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DE2165962A1 - 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine. Ausscheidung aus: 2149249 - Google Patents

4-Hydroxy-6-arylpyrimidine. Ausscheidung aus: 2149249

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DE2165962A1
DE2165962A1 DE19712165962 DE2165962A DE2165962A1 DE 2165962 A1 DE2165962 A1 DE 2165962A1 DE 19712165962 DE19712165962 DE 19712165962 DE 2165962 A DE2165962 A DE 2165962A DE 2165962 A1 DE2165962 A1 DE 2165962A1
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DE
Germany
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radical
reaction
hydroxy
solvent
carbon atoms
Prior art date
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DE19712165962
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DE2165962C2 (de
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Gerald George de Wilton; Hess Hans-Jurgen Ernest Old Lyme; Conn. Angelis (V.StA.). M
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Publication of DE2165962C2 publication Critical patent/DE2165962C2/de
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Description

2165952
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10. Jan. 1372
Unsere Nr. 17 618
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
4-Hydroxy-6-ary!pyrimidine
Vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von 4-Hycfcoxy 6-ary!pyrimidine der allgemeinen Formel
1N
worin FL, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Ar einen Phenylrest bedeutet, vorausgefietzt, aaß W7 ein Äthylrest ist oder einen substituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 'j,l\ Üimethoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylrest, ein Plour-
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BAD ORIGINAL.
— Ο —
Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1 - 4 C- Atomen ist, einen Pyridyl-, Thienyl-, Puryl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, worin der Substituent ein Acylaminorest mit 1-4 C-Atomen ist, Naphthyl-, 3-Indolyl-, 2- und 3~Benzothienyl- oder 2- und 3-Benzofurylrest bedeuten.
Außer ihrer Verwendung als Zwischenprodukte, wobei die entsprechende 4-Amino-6-arylpyrimidine erhalten werden, besitzt eines der vorstehend genannten 4-Hydroxypyrimidine, nämlich 4-Hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidin, uner wartete Wirkung als Relaxant der glatten Muskulatur und insbesondere des Bronchialgewebes.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden verschiedene unterschiedliche synthetische Methoden angewendet. Der erste synthetische Weg, Methode A, wird durch nachstehendes Schema erläutert:
Ar-MgX + R3-CH
CO0C0K
+ HCONPL
Ap-
R.
II
NH,
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216SSS2
In der ersten Reaktionsstufe des vorstehenden Schemas wird eine Aryl-Grignard-Verbindung mit einem Ester das Cynoacetats in einem, reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis bildet sich die Aryl-Grignard-Verbindung in situ aus dem Arylhalogenid und Magnesium-spänen in einem Lösungsmittel wie Äther und wird mit einem Cyanoacetatester, im allgemeinen der Methyl- oder Äthylester, im gleichen Lösungsmittel behandelt. Es ist wünschenswert, einen mindestens 200%igen Überschuß des entsprechenden Grignard-Reagenz zu verwenden, um eine maximale Produktausbeute zu erzielen.
Die vorstehend beschriebende Reaktion wird bei Ramumtemperatur mehrere Stunden lang durchgeführt, mit anschließender Hydrolyse des Reaktxonsgemischs mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion des Äininoesters in die Ätherphase. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird gereinigt, indem man destilliert, falls das Produkt I ein öl ist, oder umkristallisiert, wenn es ein Peststoff ist.
Anstelle des Grignard-Reägenz kann wahl\feise ein Aryllithiumsalz verwendet werden, ohne den Reaktionsverlauf merklich zu beeinträchtigen.
Die entsprechenden Grignard-Reagentien sind im Handel erhältlich oder lassen sich aus dem entsprechenden Arylhalogenid, das ebenfalls im Handel erhältlich ist, nach bekannten Methoden synthetisieren, beispielsweise wie sie bei Kharasch et al, "Grignard-Reactions of iJonmetallic Substances", Prentice-Hall, Hew York, 1954, beschrieben werden.
