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DE2017255A1 - 1-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

1-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2017255A1
DE2017255A1 DE19702017255 DE2017255A DE2017255A1 DE 2017255 A1 DE2017255 A1 DE 2017255A1 DE 19702017255 DE19702017255 DE 19702017255 DE 2017255 A DE2017255 A DE 2017255A DE 2017255 A1 DE2017255 A1 DE 2017255A1
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DE
Germany
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pyrrolidine
lower alkyl
halide
pheny
phenylcarbamoyl
Prior art date
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Pending
Application number
DE19702017255
Other languages
English (en)
Inventor
Grover Cleveland Richmond Va. Helsley (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of DE2017255A1 publication Critical patent/DE2017255A1/de
Pending legal-status Critical Current

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. E. WIEGAND DlPL-ING. W. NIEMANN 201725
DR. M. KOHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG TELEFON. S5S47« ' - 8000 MÜNCHEN 15, 'ί':. . . ' "^17 TELEGRAMMEiKARPATENT NUSSBAUMSTRASSEIO ' '"'
W. H 699/70 7/Sch
A.H. RoDins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
1-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung "bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen, die als 3-Phenylpyrrolidine zu "bezeichnen sind, und "betrifft insbesondere i-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine.
Die Verbindungen.gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
R
in der
09841/1957
R Amino, Amidino, Caranoyl, n-Phenylcarbamoyl, N,U-Diphenylcarbamoyl, N-hiederes Alkyl-N-phenylcarbamoyl, N-niederes Alkylthiocarbamoyl, F-Hydrazino- - carbonyl, niederes Alkynyl, 1,4-Benzdioxan-2-ylniederes Alkyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1 -chinolylqarbonyl oder 1-Indolinylcarbonyl,
E^ niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Srifluormethyl
oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht unter 8o und
ρ η eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 ist,
darstellen. Die Erfindung umfaßt auch die ungiftigen Säureadditionssalze solcher Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer pharmakologischen Wirkung auf das zentrale nervensystem von ITutzen., Diese Wirkung wird offenbar, wenn
die Verbindungen als freie Basen oder- als deren ungif— . tige Säureadditionssalze angewendet werden. Wegen besserer Wasserlöslichkeit und leichterer Verabfolgung sind . die ungiftigen Säureadditionssalze die bevorzugten 3?or- * men dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva sind; diese Wirkungen wurden in Tieren nach anerkannten pharmakologischen Verfahren bestimmt. Unter den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ist'1-Phenylcarbamoyl-• 3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin, beschrieben in Beispiel 3, bevorzugt als Muskelreläxantiuni. Diese Verbindung zeigte bedeutsame muskelerschlaffende Eigenschaften, wenn sie nach den Prinzipien des Flexor-Re-
009841/1957
-■■ ■■ "'■■'■ BAD ORiGfNAL :-
flex-Verfahrens von M*IT· Carroll und anderen (Arch. int. Pharmacodyn. Bd. CXXX Nr. 3-4, Seite 28ο, 1961) in intravenösen Dosierungen von etwa 5-1oo mg/kg, vorzugsweise jedoch in einer Dosierung von 5-5ο mg/kg in Katzen geprüft wurde. Die anticonvulsiven Sigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungenwurden in Katzen mit Hilfe des supramaximalen Elektroschock-Verfahrens· nach J.E.I5. Toman und anderen (J.Neurophysiol, Bd. 9, Seite 47, 194-6) festgestellt. Eine anticohvulsive Wirkung \vurde durch intravenös verabfolgte Dosen von etwa 25-2oo mg/kg, vorzugsweise jedoch in einer Dosierung von 25-125 mg/kg, er*·'..4. zielt. Unter den neuen Verbindungen sind die in den Beispielen 1, 3 und 12 beschriebenen Stoffe, d.h.
1-Carbamoyl-*3--(3-trifluoriaethylphenyl)pyrrolidin, 1-PhenyIcarbämby1-3-(3-trifluormethylpheny1)pyrro- - : lidin and . · · ■'"■ .·"'■' 1-(H-Kethylthiocarbamoyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin,
. - L ■■■"■■ ■' -' *
wegen ihrer guten anticonvulsiven Wirkungen bevorzugt.
Demnach ist die Schaffung neuer T-substituierter 3-Pheny!pyrrolidine, die u.a. als Muskelrelaxantien und als Anticonvulsiva wirksam sind, Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
In der Definition der Symbole in der angegebenen allgemeinen formel I sowie in der sonstigen Beschreibung haben die verwendeten Begriffe die folgende Bedeutung;
"Niederes Alkyl" umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, wie: z.B. Hethyl, A'thyl, Propyl, rsopropyl, tert. Butyl, Amy 1, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
009841/1957 ^
■4 -■"■.■ "■;■".:
"Niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes Alkyl.
"Niederes Alkynyl" umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit 2-8 Kohlenstoffatomen-, wie z.B. Propynyl, Butynyl, Pentynyl oder Hexynyl.
"Phenyl" umfaßt die unsubstituierte Phenylgruppe, sowie durch eine oder mehrere Gruppen substituierte Phenylgruppen. Die Substituenten können selbst nicht reaktiv sein oder sich unter den Reaktionsbedingungen in ir- , gendeiner anderen Art an der. Reaktion beteiligen. Beispiele solcher Gruppen sind niederes Alkyl, Erifluqrmethyl, niederes Alkoxy, oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht unter 8o. Substituierte Pheny!gruppen"haben vorzugsweise nicht mehr als 1-3 Substituenten der genannten Art; diese Substituenten können sich an versehiedenen dafür verfügabren Stellen des Phenylkerns befinden und, falls mehr als ein Substi'tuent vorhanden ist, können sich dia Substituenten in verschiedenen Kombinationsstellungen zueinander befinden und können gleich oder verschieden sein. .-Niedere Alkyl- und niedere Alkoxy substituenten haben vorzugsweise Jeder für sich 1-3 Kohlenstoff atome, die als gerade oder als verzweigte Ketten angeordnet sein können.
