CH626892A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 4H-Pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin--Derivate, enthaltend mindestens einen niedrigen Alkylsub-stituenten im Pyrrolring oder von Säureadditionssalzen davon, die als Pharmazeutika verwendet werden können.

8-Chlor-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l ,4)benzodiazepin der folgenden Formel

10

(I)

15

worin Rj, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und mindestens eines davon eine niedrige Alkylgruppe darstellt und die übrigen Wasserstoff bedeuten; worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe darstellt; worin der Ring A gegebenenfalls mindestens einmal durch Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist und worin der Ring B gegebenenfalls mindestens einmal durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxy-gruppe substituiert ist, oder von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der Formel

20

(H)

worin der Ring C gegebenenfalls substituiert ist, die gegebenenfalls substituierte Phthaloylgruppe wurde als 4H-Pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-Derivat von Edward E. Carcia et al., J. Org. Chem., 33 (4) 1359-1363 (1968) beschrieben. Das 4H-Pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin--Derivat der oben genannten Formel, in dem der Pyrrolring 25 nicht substituiert ist, weist im wesentlichen keine der pharmakologischen Wirkungen auf wie sie bei vielen anderen bekannten Benzodiazepinen auftreten, wie beruhigende, sedative, hypnotische, muskelrelaxierende und/oder antikonvul-sierende Wirkung. Das Verfahren zur Herstellung der ge-30 nannten Verbindung der obenstehenden Formel, wie es in der bezeichneten Literaturstelle beschrieben wird, ist kompliziert und die Ausbeute des gewünschten Produkts ist nicht befriedigend.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass neue 35 4H-Pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-Derivate, enthaltend mindestens einen niedrigen Alkylsubstituenten im Pyrrolring, leicht in der Weise hergestellt werden können, dass aus den N-geschützten Derivaten der entsprechenden substituierten 2-(2-AminomethyIpyrrol-l-yl)benzophenone die Amino-40 Schutzgruppe eliminiert wird und das erhaltene Produkt anschliessend cyclisiert wird, und dass die so hergestellten 4H--Pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-Derivate eine niedrige Toxizität und die gewünschten pharmakologischen Wirkungen wie beruhigende, antispastische, antikonvulsive, muskel-45 relaxierende, hypnotische und dämpfende Wirkung aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung der genannten neuen 4H-Pyr-rolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-Derivate, das einfach und wir-50 kungsvoll ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

55

durch solvolytische Reaktion eliminiert wird unter anschliessender Cyclisierung des erhaltenen Produkts zur Verbindung der Formel I, welche anschliessend in ein Säureadditionssalz übergeführt werden kann.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die solvolytische Reaktion eine Hydrolyse, eine Hydrazinolyse, eine Alkoholyse, eine Aminolyse oder eine Acidolyse ist.

60

65

(I)

worin R1; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und mindestens eines davon eine niedrige Alkylgruppe und die übrigen Wasserstoffatome darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder

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8-Chlor-l,2-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

l,2-Dimethyl-8-fluor-6-(4-methoxyphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

6-(2-Chlorphenyl)-l,2-dimethyl-8-nitro-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

1.2-Dimethyl-6-(2,4-dimethylphenyl)-8-trifluormethyl-4H--pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

8-ChIor-6-(2-chlorphenyl)-2-äthyl-l-metfayl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-2-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-2-äthyl-l-methyl-4H-pyrrolo-(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

2-Äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

6-(2-Chlorphenyl)-2-äthyl-l-methyl-8-trifluormethyl-4H--pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-2-äthyl-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-äthyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-

benzodiazepin,

8-Chlor-2-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-2-äthyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2,3-dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

8-Chlor-2,3-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

6-(2-Chlorphenyl)-2-äthyl-8-nitro-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin,

2-Äthyl-6-phenyl-8-trifluorphenyI-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Brom-l,3-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,3-dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-l,3-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dimethyI-4H-pyrrolo(l,2-a)-(1,4)benzodiazepin,

6-(2-Chlorphenyl)-l,3-dimethyl-8-nitro-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