Die Cyclisierung der ß-Amino-arylacrylester (I) zu den 4-Hydroxy-6-arylpyrimidinen (II) wind in einem hochpolaren reaktaonsinerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt, unter Verwendung eines 5 bis 10-fachen Überschusses an Formamid und mindestens 2
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BAD ORIGINAL
Äquivalenten eines AlkalimetallniederalkQxids wie Kaliumt-butoxid oder Natriumäthoxid. Es werden Temperaturen von 75 - 1000C und Reaktinnszeiten von 5 bis 24 Stunden angewandt. Die Isolierung des gewünschten Produktes wird dadurch vorgenommen, daß man das Reaktionsgemisch auf Eis gießt und anschließend mit Eisessig ansäuert. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Methode A ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel II, in denen R, vorstehend genannte Bedeutung hat und worin Ar einen Pyridyl-, Thienyl-, Puryl-, Naphthyl-, 3~Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl-, 2- und 3-Benzofuryl-, Phenyl- oder monesubst. Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, bedeutet.
Die erste abgewandelte Reaktionsfolge, Methode B, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, ist nachstehend aufgezeigt:
NH2
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Il
HCNH,
VI
VI Raneynickel
OH
II
In der ersten Reaktionsstufe der vorstehend genannten Methode B wird ein entsprechend substituiertes o-Chlorbenzonitril mit einem Salz eines Niederalkylthioglycolatesters in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis wird Natriummethylthioglykolat, das durch Behandlung von Methylthioglykolat mitjeiner äquivalenten Menge eines Hatriumalkoxids in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum hergestellt worden war, dem reaktionsinerten Lösungsmittel zugesetzt, vorzugsweise einem Lösungsmittel mit mäßig hoher Polarität, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die dabei entstehende Lösung oder Suspension von Natriummethylthioglykolat wird mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden o-Chlorbenzonitrils, das im gleichen Lösungsmittel gelöst ist, behandelt.
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Wahlweise kann das Natriumsalz des Methylthioglycolats in dieser Reaktionsstufe dadurch in situ gebildet werden, daß man entweder eine äquimolare Menge Natriumhydrid oder Natriumalkoxid verwendet.
Die vorstehend genannte Reaktion wird zwischen 15 Minuten und '2 Stunden lang bei 50 bis 1000C durchgeführt. Eine bequeme Methode der Isolierung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch kühlt und anschließend dasselbe einem Gemisch von Eis und Wasser zusetzt. Das gewünschte Produkt kann filtriert, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Die entsprechenden O-Chlorbenzonitrile sind im Handel erhältlich oder lassen sich durch bekannte Methoden synthetisieren, wie beispielsweise durch die Methode von Nakaoka, et al. DT-PS
1 230 026 (CA. 66, 55255 e).
Die Cyclisierung der 2-Carbomethoxy-3-iminobenzothiophene (V) zu den tricyclischen 4-Hydroxybenzothieno/5,2-d/-pyrimidinen (VI) wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter Verwendung eines 5- bis 10-fachen Überschusses an Formamid und einer äquimojaren Menge eines Alkalimetallniederalkoxids wie Natriummethoxid oder Kalium-tbutoxid durchgeführt. Es werden Reaktionstemperaturen' von bis 1000C zusammen mit einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis
2 Stunden angewendet. Das gewünschte Produkt wird dadurch isoliert, daß man das gekühlte Reaktionsgemisch in Wasser gießt, anschließend mit Essigsäure ansäuert, filtriert und trocknet. Das Produkt kann weiter durch Zerreiben oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Die letzte Reaktionsstufe der Methode B, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, besteht in der Schwefelabspaltung
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der 4-Hydroxybenzothieno-/J3,2-d/-pyrimidine (VI) unter Verwendung eines Überschusses an Raneynickel. In der Praxis wird die Reaktion in einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei Temperaturen von 125 bis 1500C durchgeführt. Die Reaktionszeiten sind nicht kritisch, jedoch liegt der bevorzugte Bereich zwischen 24 und 48 Stunden. Nach Entfernen des verbrauchten Raneynickels und anschließendem Einengen des Filtrats zur Trockne, erhält man das Rohprodukt. Öe nach Methode B isolierten Produkte erwiesen sich als identisch mit den nach Methode A synthetisierten.
Die vorstehend gennannte Methode ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Produkte, in denen R, ein Wasserstoffatom und Ar einen Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Cyano- oder Carboxyrest ist.