Die Erfindung.bezieht sich außerdem auch noch auf Säureaddistionssalze der zuvor genannten freien Basen, welche mit ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren gebildet Werden. Salze dieser Art können leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Wenn diese Verbindungen bei der Herstellung anderer Stoffe oder für irgendwelche nichtpharmazeutischen Zwekke Verwendung finden '.sollen, sind Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze belanglos» Die Verbindungen werden am besten als pharmazeutisch geeignete ungiftige Säureaddi-
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'■2037255
tionssalze für pharmazeutische Zwecke verwendet. Damit *' fallen sowohl giftige wie auch ungiftige Salze in den . . Schutzbereich dieser Erfindung. Die für die Herstellung der bovorzugten ungiftigen Säureadditionssalze geeigneten Säuren sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosierungen der Salze relativ harmlos sind, so daß die nützlichen' physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, · welche den Anionen zu~ zuschreiben sind, aufgehoben werden.
Die Base wird mits der berechneten Menge einer" organischen .oder anorganischen' Säure in einem, mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, wie · Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder die Base wird mit einem Säureüberschuß in einem nicht mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropylather, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet. Beispiele solcher organischen Salze sind solche, die mit Malein-, Pumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Weinstein-, Zitronen-, Milch-, Itacon-,.p-Aminobenzoe- oder Stearinsäure gebildet werden. Beispiele für anorganische Salze sind solche, die.mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfam-;. Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Die Ausgangsstoffe für das· erfindungsgemäße Verfahren sind entsprechend substituierte 3-Phenyl-3-pyrrolidinole, die z.B. nach dem in der US-Patentschrift 2 878 264 beschriebenen Verfahren hergestellt sind. Es /wird z.B. 1-Benzyl-3-pyrrolidinon in Äther mit einem Phenylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Durch Hydrolyse der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Base, -wie.'z.B. 5o#igem Natrium-
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hydröxyd, erhält man das entsprechende i-Benzyl-3-phe-* nyl-3-pyrrolidinol. Die Benzy!gruppe wird durch Hydrogenolyse entfernt»
Das folgende Schema veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren sowie die für die Herstellung der neuen 1-substituierten43-Pheny!pyrrolidine erforderlichen Schritte. Alle Symbole haben die zuvor angegebenen Bedeutungen.
(II)
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R und R1 haben die hierzuvor angegebenen Bedeutungen, E lat ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor.
Wie aus dem Schema ersichtlich ist, kann ein 1-Benzyl« 5-phenyl-3-pyrrolidinol (II) direkt in ein 3- Phenylpyrrolidin (V) durch Reduktion in einem sauren Medium in einer Paar-Hydriervorrichtung umgewandelt werden. 1-Benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol wird in absolutem Alkohol mit einem Zusatz von Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, und einem Edelmetallkatalysator gelöst. Diese Lösung wird in 1.3 atü Y/asserstoff bei einer Temperatur von etwa 2o~ 7o°0 geschüttelt. Der bevorzugte Katalysator ist ein Palladium (5-20$) auf Holzkohle in einer Menge von etwa: 3-1ο Gew.^g bezogen auf das WBenzyl-3~phenyl-3-pyrrolidinol. Die 3-Phenylpyrrolidine (V) werden aus der abgekühlten EeaktionsffiiBchung isoliert und durch Destillation oder durch Umwandlung in ein Säureadditionssalz gereinigt .
Wenn der Mineralsäurezusatz aus der zuvor beschriebenen Reaktionsmischung fortgelassen v/ird, werden die Benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinole katalytisch zu 3-?henyl- -3-pyrrolidinolen (III) debenzyliert. Die 3-Phenyl-3-pyrrolidinole (III) werden durch Dehydrierung und Reduktion in einem sauren Medium unter ähnlichen Bedingungen, wie zuvor beschrieben, zu 3-Phenylpyrrolidinen (V) umgewandelt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist aus dem Schema ersichtlich. Danach wird ein 3-Phenyl-3-pyrrolidinol (III) -Zwischenprodukt in einer konzentrierten Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, etwa 1o-2o Stunden lang dehydriert, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, wobei man 3-Phenyl-3-pyrroline (IV) erhält. Die 3-Phenyl-3-
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pyrroline werden dann in einer Paar-Hydriervorrich-• tung katalytisch zu 3-Phenylpyrrolidinen der Formel V reduziert.
Ausgangsstoffe? wie z.B. S-Chalögenidsubstituier-
■ " ■ ■■ *
tes Phenyl)pyrrolidin, werden vorzugsweise durch Li-! thiumaluminiumhydrid-Reduktion eines a-Halogenidphenylsuccinimids nach dem von Welstead und anderen (J.Med. Chem. Bd. 1o, Seite 1o15, 1967) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die a-Halogenidphenylsuccinimide werden nach den von O.A. Miller und anderen (J.A.CS. Bd. 73," fc Seiten 4895 und ,561o, 1951) beschriebenen Verfahren
hergestellt· ' · - -''■- ·
Die neuen Verbindungen der allgemeinenFormel I, insbesondere diel-Garbamoyl-, 1-Thiöcarbamoyl--, und 1-Amidino-Verbindungen, die' im folgenden näher besohrieben werden» werden aus den 3-Phenyipyrrolidin-Zwischenprodukten durch Reaktion mit Nitroharnstoff, niederen Alky!isothiocyanaten, Pheny!isocyanaten, Κ,Η-Diphenyl·- carbamoy!halogeniden oder 2-Methyl~2-thiopseudoharnstoff hergestellt. Die Reaktionen werden üblicherweise bei oder nahezu bei Zimmertemperatur in trockenen, nicht reaktiven organischen Lösungsmitteln, wie z.B. P Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol der Chloroform, durchgeführt. Wenn Nitroharnstoff als einer der Reaktionspartner eingesetzt wird, wird die Reaktion im allgemeinen unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Wenn ein 3-?heny!pyrrolidin mit .einem disubstituierten Oarbamoylhalogenid umgesetzt wird, wird üblicherweise ein Säurebindemittel, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, verwendet. Die i-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine werden durch -Filtrieren aus der Mischung und durch Einengen des Lösungsmittels abgetrennt. Der feste Rückstand wird dann
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aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Die 3-Phenyl-3-pyrroline der Formel IV können, ähnlich wie zuvor beeohrieben, 'behandelt werden, wobei 1-Carbamoyl-3-phenyl-3-pyrroline der formel IVa erhalten werden.