1.3-DimethyI-6-(2,4-dimethylphenyl)-8-trifluormethyl-4H--pyrrolo(l,2-a)(,l,4)benzodiazepin,

l,3-Diniethyl-8-fluor-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-3-äthyl-l-methyl-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-äthyl-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

8-Chior-3-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(1,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-3-äthyl-l-methyl-4H-pyrrolo-(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-3-äthyI-l-methyl-6-(3-methylphenyl)-4H-pyrrolo-(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

8-Brom-6-(2-chIorphenyl)-3-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-3-methyl-4H-pyrroIo(l,2-a)-( 1,4)b enzodiazepin,

6-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

3-Methyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-3-äthyl-l-methyl-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-äthyl-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-3-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(1,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difIuorphenyl)-3-äthyl-l-methyl-4H-pyrrolo-(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

6-(2-Chlorphenyl)-3-äthyl-l-methyI-8-nitro-4H-pyrroIo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

3-Äthyl-l-methyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-äthyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-3-äthyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,2,3-trimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l,2,3-trimethyl-4H-pyrrolo-(l,2-a)(l,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-n-propyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difIuorphenyl)-3-n-propyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-i-propyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin und

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-2-iso-propyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-( 1,4)benzodiazepin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass aus Verbindungen der allgemeinen Formel

=0

'ch-n worin der Ring C gegebenenfalls substituiert ist, die gegebenenfalls substituierte Phthaloylgruppe durch solvolytische Reaktion eliminiert wird und das erhaltene Produkt zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird, welche je nach Wunsch in ein entsprechendes Säureadditionssalz übergeführt werden kann.

In der Phthaloylgruppe

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, worin der Ring A gegebenenfalls mindestens einmal durch Halogen, Nitro oder Tri-fluormethyl substituiert ist und worin der Ring B gegebenenfalls mindestens einmal durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe substituiert ist; sowie von Säureadditionssalzen davon.

In der vorliegenden Beschreibung sowie den Patentansprüchen bezieht sich der Ausdruck «niedriges Alkyl» auf einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise mit 1-3 C-Atomen, und beinhaltet z.B. Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n-, iso-, sec- oder tert-Butyl und n-, iso-, sec- oder neo-Pentyl. Der Ausdruck «Halogen» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jodatome. Der Ausdruck «niedriges Alkoxy»

steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Oxykohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise mit 1-3 C-Atomen und beinhaltet z.B. Methoxy, Ethoxy, n- oder iso-Propoxy, n-, iso-, sec- oder tert-Butoxy, und n-, iso-, sec- oder neo-Pentoxy.

In der obenstehenden Formel (I) sind die Substituenten Rj ,R2 und Rs im Pyrrolring gleich oder verschieden voneinander und stellen ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe dar, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen und im besonderen eine Methyl oder Ethylgruppe, unter der Voraussetzung, dass nicht alle drei Substituenten R15 R2 und Rs gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten. Mit anderen Worten soll mindestens einer der drei Substituenten eine niedrige Alkylgruppe darstellen.

R4 als Substituent in der 4-Stellung kann sowohl ein Wasserstoffatom als auch eine niedrige Alkylgruppe darstellen. Im allgemeinen wird jedoch ein Wasserstoffatom bevorzugt.

Der Benzolring A kann unsubstituiert sein, bevorzugt wird jedoch die Substitution durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe. Diese Substituenten können in irgendeiner Stellung (7-, 8-, 9- und/ oder 10-Stellung) im Ring A vorliegen. Die Zahl der Substituenten ist nicht auf einen beschränkt, sondern kann mindestens zwei bedeuten. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können diese verschieden voneinander sein, vorzugsweise ist jedoch nur ein Substituent im Ring A anwesend. Dieser eine Substituent befindet sich zusätzlich vorzugsweise in der 8-Stellung. Von den genannten Substituenten sind Chlor, Brom und Jodatome, die Trifluormethylgruppe und die Nitrogruppe besonders bevorzugt.