Der dritte mögliche Weg zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (Methode C) .wird durch nachfolgendes Schema aufgezeigt:
0 0 „ ^N^ ^ SH
it η
Ar-COHC-OO2H5 R3
IX Raneynickel
OH II
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Die erste Stufe in der Reaktionsfolge der Methode C ist eine Kondensation eines Niederalkylaroylacetats mit Thioharnstoff unter Bildung eines ^-Hydroxy^-mercapto-ö-arylpyrimidins (IX). In der Praxis wird der entsprechende ß-Ketoester mit etwa äquimolaren Mengen Thioharnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise ein solches, das durch die Niederalkanole representiert wird, in Kontakt gebracht. Es sind Temperaturen von 60 bis 900C mit den entsprechenden Reaktionszeiten von etwa 96bis I2JO Stunden anwendbar. Die Isolierung des gewünschten Produktes wird durch Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum und anschließende Verdünnung mit Wasser, Ansäuerung auf pH 3j Kühlen und schließlich Filtrieren des rohen Peststoffs durchgeführt.
Wahlweise kann außerdem 5-Methylisothioharnstoff anstelle von Harnstoff in der vorstehend genannten Reaktion verwendet werden und ergibt das entsprechende 2-Methylthioanaloge der Verbindung TTII.
Die Aroylacetate sind entweder handelsmäßig erhältliche Produkte, oder sie lassen sich bequem durch bekannte Methoden synthetisieren, beispielsweise nach dr"er ausführlich beschriebenen Methode von Hauser et al. in'Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., New York 195**, Kapitel 9, Seite 266. Aroyl-ot-substituierte Acetate, ArCOCH(R,)COpC-H werden nach dem Verfahren, wie es durch Hope et al. J.Chem.Soc. 95» 2045 (1909) gelehrt wird, synthetisiert.
Die Schwefelabspaltung in Verbindung VII in wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung von Raneynickel führt zur Bildung des entsprechenden 4-Hydroxy-6-arylpyrimidins (II), das mit dem nach Methode A hergestellten identisch ist.
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Methode C ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen .,T. R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Ar eine Phenyl- oder mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten Cyano-, Methyl-, Methoiy-, Carboxy-, Acylamino- oder Dialkylamino-, Pyridyl-, Furyl- und durch Acylaminogruppen substituierte Pyfcidyl- und Furyl-, 3~Indolyl-, Naphthyl- und 2- und 3-Benzofurylgruppen sind.
Weiterhin ermöglicht die Verwendung eines afc-Alkylaroylacetats in der Anfangsreaktion von Methode C die Synthese von den Endprodukten (II) verwandten 5-Alkylverbindungen. Ein Ersatz von Thioharnstoff durch Acetamidin oder Propionamidin führt zu Analogen von II, die einen 2-Methyl- oder 2-Äthylsubstituenten tragen.
Die Einführung eines Nitrosubstituenten in den Arylteil der k-Hydroxy-6-arylpyrimidine kann durch direkte Nitrierung unter Verwendung eines Gemisches von Salpetersäure und Schwefelsäure durchgeführt werden. Praktisch wird eine Lösung des Substrates in konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise bei Raumtemperatur mit Salpetersäure versetzt. Die resultierende Umsetzung wird etwa 2-6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis abgeschreckt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, und die freie Base wird in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert.
In allgemeinen wird bei dieser direkten Nitrierung mehr als eine isomere Nitroverbindung gebildet. Diese Isomeren können anschließend nach bekannten üblichen Herfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt werden. Die Identifizierung dieser Isomeren wird am besten unter Anwendung kernmagnetischer Resonanz durchgeführt.
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Die Behandlung der vorstehend beschriebenen Nitroverbindungen mit Reduktionsmitteln, wie Zinn-II-Chlorid und Salzsäure, führt zur Herstellung der entsprechenden Aminoverbindungen. Reduktionen mit Zinn-II-chlorid werden bei Temperaturen von 40 bis 75°C für die Dauer von 2-4 Stunden durchgeführt, wobei vorzugsweise 12 η Salzsäure angewendet wird. Das Produkt, das häufig als DihydrochloridsaLz in 12 η Salzsäure wenig löslich ist, wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert, und die freie Base wird durch Behandlung des Salzes mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxidlösung, freige^ setzt.
Neben der vorstehenden Methode zur Reduktion von Nitrosubstituenten können viele andere, dem Fachmann bekannte Reduktionsmittel mit vergleichbaren Ergebnissen angewendet werden, z.B. Zinn-Salzsäure, Wasserstoff-Platinoxid oder Aluminiumamalgam.
Die aus der vorstehenden Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen erhaltenen 4-Hydroxy-6-aminoarylpyrimidine können anschließend mit einer großen Vielzahl von Reaktionsmitteln einschließlich Alkanoy!halogeniden, Anhydriden, Alkylhalogeniden umgesetzt werden.
Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Alkanoy!halogeniden und Alkoxycarbonylhalogeniden führt zur Herstellung der entsprechenden Acylamino- bzw. Alkylcarbamate. Praktisch wird das Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylhalogenid tropfenweise einem Gemisch-der bestimmten Aminoverbindung mit einem Alkalimet alle arbonat in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther oder Methylenchlorid, zugesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise während einer Reaktionsdauer von etwa 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit Wasser und die Ab-
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trennung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels führt zur anschließenden Isolierung des Rohproduktes.
Ebenso leicht kann die Bildung der AcylaminoBubstituenten unter Anwendung einfacher Anhydride oder gemischter Anhydride anstelle von Aroyl- oder Alkanoy!halogeniden durchgeführt werden. Praktisch wird die Aminoverbindung mit einer mindestens äquimolaren Menge des erforderlichen Anhydrids und vorzugsweise mit einem 2O-5O#igen Überschuß in Berührung gebracht. Ein Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin, Chloroform oder Tetrahydrofuran, kann verwendet werden, oder die Umsetzung kann unverdünnt, d.h. ohne Lösungsmittel, durchgeführt werden. Im letzteren Fall ist es wünschenswert, einen 100 bis · 300%igen Überschuß des Anhydrids zu verwenden. Diese Umsetzung wird 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das überschüssige Anhydrid kann unter vermindertem Druck entfernt werden, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, wonach er in das gewünschte Salz umgewandelt wird. Wahlweise kann aber auch das ursprüngliche Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt werden und das Salz direkt nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Synthese der 6-(N-Alkylaminoaryl)-pyrimidine und 6-(N,N-Dialkylaminoaryl)-pyrimidine wird zwec-kmäßig durch direkte Alkylierung der 6-Aminoarylpyrimidine unter Verwendung eines geeigneten Alkylhalogenids durchgeführt. Das Ausmaß der Alkylierung wird durch die relative Menge an Alkylhalogenid, im allgemeinen an Jodid,im ¥ergfeich zu der der Aminoverbindung eingestellt. Für die Monoalkyldffung werden äquimolare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer plus ein geringer, 10$iger Überschuß des Alkylhalogenids verwendet; die Dialkylierung erfordert mindestens 2 Mol Halogenid pro Mol Aminoverbindung. Ebenso leicht können allylische Halogenide und Aralkylhalogenide eingesetzt werden.
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Praktisch wird eine Lösung oder Suspension des Amhoarylpyrimidins und mindestens einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallcarbonate mit dem bestimmten Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid, in ofen vorstehend angegebenen Mengen behandelt. Die Lösungsmittel für diese Alkylierung können variieren und werden aus einer Gruppe ausgewählt, die (niedere) Alkanole, N,N-Di(nieder)alkyl(nieder)alkylcarboxamide, cyclische Äther und Wasser umfaßt. Es werden erhöhte Temperaturen von 50 bis 1100C und Reaktionsdauern von 1-8 Stunden angewendet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum * und anschließender Extraktion des Rückstandes mit Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder wahlweise, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, durch Extraktion des Gemisches direkt unter Verwendung dieser Lösungsmittel isoliert. Das abgetrennte Extraktionslösungsmittel wird zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Chromatrographie über einer Silicagel-Säule gereinigt.
Die 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine der vorliegenden Erfindung sind, wie bereits erwähnt wurde, brauchbare Zwischenprodukte zur Synthese der entsprechenden ^-Amino-ö-arylpyrimidine. Außerdem wurde gefunden, daß mindestens eines dieser Zwischenprodukte, il-Hydroxy-S-äthyl-ö-phenylpyrimidin, eine unerwartete, ausgezeichnete Wirksamkeit als Bronchodilator besitzt. Es ist besonders interessant, da die entsprechenden Analogen, bei denen R, Wasserstoff, Methyl oder Propyl bedeutet, eine beträchtlich^ geringere Wirksamkeit haben.
Die 1-Hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidine und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze können entweder als individuelles therapeutisches Mittel oder als Gemische therapeutischer Mittel verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit/einem pharmazeutischen Träger verabreicht,
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der auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Sie können z.B. mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergleichen kombiniert werden. Derartige Trägerstoffe schließen feste Verdünnungsmittel oder Filter, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel ein. Darüber hinaus können die oralen pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung in geeigneter Weise gesüßt und mit Geschmacksstoffen versehen werden, wobei verschiedene Mittel der für diesen Zweck gewöhnlich verwendeten Art eingesetzt werden können.