Andere, in den Bereich der allgemeinen Formel I fallende Verbindungen können hergestellt werden, indem man 3-Pheny!pyrrolidine mit niederen Alkyny!halogeniden, 2-Halogenid-niederen Alkyl-1,4-benzdioxanen, 1-Halogenidcarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen oder 1-Halogenid— carbonylindolinen umsetzt. Die Reaktionen werden zweckmäßig in einem den Reaktionspartnern gegenüber inerten Lösungsmittel bei Zimmer- bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z.B. eines Alkali- oder eines Erdalkalicarbonats durchgeführt. Die Verbindungen werden nach üblichen Laboratoriumsverfahren, wie z.B. Destillieren oder Kristallisieren isoliert.
Weitere .Verbindungen -der allgemeinen formel I können durch Behandlung von 3-Phenylpyrrolidinen· mit Phosgen hergestellt werden. Die Reaktion wird unter wasser- , freien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Benzol, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z.B. Triäthylamin,. ausgeführt. Die so erhaltenen 1-Chlorcarbonyl-3-phenylpyrrolidine*werden mit Verbindungen, wie z.B. Hydrazin", Anilin, IT-niederen Alkylanilinen oder Dipheny.lamin zu neuen Verbindungen' der allgemeinen ^ormel I umgesetzt. Die Reaktion wird übIicherweise,,in einem Gemisch, von Lösungsmitteln'* wie z.B. Methylenchlorid und Äther oder Benzol» bei'Zimmer- bis Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels in Gegenvrart eines Säurebindesmittels, wie z.B. Pyridin,
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durchgeführt. Die Produkte werden isoliert und durch · Kristallisieren oder Chromatographie gereinigt.
Neue erfindungsgemäße Verbindungen mit einem Aminosubstituenten in der !.-Stellung des Pyrrolidinanteils können durch Nitrosierenxeines geeigneten 3-Phenylpyrrolidins hergestellt werden. Eine äquimolare Menge Natriumnitrit, in Wasser gelöst, wird zu 3-Phenylpyrrolidin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann etwa 1-3 Stunden auf etwa 60-800C erhitzt. Das rohe Produkt wird mit Ben-.zol ausgezogen, und die Auszüge werden zu einem Öl eing'eengt. Das Öl wird in Äther gelöst, und mit Lithiumaluini- niumhydrid reduziert. Die Verbindung wird isoliert und durch Kristallisieren oder umwandlung 'ift ein Säureadditionssalz gereinigt. :
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Arbeitsweisen und Beispielen näher beschrieben*
Arbeitsweise 1
5-Phenylpyrrolidinoxalat
Eine Mischung von 62,6 g (o,25 Mol) 1-Benzyl-3-phe-
fi^f7 1öo ml konzentrierter Salzsäure und 2oo ml absolutem Äthanol mit einem Zusatz von log 1 obigem PaI-ladium-auf-Holzkohlekatalysator vnirde bei 7o°0 in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis zwei Äquivalente Wasserstoff aufgenonuaen worden waren (6 Stunden) . Die Aufschwemmung wurde abgekühlt, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit einer 5o#igen Natriuinhydroxydlösung basisch gemacht und mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge wurden vereinigt, mit Wasser
0 984t/TÖSf
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Öl wurde bei verringertem Druck destilliert, und die bei 126-128°C/2o mm siedende Fraktion wurde aufgefangen. Das farblose dünnflüssige Öl wog 17,5 g (Ausbeute 48$) und wufae in. Isopropanol gelöst und in das Oxalatsalz umgewandelt. Schmelzpunkt: 135,5 - 1380C.
Analyse: C12H15NO4 C H N
berechnet 6o,74 6,37 5,91
gefunden 6o,73 6,28 5,81
Nach dem in Arbeitsweise 1 beschreibenen Verfahren wurden die folgenden Ausgangsstoffe hergestellt:
3„(4-Hethoxyphenyl)pyrrolidin. 1-Benzyl-3-(4-methoxyphenyI}-»3-pyrrolidinol9 gelöst in konzentrierter Salzsäure und absolutem Äthanol wurde katalytisch debenzyliert, dehydriert und zu der gewünschten Verbindung reduziert.
3-{3-Fluorpheny1)pyrrolidin. 1-Benzyl~3-(3-fluorphenyl)-3-pyrrolidinol wurde katalytisch debenzyliert, dehydriert und in einer Paar-Hydriervorrichtung zu der gewünschten Verbindung reduziert.
3- (2,4-Dime thy lpheny !^pyrrolidin. 1-3enzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-3-pyrrolidinol wurde katalytisch debenzylJert, dehydriert und in einer Paar-Kydriervorrichtung zu der gewünschten Verbindung reduziert«
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- 12 -:.'"■ ■■''■■'
Arbeitsweise 2:
Eine Lösung von 11,5 g (0,05 Mol): 3-(3-Trifluormethyiphenyl)-3-py£rolidinol in 2oo ml .ßn-Salzääure* mit einem' Zusatz von 4 g 1 obigem Palladium-auf-Holzkohlekataly-^ sator wurde bei 7o°C in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis ein ÄquivalentWasserstoff aufgenommen worden war (etwa 5 Stunden)♦ Die Aufschwemmung wurde abgekühlt, filtriert und mit einer 5obigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das sich abscheidende öl ' wurde mit Äther ausgezogen, die Ätherauszüge -wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, übe£ Hagnesiumsulfatgetrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückbleibende dünnflüssige Öl wog 7,1 g (Ausbeute 65$) und wurde in das salzsaure Salz umgewandelt, das aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert wurde«; . "-· ;v- .,. . : ., :.-'.■ v ; :':\- ....;_
Schmelzpunktr 111 ξ
Analyses C1-JU1^OlIiF, ν G H IT
berechnet 52,49 5*21 5,-57 gefunden 52,34 5,28 | 5f54
Arbeitsweise 3
' Eine Lösung von 16,1 g (o,o5 Mol) 1-Benzyl-»3-(3-*trifluormethylphen5rl)-3-pyrrolidinol in 2oo ml Äthanol mit einem Zusatz von 5 g 1 öligem Balladium-a^if-Holzkohlekata-^· Iy sat or wurde so lange in einer Wasser st off a tinosphärs ge-
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schüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. !Die Aufschwemmung wurde abgekühlt, filtriert μηά eingeengt. Das beim Ablcühlen kristallisierende Öl wurde aus einer Mischung von Benzol und Isooctan umkri-'stallisiert. Die weiße Verbindung schmolz bei 84,5-870C
und wog 8", 1 g (Ausbeute 7o$). H N
Analyse: C11H10F^NO C 5,14 6,06
berechnet 57,14 5,o7 6,19
gefunden · 57,o5
Arbeitsweise 4 3-(3-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinhydrochlorid
Eine Lösung von 3o g 3^(3-2rifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol in 5o ml konzentrierter Salzsäure wurde 16 Stunden bei Rückfluß gekocht. Die- sich beim Abkühlen abscheidende kristalline Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt,' getrocknet und aus einer Mischung von Isopropylather und Isopropanol umkristallisiert. Die weiße kristalline Verbindung wog 14,1 g (Ausbeute 51$) und schmolz bei 214-2160C.