Der Benzolring B kann unsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine Gruppe wie Halogen, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe sein. Beim Vorliegen von Substituenten können diese in irgendwelchen Stellungen im Ring B vorliegen. Die Zahl der Substituenten ist nicht auf eins beschränkt, sondern kann zwei bis fünf betragen, vorzugsweise jedoch bis zu zwei. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können diese voneinander verschieden sein. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, die Trifluormethylgruppe, Alkyl-gruppen mit 1-3 C-Atomen und Alkoxygruppen mit 1-3 C-Atomen. Die Halogenatome sind besonders bevorzugt.

Bevorzugte Species der Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen Rl5 R2 und Rs gleich oder verschieden voneinander sind und mindestens eines davon eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeutet und die übrigen beiden Wasserstoffatome darstellen, worin R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, worin der Ring A wahlweise einen Substituenten enthält und der Ring B wahlweise bis zu zwei Substituenten enthält. Diese genannten Verbindungen sind von der folgenden Formel

'21

R,

"6

worin Rn, R21 und R31 gleich oder verschieden voneinander sind und mindestens eines davon eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeutet und die anderen beiden Wasserstoff atome darstellen, worin R5 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und Re und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen darstellen, sowie Säureadditionssalze davon.

Stärker bevorzugte Species der Formel (I) und (I-a) sind Verbindungen der folgenden Formel:

■22

12

■61

worin R12, R22 und RS2 gleich oder verschieden sind und mindestens eines davon eine Methyl- oder eine Ethylgruppe darstellt und die übrigen Wasserstoffatome bedeuten, worin R5 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und worin R61 und Rn unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Halogenatom darstellen, sowie Säureadditionssalze davon.

Einige Beispiele für Verbindungen der Formel (I-a) und (I-b) werden nachfolgend genannt: 8-Chlor-l-methyI-6-phenyl-4H-pyrroIo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin,

l-Methyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-pyrroIo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-l,2-dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

8-Chlor-l,2-dimethyl-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin,

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,2-dimethyI-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin,

5

to

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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in Formel II kann der Ring C substituiert sein.

Die unsubstituierte Phthaloylgruppe wird besonders bevorzugt. Die Substituenten im Ring C unterliegen keiner besonderen Einschränkung, solange sie die Reaktion nicht beeinträchtigen. Wenn Substituenten vorliegen, so können es ein oder mehrere sein und in irgendeiner Stellung im Ring C vorliegen. Beim Vorliegen von zwei oder mehr Substituenten können diese gleich oder verschieden voneinander sein oder sie können zusammen einen weiteren Ring bilden. Beispiele für solche Substituenten sind niedrige Alkylgruppen, niedrige Alkoxygruppen, niedrige Alkylthiogruppen, die Methylen-dioxygruppe und Halogenatome. Beispiele für Phthaloyl-gruppen, enthaltend solche Substituenten sind 3,6-Dimethyl-phthaloyl, 4,5-Dimethylphthaloyl, 3-Methoxyphthaloyl, 4-Methoxyphthaloyl, 3,4-Dimethoxyphthaloyl, 4,5-Di-methoxyphthaloyl, 3-Methylthiophthaloyl, 3,4-Methylendi-oxyphthaloyl, 4,5-Methylendioxyphthaloyl, 3-Chlorphthaloyl, 4-Chlorphthaloyl, 4-Bromphthaloyl, 4,5-DichlorphthaIoyl, 3,4,5,6-Tetrachlorphthaloyl und 3,4,5,6-Tetrabromphthaloyl.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird aus einer Verbindung der Formel (II) zuerst die Phthaloylgruppe eliminiert und das Produkt anschliessend cyclisiert. In der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen bedeutet der Ausdruck «Elimination der Phthaloylgruppe und Cyclisieren» die Eliminierung der Phthaloylgruppe aus der Phthalimidgruppe und die anschliessende Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts mit der freien Aminogruppe. Da jedoch das Zwischenprodukt das nach der Eliminierung der Phthaloylgruppe erhalten wird, sowohl eine freie Aminogruppe als auch eine Carbonylgruppe enthält und da diese beiden Gruppen eine ausgeprägte Tendenz zur Bildung einer Schiff'schen Base aufweisen, wird nach Abspalten der Phthaloylgruppe aus der Verbindung der Formel (II) unmittelbar die Bildung der Schiff'schen Base erfolgen, ohne dass dies in einem weiteren Reaktionsschritt erfolgen muss. Mit anderen Worten erfolgt die Elimination der Phthaloylgruppe aus der Verbindung der Formel (II) und die anschliessende Cyclisierung in einem Reaktionsschritt.