Die Auswahl des besonderen Trägers und das Verhältnis von wirksamem Bestandteil zu Trägerstoff werden durch die Löslichkeit und chemische Natur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Erfordernisse der üblichen pharmazeutischen Praxis beeinflußt. So können z.B., wenn diese Verbindungen oral in Form von Tabletten verabreicht werden, Trägerstoffe wie Lactose, Natriumzitrat, Kalciumcarbonatund Dikalciumphosphat verwendet werden. Verschiedene Verdünnungsmittel (disintegrants) wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum können ebenfalls bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen eingesetzt werden. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln gehören zu den als pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoffen bevorzugten Materialien Lactose und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensinnen angewendet werden sollen, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln kombiniert werden.Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon können ebenso wie andere Materialien eingesetzt werden.
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Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen sowie sterile wäßrige Lösungen der nachstehend beschriebenen löslichen Säureadditionssalze verwendet werden. Diese bestimmten Lösungen sind für intramuskuläre und subkutane Injektionen besonders geeignet. Die wäßrigen Lösungen, einschließlich derjenigen der Säureadditionssalze in reinem, destillierten Wasser, sind auch für die Zwecke der intravenösen Injektionen brauchbar, vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert vorher entsprechend eingestellt wird. Derartige Lösungen sollten darüberhinaus, falls erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichenden Mengen Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden.
Die Verbindungen können an Patienten, die unter Bronchienverengung leiden, mittels Inhalatoren oder anderen Einrichtungen, die eine direkte Berührung der wirksamen Verbindungen mit den verengten Bereichen des Gewebes des Patienten ermöglichen, verabreicht werden. Wenn sie als Sprühpräparat verabreicht werden, das als l?ige Lösung vorliegt, so sollte die Anwendung vorzugsweise mehrmals am Tage erfolgen.
Der wirksame Bestandteil des Präparates muß in dem Präparat in einem Mengenverhältnis vorliegen, das3 daraus eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Selbstverständlich können mehrere Dosierungseinheiten zu etwa gleicher Zeit verabreicht werden. Obgleich Zusammensetzungen, die weniger als 0,005 Gew.-? des wirksamen Bestandteils enthalten, in bestimmten Fällen eingesetzt werden können, verwendet man vorzugsweise Zusammensetzungen, die nicht weniger als 0,005 % des wirksamen Bestandteils enthalten; andernfalls wird die Menge des Trägers übermäßig groß. Die Wirksamkeit steigt mit der Konzentration
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des wirksamen Bestandteils. Das Präparat kann 10, 50, 75» 95 oder sogar roch mehr Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten.
Wenn auch die Anwendung der vorliegenden Erfindung allgemein auf die Behandlung von Säugetieren gerichtet ist, so bezieht sie sich doch vorzugsweise auf die Behandlung von Menschen. Bei der Bestimmung einer wirksamen Dosis für die menschliche Therapie werden häufig Ergebnisse von Tierversuchen extrapoliert und eine Wechselbeziehung zwischen dem Verhalten im Tierversuch und der vorgeschlagenen Dosis für Menschen wird angenommen. Wenn ein handelsüblich angewendeter Standard erhältlich ist, wird die Höhe der Dosis der klinischen Verbindung für Menschen häufig durch Vergleich ihrer Leistung mit dem Standard in einem Tierversuch bestimmt. So wird beispielsweise Theophyllin als Standard für einen Bronchodilator verwendet und an Menschen in einer Dosis von 150 300 mg alle 4 Stunden verabreicht. Es wird dann angenommen, daß, wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem Testversuch eine mit Theophyllin vergleichbare Wirksamkeit haben, ähnliche Dosen beim Menschen vergleichbare Ergebnisse ergeben werden.