Analyse: C11H11ClF3N C 4 H
berechnet 52,92 4 ,44
gefunden .53,o4 ,46
Beispiel 1
N 5,61
1-Oar-bamoy 1-3- (3- trifluorme thy !phenyl) pyrrolidin
Eine Mischung von 5,4 g (o,o25 Mol) 3-(3-Trifluqrmethylphenyl)pyrrolidin, 3,7 g (o,o35 Mol) Nitroharn-
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stoff und 5o ml 95c/°lgem Äthanol wurde unter Rühren auf 6o°0 erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der kristalline Rückstand wurde aus einer Mischung- von Isopro py lather und Äthylacetat umkristallisiert. Die weiße Verbindung wog 2,5 g (Ausbeute 3o#)xund schmolz bei 126,5-1280C.
Analyse: C10H1 ,js„ OF, C H o9 1 IT
berechnet 55,81 ■5, 29 1 0,85
gefunden 55,91 5, o,89
' Beispiel 2
1-Oarbamoyl-3-pheny!pyrrolidin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 3-Phenylpyrrolidin mit Nitroharnstoff zu 1-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidin umgesetzt. Die so erhaltene ' Verbindung wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und 1sopropylather umkristallisiert und wog dann 2,2 g (Ausbeute 63$). . ""■-'.
Schmelzpunkt; 123,5-1250C. '· ;
Analyse; O^H^K^O C- H K
berechnet 69,45 7,41 14,46 gefunden - 69ta7 7,43 T4,7o
Beispiel 3
1 -^Pheny iQarbamoy 1^3-' C 3·^ trlf luorme thy !phenyl) py rro lidin. , '■■■■'.
Zu. einer Lösung von 2,2 g C0,0t Mol) 3-(3-Trifluor-QQ98A1/1917
methylphenyl)pyrrolidin in 2o ml Benzol wurde "bei einer Temperatur von 2o°C unter Rühren langsam eine Lösung von 1,2 g (o,o1 Mol) Phenylisocyanat in 15 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Zimmer_temperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann bei verringertem Druck verdampft. Das zurückgebliebene Öl wurde aus einer Mischung von IsoproT pyläther und Isooctan umkristallisiert.
Gewicht: 2,4 g (Ausbeute 71$); Schmelzpunkt: 111,5-
113,50C H K
Analyse: °ieH17^3^° G 5,13 8,38
berechnet 64,66 5,o8 8,69
gefunden . 64·, 46
Beispiel 4 i-Phenylcarbamoyl-3-pheny!pyrrolidin
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde 3-Pheny!pyrrolidin mit Phenylisocyanat zu 1-Phenylcarbamoyl-3-phenylpyrrolidin umgesetzt. Gewicht: 1,8 g (Ausbeute 65$); Schmelzpunkt: 14p-H2°C.
Analyse: C17H18H2O C .H 81 U
» - berechnet 76,66 6, 84 1o,52
gefunden 76,47 6, 1o,46
009841/1957
Beispiel 5 ·
1~(3-0hlorphenylcar'bainoyl)--3-phenylpyrrolid'in
Zu einer Lösung von 1,o g (o,oo7 Mol) 3-Pheny!pyrrolidin in 75 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren langsam eine lösung von 1,1 g (o,oo7 Mol) 3-Chlorphenylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol "bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde noch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann bei verringertem Druck verdampft. Das beim Verreiben mit Isoootan kristallisierende Öl wurde aug · einer Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Es wurde eine Ausbeute von 1,6 g (76$) einer weißen' Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 128-15o°C.
Analyse; -C17H17ClN2O C H N'
berechnet 67,89 5,7o 9,31 gefunden 67,95 5»69 9,16
Beispiel 6
1-(3-Trifluormethylphenylcarbamoyl·)-3-phenylpyrr0-lidin
Nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde '3-Phenylpyrrolidin mit 3-Trifluormethylphenylisocyanat zu 1-(3-Trifluormethylphenylcarbamoy1)-3-pheny!pyrrolidin umgesetzt.
Gewicht: 1,7 g (Ausbeute 68^); Schmelzpunkt: 11o-112°C. . Analyse: C18H17P3N2O C HN
berechnet 1, 64,66 5, 1 3 8, 38
gefunden 64,59 5, 1 1 8, 41
00984 Π 957
Unter Anwendung der in den Beispielen 1-6 beschrie-' "benen Verfahren. Avurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Bestandteilen hergestellt:
1-Carbamoyl-3-(4-fluqrp'henyl) pyrrolidin aus 3- (4-in.uorph.enyl) pyrrolidin und Fitroharnstoff;
1-(Phenylcarbamoyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)pyrrolidin aus 3-(2,4-Dimethylp]aenyl)pyrrolidin und Pheny !isocyanate'
1 - (Diphenylcarbainoyl)-3- (3-chlorpheny 1) pyrrolidin " aus 3-(3-ChIorphenyl)pyrrolidin und Diphenylcarbamoyl- ' Chlorid.
Beispiel 7
1-Carbamoy1-3-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidin
Eine Mischung von 2,ο g (o,o1 Mol) 3-(3-Trifluor-Eiethylphe.nyl)-3-pyrrolidin, 1,3 g (o,o12 Mol) Hitroharnstoff und 5ο ml 95$igem Äthanol wurde so lange auf et\va 6o°G erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die Mischung wurde dann 15 Minuten lang bei Rückfluß gekocht, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem •Druck verdampft. Das beim Stehen kristallisierende Öl wurde aus einer Mischung von Isopropyläther und Äthylacetat umkristallisiert. Die erhaltene.weiße-Verbindung wog 1,3 g (Ausbeute 51$). '
Schmelzpunkt: 143-1460C.