In einigen Fällen, beim Vorliegen bestimmter Reaktionsbedingungen für die Elimination der Phthaloylgruppe erfolgt jedoch diese spontane Cyclisierung wie sie oben beschrieben wurde nicht spontan und die Cyclisierung muss demzufolge z.B. durch Erwärmen oder durch Zugabe von sauren oder basischen Katalysatoren gefördert werden.

Die Abspaltung der Phthaloylgruppe und die anschliessende Cyclisierung erfolgt im erfindungsgemässen Verfahren durch solvolytische Reaktion.

Der Ausdruck «solvolytische Reaktion», wie er in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet wird, bedeutet eine Reaktion, in der ein Teil der Komponenten in einer Verbindung allein durch die Wirkung eines Lösungsmittels oder durch die Wirkung eines Bestandteils eines Lösungsmittelgemisches abgespalten wird. Solche solvo-lytischen Reaktionen sind z.B. Hydrolyse, Hydrazinolyse, Alkoholyse, Aminolyse und Acidolyse. Diese solvolytischen Reaktionen sind bekannt und können in bekannter Weise durchgeführt werden. Die bevorzugten Ausführungsformen der genannten Methoden werden nachfolgend genannt

(1) Hydrolyse

Die Hydrolyse wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Verbindung der Formel (II) mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,

einer wässrigen starken organischen Säure wie Trifluoressig-säure, p-Toluolsulfonsäure oder Phenylphosphorsäure oder mit einer wässrigen Alkalilösung wie einer Lösung von Natriumhydroxid oder einer wässrigen Lösung von Kaliumhy-s droxid, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (das mit Wasser mischbar oder nicht mit Wasser mischbar sein kann, wobei das erstgenannte bevorzugt ist), z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, oder Xylol, einem Alkohol wie Methanol oder Ätha-io noi, einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Di-chloräthan, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF) 15 oder Dimethylsulfoxid (DMSO), behandelt wird.

Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

(2) Hydrazinolyse

20 Die Hydrazinolyse der Verbindung der Formel (II) kann unter Verwendung von Hydrazin oder von seinem Hydrat durchgeführt werden.

Der Anteil von Hydrazin oder von seinem Hydrat beträgt vorzugsweise mindestens 1 Mol und insbesondere zwischen 25 1 und 30 Molen pro M"ol der Verbindung der Formel (II).

Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden,

dass die Verbindung der Formel (II) direkt mit Hydrazin oder mit seinem Hydrat ohne Verwendung eines Lösungsmittels vermischt wird. Sie kann aber auch mit Verwendung eines 30 Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei irgendwelche Lösungsmittel, die nicht an der Reaktion teilnehmen dafür in Frage kommen. Beispiele dafür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Äther und niedermolekulare Amide. Leicht zugängliche Lösungsmittel sind z.B. aromatische Koh-35 lenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch als Gemisch von zwei oder mehreren davon verwendet werden.

40 Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels, wobei Temperaturen in der Gegend des Siedepunktes des Lösungsmittels bevorzugt sind, da dadurch die Zyklisierungsreaktion, die an die Abspaltung der Phthaloyl-45 grappe anschliesst, beschleunigt wird, wodurch die Eliminie-rungsreaktion der Phthaloylgruppe und die Cyclisierangs-reaktion in einem Schritt durchgeführt werden können.