Es nesteht sich von selbst, daß letztlich der Arzt die Dosis bestimmen wird, die für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist und die mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des zu verabreichenden, bestimmten Mittels variieren wird. Im allgemeinen werden zuerst geringe Dosen verabreicht, und diese Dosen werden nach und nach erhöht,
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bis ihre optimale Höhe bestimmt ist. Es wird oft festgestellt, daß bei oraler Verabreichung des Mittels größere Mengen des wirksamen Bestandteils erforderlich sind, um das gleiche Ergebnis zu erreichen, als bei parenteraler Verabreichung einer geringen Menge.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Paktoren wird angenommen, daß eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Menschen von eta 50 bis 750 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 50 bis 350 mg pro Tag, in einfachen oder mehrfachen "' Dosen, oder etwa 1-7 mg/kg Körpergewicht die Thrombusbildung in Menschen, die zu dieser Krankheit neigen, wirksam verhindert und eine Bronchienverengung lindert. Diese Werte sind beispielhaft und es kann natürlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder geringere Dosen angebracht sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
A. Äthyl-2-aminocinnamat (I:Ar = CgH1-)
Eine Lösung von 300 ml trockenem Äthyläther wird mit 16,9 g i-lagnesiumspänen versetzt. Dann werden 103 g Brombenzol in 600 ml Äther mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wird. (Um die Reaktion einzuleiten, muß häufig ein Jodkristall oder ein ml Methyljodid zugesetzt werden.) Es wird solange am Rückfluß behandelt, bis das Magnesium zum größten Teile reagiert hat. Dann werden im Verlauf von 30 Minuten 30 g Äthylcyanoacßtat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 180 ml einer 3,5 η Schwefelsäure zugesetzt und das Reaktionsgem^isch wird wietere 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert, und die organische Schicht wird mit //asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum und anschließender Destillation des zurückgebliebenen Öles erhält man das gewünschte Produkt mit einem Siedepunkt von 138-l42°C/O,4 mm.
ß. iJ-Hydroxy-g-phenylpyrimidin (II:Ar = CgH5JR3 = H)
Z in Gemisch von 5*f g Äthyl-2-arninocinnamat (0,28 Mol) und 100 ml Formamid in 700 ml Dimethylsulfoxid wird bei 1000C mit 63 g Kalium-t-butylat. (0,56 Mol) in 300 ml des gleichen Lösungsmittel mittels Tropftrichter im Verlauf von 15 Minuten versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei 1000C gerührt, wonach nie abgekühlt und auf 2 1 Eis gegossen und mit Essigsäure versetzt wird, um die Ausfällung zu vervollständigen. Der nach Filtration erhaltene Feststoff wird mit Wasser und dann mit löopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet,
erhält eine Ausbeute von 30 ;-; mit einem Schmelzpunkt von , - 2f/(°C.
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BAD ORIGINAL
ßeispiel 2
A. 2-Carbomethoxy-3-arainobenzothiophen (V:X = H)
Eine Lösung von 30 ml t-Butylalkohol und 1,12 g Calium-tbutylat (0,01 Mol) wird über einen Tropftrichter mit 1,06 g Methylthioglykolat (0,01 Mol) in 10 ml t-Butylalkohol versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um das Natriumsalz von Methylthioglykolat zu erhalten, das in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Hierzu wird über einem Tropftrichter 1,37 g 2-Chlorbenzonitril (0,01 Mol) in 10 ml Dimethylformamid gegeben, und die Lösung wird 30 Minuten auf 75 C erwärmt. Danach wird die Lösung abgekühlt unl auf 200 ml Eis und Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser ^pwaschen und getrocknet, wobei man 1,8 g eines weißen, mikrokristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von IO5-IO6 °C erhält.
B. 4-Hydroxybenzothieno/_3,2-d/-pyrimidin (VI:X = H)
Eine Lösung von 2,07 g 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen (0,02 Mol) und 2,24 g Kalium-t-butylat (0,02 Mröl) in 30 ml DimeJithylsulfoxid wird mit einem Überschuß von Formamid (etwa 5 ml / g an 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen) versetzt. Dieses Gemisch wird auf 90°C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, was durch DünnschichtChromatographie angezeigt wird (etwa 30 Minuten). Die Lösung wird abgekühlt, in Wasser geg^ossen und mit Eisessig angesäuert, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Mach Waschen mit Isopropylalkohol und dann mit Kther erhält man 1,7β β eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 3OO - 301 C.