Analyse:
C12H11P3IT2O 65 C ■ - H 55 W
j.		 43
berechnet • 65 ,06 4, 58 8, 46
gefunden ,17 4, 8,
009841/195?
• Beispiel 8 ;· /
1 -Pheny lcarbamoy 1- 3- (3- tr if luorrae thy !phenyl) - 3~py r rolin ■■.-■".-. ■".*'.-
Zu einer Lösung von 1,5 g (ο,οο? Mol) 3-(-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin in 15 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren langsam eine Lösung von o,95 g (0,008 Mol) Phenylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Das beim Abkühlen kristallisierende Öl wurde;aus einer Mischung von Isopropylather und Benzol; umkristallisiert.: - . . ' -
Gewicht;der yerbindung; 1,8 g (Ausbeute 77$). Schmelz-
punkt:, 1 52-1 550G. C . H 55 8 ,43
Analyse! C18H15P5^Ck.. . 65,o6 4, 58 8 ,46
- berechnat 65,17 4,
gefunden Beispiel -9
1-Methylcarbamoyl-3-(3-trifluormethy!phenyl)-3-pyrrolin - :' . _ , .. . -;'"
Zu einer Lösung von 2,9 g (0,00I4 Mol) 3-(3-Trifluor^· methylphenyl)-3-*pyrrolin in 75 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren'langsam eine Lösung von 0,9 g (ο,,οΗ KoI) Methylisocyanat in 25 ml-trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel würde bei verringertem Druck ver-
0 0 984 %(195?
dampft. Das beim Stehen kristallisierende Öl wurde aus einer Mischung von Bezol und Isooctan umkristallisiert.
Gewicht der Verbindung: 1,6 g (Ausbeute 42$); Schmelzpunkt: 132-1350C.
Analyse: C15H15F5N2O C H N
"berechnet 57,78 4,85 1o,37 gefunden 57,1o 4,71 1o,1o
Beispiel 1o
1-Amidino-3-» (3-trifluorme thy lOhenyl) pyrrolidin«- sulfat
■Eine Mischung von 4,3 g (o,o2 Mol) 3-(3-Trifluorme thylphenyl)pyrrolidin, 2,8 g (o,o1 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff und 5o ml 5o#igem Äthanol wurde unter Rühren bei Rückfluß so lange gekocht, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Bei Behandlung der Lösung mit einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther bildete sich eine weiße kristalline Verbindung, die durch Filtrieren abgetrennt wurde. Die Verbindung wurde mit Äther gewaschen und aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser umkristallisiert.
Gewicht der Verbindung: 3,5 g (Ausbeute 57$); Schmelzpunkt: 286-2880C. · .
Analyse:. .C12H15F5N5O2S 1/2 47 C 4 H 13 N
berechnet 47 ,05 5 ,94 13 ,72
gefunden ,09 ,03 ,74
009841/1957
Beispiel 11
1—Amidino-3-phenylpyrrolidinsulfat ,
Eine Mischung von 5,9 g (o,o4 Mol) 2-Phenalpyrrolidin, 5,6 g (o,o2 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudöharnstoff und 5ο ml 5obigem Äthanol wurde unter Rünren unter Rückfluß so. lange, gekocht, "bis die Gasentwicklung aufgehört hatte ι Die sich "bei Behandlung der Lösung mit 25 ml Isopropanol bildende Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Äther
Gewicht der Verbindung: 6,1 g"(Ausbeute 64$); Schmelzpunkt: über 29o°G.
Analyse; C22H32%°4S C H IT .
berechnet ' 55,44 6,77 17,63 gefunden 55,57 6,87 17,7b
Beispiel.T2 :
1-(E-Methylthiocarbamoyl)-3^(3-trifluormethylphe- ^y1)pyrrolidin ; ·
Zu einer Lösung von 2,o g (o,o1 Mol) 3-(3-Trifluorme thy Iphenyl) pyrrolidin in 75 ml trockenem Benzol vmrde unter Rühren langsam bei Zimmertemperatur eine Lösung von o,9 g (o,o12 Mol) Methylisothiocyanat in 25 ml trokkenem Benzol zugegeben. Die leaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde, bei herabgesetztem Druck verdampft. Das beim Verreiben ,mit Isooctan kristallisierende Öl wurde aus einer Mischung von Isooctan und Benzol umkristallisiert. : . . ;
0 09841/1957
Gewicht der Verbindung} 1,8 g (Ausbeute 64$);' Schmelzpunkt: 1oo-1o1,5°C.