(3) Alkoholyse

Die Alkoholyse kann nahezu in der gleichen Weise wie die 50 genannte Hydrolyse (1) durchgeführt werden, mit der Ausnahme, dass ein Alkohol, z.B. ein niedriger Alkanol wie Methanol, Äthanol oder n- oder iso-Propanol anstelle des Wassers in der Mineralsäurelösung, der wässrigen starken organischen Säure oder der wässrigen Alkalilösung verwendet wird. 55 (4) Aminolyse

Die Aminolyse kann im wesentlichen in gleicher Art wie die Hydrazin-Zersetzung (2) erfolgen, mit dem Unterschied, dass ein Amin anstelle von Hydrazin oder seinem Hydrat verwendet wird. Beispiele für diese Amine sind aliphatische pri-60 märe Amine wie n-Butylamin, 2-Methoxyäthylamin oder n-Pentylamin; aliphatische sekundäre Amine wie Diäthyl-amin, Methylpropylamin oder Di-n-propylamin; Aralkyl-amine wie Benzylamin, Phenäthylamin oder N-Methylbenzyl-amin und cyclische Amine wie Pyrrolidin, Piperazin oder 65 Piperidin.

(5) Acidolyse

Die Acidolyse kann durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit einer geeigneten Säure bei ca. 0°C bis zum

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6

Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Beispiele für dafür geeignete Säuren sind Carbonsäuren wie Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Die Behandlung kann in einem organischen Lösungsmittel wie sie weiter oben genannt sind, erfolgen.

Je nach Art der Abspaltung der Phthaloylgruppe wird die Verbindung der Formel (II) nicht vollständig cyclisiert vorliegen, sondern ein grösserer Teil davon wird als Zwischenprodukt mit freier Aminosäure vorliegen, das durch die nachfolgende Formel charakterisiert ist

10

is

(Il-b)

worin Rn, R21, R31, Rs, R6 und R, die genannte Bedeutung haben. Von diesen werden diejenigen der folgenden Formel

20

25

worin Rj, R2, R3, R4, der Ring A und der Ring B die genannte Bedeutung haben.

In einem solchen Fall kann die Verbindung durch Erhitzen auf eine Temperatur von mindestens 40°C, vorzugsweise auf ca. 60°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches und in einem Lösungsmittel der oben genannten Art cyclisiert werden. Diese Cyclisierung wird durch einen sauren oder basischen Katalysator gefördert, wobei als saurer Katalysator z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phenylphosphor-säure in Frage kommen. Beispiele für den basischen Katalysator sind Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Triäthylamin und Pyridin. Je nach Wunsch kann die Cyclisierung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie wasserfreien Natriumsulfat, wasserfreien Magnesiumsulfat, Molekularsieb, Calciumchlorid oder Aluminiumoxid erfolgen.

Die so gebildete Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und/oder in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden, z.B. durch Umkristallisieren, Extrahieren, Chromatographieren oder Salzbildungsreaktion.

Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsprodukte für die oben genannte Reaktion verwendet werden,

sind neue Verbindungen, die bisher in der Literatur nicht beschrieben worden sind.

Bevorzugte Species der Verbindungen der Formel (II)

sind Verbindungen, die der folgenden Formel entsprechen

30

35

(II-c)

worin R12, R22, R32, Rä, R61 und Rn die genannte Bedeutung haben, bevorzugt.

Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (II) 40 inklusive Formeln (Il-b) und (II-c) wie sie als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden können sind nachfolgend genannt 2',5-Dichlor-2-(2-methyl-5-phthalimidomethyIpyrrol-l-yl)--benzophenon,

45 5-Chlor-2-(2,3-dimethyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)--benzophenon,

2-[2,3-Dimethyl-5-(3-methylthiophthalimidomethyl)-pyrrol-l--yl]-5-fluor-4'-methoxybenzophenon, 2',5-Dichlor-2-(3-äthyl-2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-50 -l-yl)-benzophenon,

