5	17
H-C3H7	35
CpH5 '	29
	10
CH3	12
C2Hr	22
P-C^H7	62
ϊ-C-hI	25
16

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Beispiel XLVIII

Hemmung der Thrombocytenaggregation in menschlichem Plasma in vitro

Das Verfahren des Beispiels XLV wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle von Kaninchenplasma an Thrombocyten reiches Plasma von 9 menschlichen Freiwilligen benutzt wurde. 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid ergibt bei den angegebenen Konzentrationen folgende prozentuale Hemmung der durch Kollagen induzierten Thrombocytena.cgregation:

Mittlere prozentuale Hemmung Konzentratioη Mol/1

15 52 59 73 6 χ 10

6	X	io"7
6	X	10"6
6	X	10~5

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Claims (1)

1. Pat entansprüehe:

   worin Ar einen Phenyl- oder substitu-i p-rten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy ·. 3_i4-Dimethoxy~_} Hydroxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-₉ Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Purylrest, worin der Substituent ein Acylaminorest mit 1-4 C-Atomen ist_} Naphthyl-, 3-Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl oder 2- und 3-Benzofurylrest ₃ R₁ und Rp unabhänfri£, voneinander jeweils ein ν**&Η**ν-stoffatom bedeuten, wobei, wenn einer der beiden Substituenten R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom ist, der andere einen fillrylrest mit 1-4 C-Atomen, einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent 2-Dimethylamino, 2-Hydroxy oder 2,2.,2-Trifluor ist, einen Alkenylrect mit 3 bis 4 C-Atomen., einen Pyrirlylmethylrest, 2-monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Carboxy- oder Sulfamoyl-

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   ingeccnp] asi LlI

   2H9249

   rest ist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen; einen Alkylrest"mit 1 bis 4 C-Atomen; einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent 2-Dimethylamino, 2-Hydroxy oder 2,2,2-Trifluor ist; einen Alkenylrest mit 3 bis 4 C-Atomen; einen Pyridylmethylrest; einen 2-monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Carboxy- oder Sulfamoylrest ist oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel

   bilden, worin Z CHg, 0, S oder einen N-Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und m und η ganze Zahlen von 2 bis bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, N.Y./V.St.A.

   (Dr.H.J-.wblff) Rechtsanwalt

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