Analyse: G-. JEL j-P-,Ho S C 15 H 24 ' ■ 9 Έ
• gerechnet 54, 17 '. 5, 24 9 ,72
gefunden 54, 3 ' 5, - ,61
Beispiel 1
1-(2-Propynyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidinhydrochlorid * ·
Zu einer Aufschwemmung von 5,4 g (o,o25'Mol) 3-(3-Trifluormethylphenyl)pyrrolidin, log Kaliumcarbonat und ■60 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren "bei einer Temperatur von 25°C tropfenweise eine Lösung von 3,o g
(o,o25 Mol) Propargyrbromid in 2o ml absolutem Äthanol
zugegeben. Die Reaktionsmischung'wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, und das FiItrat wurde bei verringertem Druck zu einem Öl eingeengt. Die
freie Base wurde in das salzsaure Salz umgewandelt, das ■ aus einer Mischung von Isopropanol und.Isöpropyläther. umkristallisiert wurde. · · · ■
Gewicht der Verbindung: 5,2 g (Ausbeute- J2fo);. Schmelz-' ■
punkt: 1 66-17o°C. 58 C
Jl 		5 H -. ' 'Ti 84
Analyse: C14H15NP3Cl 57 ,03' 5 ,22 4ί 9o
berechnet ,84- ,42 .4,
gefunden \ i ■
009841/1937
. - 22 -■
Beispiel 14
T- (2"?ropyny l)-3-pheny lp?;rrolidinoxalat
Zu einer Aufschwemmung, von 7,Vg (o,o5o Mol) 5-Ehenalpyrrolidin und 2q g Kaliumcarbonat in T5o ml Toluol wurde unter Rühren "bei einer Temperatur von 250C langsam eine Lösung von 6,5 g (o,o55 Mol) Propargylbromid in 15 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 5o-6o°C erhitzt und dann 16 Stunden lang bei ■ Zimmertemperatur gerührt. Die Aufschwemmung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit einer Lösung von 7,9 *g (o,o7o Mol) Oxalsäuredihydrat in trockenem Äther behandelt. Die sich bildende weiße kristalline Verbindung wog 6,2 g (Ausbeute 46^); Schmelzpunkt: 1o7,5-1o9,5°G· ■ Analyse: - -O1 j^MO^ . G .H K
berechnet 65,44 6,23 5,o9 gefunden 65,29 ' 6,3o 5,12
Beispiel 15 ^
1 - (1 ,"4-Benzdioxan-2-y lme thy 1) -3- ( 3- trlf luorme thy It \ pheny 1) pyrrolidin . ... . "'^'.-''_
Eine Mischung von 5,3 g (ο,o25 Mol) 3-(3-Trifluoie- : methylphenyl)pyrrolidin, 4,6 g (o,o25 KoI) 2-Chlormethyl-1,4-benzdioxan, 8 g Kaliumcarbonat und 6o ml 1-Butanol wurde-unter Rührenη Tage lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die Aufschwemmung wurd<?;; abgekühlt und mit 2o ml^V/asser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit,Wasser gewaschen und das,Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei herabgesetztem Druck destillie.r1j9. und die bei -·-"■■-■" .'
009841/1957
147-149°C/o,o4 mm kochende Fraktion wurde aufgefangen. Das farblose dünnflüssige öl wog 4,ο g (Ausbeute 44$).
Analyse;
02O H2oH02P3 C H 55 H
"berechnet 66,1o 5, 72 3,86
gefunden 66,21 5, 3,94
Beispiel 16
i-Amino-3-phenylpyrrolidinoxalat . "
Eine Lösung von 6,ο g (o,o4 KoI) 3-Phenylpyrrolidin in 3,8 ml (o,o42 Mol) 12n-Salzsäure wurde mit 25 ml Wasser behandelt und unter Rühren auf 7o°C erhitzt. Eine Lösung von 2,9 g (o,o42 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Viasser wurde zu der ersten Lösung langsam so zugegeben, daß eine beständige Temperatur von 7o-75°C erhalten blieb.-Die Mischung wurde dann zwei Stunden lang bei 7o°C gerührt. Die Reaktionsxaischung wurde mit Benzol ausgezogen, die Benzolauszüge wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Es \>rurden 4,8 g Öl erhalten. Zu einer Aufschwemmung von 1,5 g (o,4o Hol) Lithiumaluminiumhydrid in 7o ml trockenem Äther \vurde eine Lösung des Öls in 5o ml trockenem Äther so zugegeben, daß ein " leichter Rückfluß bestehen blieb. Die Mischung wurde 3o Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, zwei Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann über !lacht gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und nit 3,8 ml Äthylacetat behandelt, um den Überschuß an Lithiunaluniniumhydrid zu' zersetzen. Die Aufschwemmung wurde dann mit 1o ml einer gesättigten Kagnesiumsulfatlösung behandelt, filtriert, und das Lösungsnittel wurde bei verringertem Druckverdampft. Die freie Base wurde in das Oxalatsalz umge-
0098/» 1 /1957
BAD ORIGINAL .
wandelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden ο ,9g Verbindung (Ausbeute 9$) erhalten; Schmelzpunkt:
153-1540C ' H 39 N
Analyser G10H1 ,-IiUO, O 6, 39 11, Io
berechnet 57*13 6, 11,07
gefunden 57,28 ·
' Beispiel 17 CMJ ,4- tetrahydro·
3- (3-Trlfluormethylphenyl)-1 -(1
chinoliny!carbonyl)pyrrolidin
Eine Mischung von 5,o g (o,o23 Mol) 3-(3-Trifluormethylphenyl)pyrrolidins, 4»:6 g (o,o23 Mol) 1-Chlorcarbony1-1,2,3)4—tetrahydrochinolin und 12g Kaliumcarbonat in loo ml trockenem Benzol wurde" 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, eine Stunde bei Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das zurückbleibende Öl wurde bei verringertem Druck destilliert. Die bei 185-i87°C/o,o3 mm kochende Fraktion wurde aufgefangen. >
^ Gewicht: 5,6 g (Ausbeute 65$).
Analyse; C01H01F^K0O C H Ii
berechnet 67, 37 5, 65 7 ,48
gefunden 67, 42 5, 88 7 ,3o
Beispiel 1 8
3-(3-^rifiuormethyIpheny-1)-T-(5-chlorindolinylcarbony 1) pyrrolidin ■_-■-.'
009B41/19S7 :
■...■■ .."■ . ■ '" - BAD ORlGiMAL
Eine Mischung von 1,5 g (0,0067 Mol) 3~(3~Trifluormethylphenyl)pyrrolidin, 1,5 g (o,-oo7 Mol) 5-0hlor-1-chlorcarbonylindolin, 5 g Kaliumcarbonat und I00 ml Benzol wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und zwei Stunden bei Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Piltrat wurde nacheinander mit 3n-Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das beim Abkühlen erhärtende Öl wurde aus einer Mischung von Isooctan und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g (Ausbeute 3o%) der Ver-" bindung; Schmelzpunkt: 115-1170C.