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§ÄD ORIGINAL
Beispiel 3
A. 2-Mereapto-4-hydroxy-6-phenylpyrimidin (V:Ar =
Ein Reaktionsgefaß wird mit 750 ml trockenem Äthanol, 80 g (0,36 Mol) Äthyl-Ä-benzoylbutyrat, 39,3 g (0,72 Mol) Natriummet hy lat und 49,3 g (0,82 Mol) Thioharnstoff beschickt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur (79°C) erhitzt und 120 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, und die dicke Aufschlämmung wird dann mit 400 ml Wasser und Eis verdünnt. Die wäßrige Lösung wird auf 10 C abgeschreckt und dann durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3>0 angesäuert. Die kristalline Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 200C granuliert und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 60 1 warmem Wasser bei 35°C gewaschen und dann getrocknet, man erhält eine Ausbeute von 35 j8 g mit einem Schmelzpunkt von 233-236 C.
B. 4-Hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidin (II:Ar = CgH1-, )
Eine Lösung von 11,4 g Natriumhydroxid und 35 g 2-Mercapto-4-hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidin in 283 ml Wasser wird unter Stickstoff auf 650C erhitzt und mit 265 g Raney-Nickel in kleinen Anteilen versetzt. Nach 2-stündigem ERhitzen auf einem Dampfbad werden weitere 80 g Raney-Nickel «»zugesetzt. Nach einer Stunde ist die Entschwefelung abgeschlossen, und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Das Raney-Nickel wird abfiltriert, und das Piltrat wird im Vakuum auf ein geringeres Volumen eingeengt und mit Eis und Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf eine pH-
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Wert von 5,0 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 22,1 g eines Feststoffs mit einem. Schmelzpunkt von 18O-182°C erhält. Eine analytische Probe wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert:
Analyse berechnet für C13H12N2O: C: 72,0, H: 6,0, N: 14,0.
gefunden: C: 71,9, H: 6,0, N: 14,0.
Beispiel 4 Bronchodilatorische Wirksamkeit
Bei Bewußtsein befindliche weibliche Meerschweinchen, die Stunden nüchtern waren, erhielten orale oder parenterale Dosen der auf ihre Wirksamkeit zu testenden Verbindungen verabreicht. Kontrolltiere erhielten Dosen einer physiologischen Kochsalzlösung, welche die zu testenden Verbindungen nicht enthielt. Nach der Verabiächung wurde jedes Tier mit einem Histamin^- GLerosol behandelt. Das Behandlungsverfahren besteht in einem Sprühen einer 0,4$igen wäßerigen Histaminlösung bei einem
ρ
Druck von 0,35 kg/cm in einen Kunststoffbehälter der Maße 20,3 x 20,3 x 30,5 cm !Während einer Minute. Unmittelbar nach Einsprühen äes Histamins in den Behälter wird das Tier in diesen eingebracht. Nach Ablauf einer Minute wird der Atmungszustand, der ein Zeichen für die Bronchokonstriktion ist, bewertet. Die Bewertungsgrade werden bezeichnet als normales Atmen (0), leicht vertieftes Atmen (1), mühsames Atmen (2), sehr mühsames Atmen und Ataxie (3) und Bewußtlosigkeit (4). Jede Gruppe der Tiere umfasste 8-10 Tiere, und die Kontrollgruppe umfasste die gleiche angenäherte Anzahl. Die Ergebnisse für die Kontrollgruppe und die Gruppe, welche mit der zu testenden Verbindung behandelt worden war,
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BAD ORJQfNAl.
werden verglichen, und die Differenz wird als prozentualer Schutz bezeichnet.
Die oral verabreichte Dosis betrug 60 mg/kg und die Tiere wurden 60 Minuten später mit Histamin behandelt. Die benutzte Standardverbindung war Theophyllin, die einen 25%igen Schutz ergibt, wenn sie in einer Dosis von 60 mg/kg oral verabreicht wird, und das Tier wird eine Stunde später behandelt. Bei Verabreichung der im nachfolgenden aufgeführten Verbindungen nach vorgenanntem Verfahren und bei entsprechender Behandlung der Tiere wurde folgender prozentualer Schutz ermittelt:
R3 Schutz
H 12
CH3 22
C2H5 62
11-C3H7 25
1-O3H 16

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    4-Hydroxy-6-Ary!pyrimidine der allgemeinen Formel
    OH
    in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Ar, wenn FU ein Ä'thylrest ist, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen ist; einen Pyridylrest,Thienylrest, Furylrest; monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Fury!rest, . worin der Substituent ein Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen ist; Naphthylrest; 3-Indolylrest; 2- und 3~Benzothienylrest oder 2- und 3-Benzofurylrest bedeuten.
    Für: Pfizer Inc.
    New York, N.Y., V.St.A.
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    209836/1217
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