Analyse: G2oH18Gi:F3N20 c ■ • H • ■ "-. !-Τ Λ
.(•10
berechnet 60 ,84 4, 60 . 7,o6
gefunden 61 ,30- 4, 69
Beispiel 19
1 - (IT-Ke thy 1-N-phenylcarbamoyl) -3-(3-trifluormeth'y.l- · phenyl)pyrrolidin - ■ -
Eine Mischung von 2,6 g (o,oo9 Mol) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-1-chlorcarbonylpyrrolidin, 1,o g (0,008 Mol) N-Methylanilin, I00 ml Benzol und 5.o ml Pyridin wurde 1.6 Stunden unter Rückfluß gekocht..■ Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das zurückbleibende Öl wurde in Benzol gelöst und mit Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wurde mit einer Mischung von Benzol und Aceton' eluiert. Das so erhaltene hellgelbe Öl zeigte einen Pleck bei DünnschichtChromatographie; Gewicht: 1,6 g (Ausbeute
009841/1951
- 26 -■-■■■·■ Analyses C1nILnIUJ0Q■..■■■ O -■ H . ϊί - ■, -
berechnet 65,51- 5 >5o 8 ,04
gefunden 65,61 * 5 ,56 . 7 ,88
I
Beispiel 2o
1-Hydraz ino earbony1-3-(3-trifluormethylpheny1)pyr- ■
rolidin . .. ■ ;". ."■"■' /
Zu einer Lösung von 2,8 g (o§o54 KoI) Hydrazin in'':--.. 25 ml Äthanol wurde bei einer ü?eaperatur von 1o°C trop- ' fenweise eine Lösung von 3-(3-5rifluormethylphenyI)-I-
^ chlorcarbonylpyrrolidin in 15o ml einer Mischung von Äther und Methylenchlorid zugegelsen. Die Reaktionsmischung \mrde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt, die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesium getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Das beim Steilen lcristallisierende Öl
'■ wurde aus Isooctan umkristallisiert;. Bs ?/urden 2,4 g'Yerbindung erhalten (Ausbeute 5/1$)» Schmelzpunkt: 92-940C*
Analyse: C12H14P3Ii3O 60 0 H 7 ,10
berechnet 61 ,84 4j6o 7 ,06
gefunden ,3o 4,69
liach den in den Beispielen 7 bis 2o beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Yerbindungen aus den je-* weils angegebenen Bestandteilen hergestellt:
1-(DiphenylcarbamoyI)-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin
009841/1957
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1-chlorcarbonylpyrrplidin und Diphenylainin,
1~(li-'Äthylthiocarl)aiaoyl)--3-(2,4-dimethylph.enyl) pyrrolidin aus ' '.. 3-(2,4-Dimethylphenyl)pyrrolidin und Äthylisothiocyanat,
1 - (2i-Äthy l-N-phenylcarbamoy 1) -3- (3~f luorpheny 1) pyrrolidin aus
3-(3-]?luorphenyl)~1-chlorearbonylpyrrolidin und N-Äthylänilin,
1-(ϋΓ-Me thy lthiocarbamoy l)-3-( 4-chlorphenyl) pyrrolidin aus 3-(4-Chlorphenyl)pyrrolidin und Kethylisothiocyanat,
1-(ii-Butyl-^-phenylcarbamoyl)-3-(2,4-aichlorphenyl)-
pyrrolidin aus ^x
2-(2,4-3ichlorphenyl)-1-chlorcar-Donylpyrrolidin und N-Butylanilin,
' 1 -/iv-Propy 1-li- ( 3- trif iuorne xhy lphenyl) carbamoy l/-3-(3-trifluoriaethylphenyl)pyrroiidiri aus
3- (3-2rif luoriae thy lphenyl )-T-chlorcarboaay !pyrrolidin 'und N-Propy 1-3-trifluorniethylanilin und
1-Amino-3-(4-chiorphenyl)pyrrolidin aus
3-(4-Chlorphenyl)pyrrolidin und Natriumnitrat. Der Reak tion folgte eine induktion mit Lithiumaluminiunihydrid.
0098A1/1957
BAD ORIGINAL
Zubereitungen und Verabfolgung
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen, die „wenig-: stens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder einem Hilfsstoff enthalten, können nach bekannten technischen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können in einer für orale oder parenterale Verabfolgung geeigneten Form vorliegen, d.h.· sie können zu Kapseln, Tabletten, " Dragees oder Suspensionen verarbeitet sein, d.h. sie können fest oder flüssig sein9 wobei die Zubereitungen herkömmliche pharmazeutische Trägersubstanzen oder Hilfsstoffe enthalten können. Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten, sind Laktose, Kartoffel- und Maisstärke, Talkumj Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.
Trägersubstanzen oder Hilfsstoffe für parenterale Verabfolgung können für parenterale Verabfolgung geeig- ; nete !Flüssigkeiten, wie ζ»B. Wasser, oder ein für parenterale Verabfolgüng geeignetes Öl, wie z.B. Erdnußöl, in Ampullen sein.
Die Zubereitungen werden vorteilhafterweis« als Doseneinheiten formuliert, wobei jede Einheit eine festliegende llenge Wirkstoff enthält. Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen sind Beispiele für die bevorzugten erfindungsgemäßen Doseneinheitsformen. .
Trotzdem schon sehr geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Fällen-von leichter Therapie oder
■ ■ - " X
Ö-098 41
BAD ORiGiNAL
"bei der"Behandlung von Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewacht v/irksam sinds enthalten Doseneinheiten gewöhnlich 5 mg oder mehr, vorzugsweise jedoch 25, 5o oder 1oo mg, gegebenenfalls auch noch mehr, was natürlich von der Dringlichkeit und dem gewünschten Behandlungsergebnis abhängig ist. 5 bis 5o mg scheinen die Optimaldosierung darzustellen, während allgemein Dosierungen in den Bereich von 1 bis 5oo mg Doseneinheit' fallen. Es ist lediglich erforderlich, daß der Wirkstoffanteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. daß eine geeignete wirksame Dosis, entsprechend der verwendeten Dosierungsform erhalten wird. Es können verschiedene Dosierungsformen etwa gleichzeitig verabfolgt werden.
Nachstehend werden Beispiele für Zubereitungen entsprechend der Erfindung angeführt:,
1. Kapseln
Es werden Kapseln mit·5, 25 und 5o mg Wirkstoff je Kapsel hergestellt. Mit steigenden Mengen an Wirkstoff kann die laktosemenge verringert A^erden. ■ "
Typische Mischung zum Abfüllen mg je Kapsel in Kapseln
Wirkstoff
Laktos'e
Stärke
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht 455 »ö" mg
.5 »ο
296 ,1
129 >o
4 ,3
0098A1/1957
BAD ORiGiNAl,
3ο - -
2. Tabletten
Eine typische Tablettenformulierung mit einem Wirkstoff gehalt von 5jO mg je Tablette wird im Folgenden.beschrieben. Diese Formulierung kann auch für Tabletten mit höheren Werkstoff gehalten verv/endet werden, indem man die Mengen von Dicalciumphosphat entsprechend verändert »-. . - -
Bestandteile mg je Tablette
in Wirkstoff ' . ■ 5,o
(2) Maisstärke 13,6
(3) Maisstärke als Paste 3,4
(4) Laktose 79,2
(5) Dicalciumphosphat 68,o
(6) Calciumstearat o,9
Gesamtgewicht 17o,1 mg
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil 3 wird mit Wasser als eine 1 Paste zubereitet. Die Mischung wird mit der Paste zu einem Granulat verarbeitet, und das Granulat wird durch ein Sieb (Br. 8) geführt. Das 3?euehtgranulat wird ge- . trocknet und durch ein Sieb (Hr. 12) geführt. Das Tr okkengranulat wird mit Calciumstearat vermischt' und zu Tabletten verpreßt.
Weitere. Formulierungen für Tabletten enthalten vorzugsweise höhere Wirkstoff dosierungeii wie Z-.B.
BAD ORIGINAL
0 0 9841Tl 957
Tabletten zu 5ο rag Bestandteile rap je Tablette
Wirkstoff 5ο,ο .
•Laktose 9o,o
Kilostärke 2o,ο
Maisstärke 38,ο
Calciumstearat 2, ο
Gesamtgewicht 2οο,ο mg
Wirkstoff, Laktose, Maisstärke und HiIostärke werden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet. Das Feuchtgranulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt und über Nacht bei' einer Temperatur von 60-71,110C (i4o-16o°F) getrocknet. Das Trockengranulat wird durch ein Sieb (Nr. 1o) geführt und mit der vorgeschriebenen lienge Calciumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten verpreßt.
3). 2f,aige Lösung für Injektionen
Menge je cc
Wirkstoff 2ο mg
Konservierungsmittel, z.B* o,5r> Gew./Vol. Chlorbutanol
Wasser für Injektionen ad looo mg
Man stellt die Lösung her, klärt durch Filtrieren, füllt sie in Ampullen, verschließt diese und* sterilisiert die Ampullen dann im Autoklaven.
0 0984171957
BAD ORIGINAL.

Claims (9)

Patentansprüche
1. 1-substituierte-3--Pheny !pyrrolidine der allgemeinen !Formel "
(D
in der
R Amino, Amidino, Carbamoyl, N~Phenylcarbamoy!, ■■ lijN-Diphenylcarbamoyl, N-niederes Alkyl-N-phenylcarbamoyl, W~niederes Alkylthiocar"bamoyl, N-Hydrazinocarbonyl, niederes Alkynynl, 1,4-Benzdioxan-2-yl-niederes Alkyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydr-i-ch.inolyl^ carbonyl oder'1-Indοliny!carbonyl,
Ε- niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht unter 8o und
η eine g&nze Zahl von O bis einschließlich 2 ist,
darstellen, und deren Säureadditionssalze.
2. 1- (lT-Phenylcarbamoyl)-3-( 3-trif luorme thy !phenyl) pyrrolidin.
0.0 9 8 4.1/195 T
3. 1-(N-Methylthiocarbamoyl)-3~(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin.
4. 1-Carbamoyl~3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin.
5. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten-3-Phenylpyrrolidinen der allgemeinen Formel -', '
(D.
• in der
R Amino, Amidino, Carbamoyl, U-Phenylcarbamoyl, N,U-Diphenyicarbamoyl, N-niederes Alkyl-lT-phenylcarbamoyl, N-niederes Alkylthiocarbamoyl, W-Hydräzinocarbonyl, niederes Alkynyl, 1,4-Benzdioxan-2-ylnlederes Alkyl, 1 ^,S^-Tetrahydro-i-chinolylcarb- ·. onyl oder 1-Indolinylcarbonyl oder
R- niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht unter 8o, und
η eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man .
009841/1957
(1) ein 3~Pheny!pyrrolidin der allgemeinen Formel
■ H / : ■"■";-
zuvor
m der R^ und η die angegebenen Bedeutungen haben, mit Mitroharnstoff, niederem Alkylisothiocyanat, Phenyliso*- cyanat, N,U-Diphenylcarbamoy!halogenid, 2-Methyl~2-thiopse udoharnst off, N-niederem Alky 1-li-phenalcarbamoy !halogenid, niederem Alkynylhalogenid, 2-Chlormethyl-1,4-benzdioxan, 1-Chlorcarbonyl-i,2,3,4-tetrahydrochinolin oder 5-Chlor-i-chlorcarbonylindol oder
(2) ein 3-Pheny!pyrrolidin gemäß (1) mit Phosgenid das erhaltene i-Chlorcarbonyl-3-phenylpyrrolidin mit Hydrazin oder einem |T-niederen Alkylanilin umsetzt oder
(3) ein 3-Phenylpyrrolidin gemäß (1) nitrosiert und das erhaltene i-Hitroso-3-phenylpyrrolidin mit Lithium-•aluminiumhydrit reduziert. '
6, Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus (a) einer Menge von etwa 1 bis 5oo mg eines 1-substituierten-3-Phenylpyrrolidins der allgemeinen Formel
<R1>n '"■"■'.'■■'
(I)
in der
0 0 984171957
R Amino, Amidino, Garbamoyl, IT-Phenylcarbamoyl, Ή,Ή-DiphenylGarbamoylj N-niederes Alkyl-N-phenylcarb~ ambyl, N-niederes Alkylthiocarbamoyl, N-Hydrazinocarbonyl, niederes AlkynyI8 1 , 4-Benzdioxan-2-ryl~ niederes Alkyl, 1,2,3s4-Tetrahydro-1-chinoly!carbonyl oder 1-Indolinylcarbonyl,
R1 niederes Alkyl9 niederes Alkoxy, Trifluormethy1 oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht unter 8o, und
η eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 ist, ■
darstellen, und (b) einer für pharmazeutische Zwecke geeigneten Trägersubstanz.
7. Zubereitung nach Anspruch 69 dadurch gekennzeichnet, daß 1-Phenylcarbamoy 1-3- (3- trif luormetliy lpheny 1) pyrrolidin der Wirkstoff ist.
8. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 1-(N-Kethylthiocarbamoyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin der Wirkstoff ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Carbamoy1-3-(3-trifluormethylpheny1)pyrrolidin der Wirkstoff ist.
009841/1957
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