2'-Chlor-2-[2-(4-chlorphthalimidomethyl)-4-äthyl-5-methyl-pyrrol- 1-yl] -5-trif luormethylbenzophenon, 5-Chlor-2-[2-(3,6-dimethylphthalimidomethyl)-4-äthylpyrrol-- 1-yl] -2'-fluorbenzophenon, 55 5-Chlor-2',6'-difluor-2-[4-äthyl-2-(3-methylthiophthalimido-methyl)-pyrrol-l-yl]-benzophenon, 5-Chlor-2-[2,3-dimethyl-5-(4-methoxyphthalimidomethyl)--pyrrol-l-yl]-2'-fluorbenzophenon,

5-Chlor-2-[2-(4-chlorphthalimidomethyl)-3,5-dimethylpyrrol-60 -l-yl]-2'-fluorbenzophenon,

5-Chlor-2-(4-äthyI-2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)--benzophenon,

2',5-Dichlor-2-(4-äthyl-2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol--1 -yl)-benzophenon, 65 5-Chlor-2-[2-(4-chlorphtalimidomethyl)-3-methylpyrrol-l-yl]--2',6'-difluorbenzophenon,

5-Chlor-2-(3-äthyl-5-methyl-2-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)--benzophenon,

7

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2',5-Dichlor-2-[3-äthyl-5-methyl-2-(4-methoxyphthaIimido-

methyl)-pyrrol-1 -yl] -benzophenon,

2-f3-Äthyl-5-methyl-2-(3,6-dimethylphthalimidomethyl)-

-pyrrol-l-yI]-5-trifluormethyIbenzophenon,

2',5-Dichlor-2-(3-äthyl-2-phthaIimidomethylpyrrol-l-yl)-

-benzophenon,

5-Chlor-2',6'-difluor-2-(2-phthalimidomethyl-3,4,5-trimethyl-pyrrol-l-yl)-benzophenon,

2',5-Dichlor-2-(2-phthalimidomethyl-3-n-propylpyrrol-l-yl)--benzophenon,

5-Chlor-2',6'-difIuor-2-(2-phthalimidomethyl-3-n-propyl-pyrrol-l-yl)-benzophenon,

2',5-Dichlor-2-[2-(4-methoxyphthalimidomethyl)-5-n-propyl-pyrrol-l-yl]-benzophenon, und

5-Chlor-2',6'-difIuor-2-(2-phthalimidomethyl-3-isopropyl-pyrrol-l-yl)-benzophenon.

Die neuen Verbindungen der Formel (II) können z.B. durch Umsetzen eines Benzophenon-Derivats der allgemeinen Formel

(III)

worin die Ringe A und B die genannte Bedeutung haben mit einem Aminodiketon-Derivat der allgemeinen Formel

H0 EU

o ^ o

R-»

•c-ch-ch-c-ch-n

8! fS

0

0

(IV)

worin R1( R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, oder mit einem Tetrahydrofurfurylamin-Derivat der allgemeinen Formel worin R8 eine niedrige Alkylgruppe darstellt und Rt, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, erhalten werden.

Die Reaktion des Benzophenon-Derivats der Formel (III) mit dem Aminodiketon-Derivat der Formel (IV) oder dem Tetrahydrofurfurylamin-Derivat der Formel (V) erfolgt üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Für diesen Zweck können irgendwelche organischen Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinflussen, verwendet werden. Beispiele dafür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder Äthylenglykol-mono-methyläther, Ketone wie Aceton, Diäthylketon oder Methyl-äthylketon, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthylenglykol-

dimethyläther, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichloräthan, Acetonitril, N,N-Dime-thylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel 5 können entweder allein oder in Mischungen von zwei oder mehreren verwendet werden.

Der Anteil des Aminodiketon-Derivats der Formel (IV) oder des Tetrahydrofurfurylamin-Derivats der Formel (V) im Verhältnis zum Benzophenon-Derivat der Formel (III) unter-io liegt keiner Einschränkung und kann über einen weiten Bereich, je nach Art der verwendeten Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) variiert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (IV) oder (V) in einem Anteil von mindestens 0,7 Mol, vorzugsweise von 0,8 bis 15 3 Mol und besonders bevorzugt von 1-2 Mol pro Mol Benzo-phenon-Derivat der Formel (III) verwendet.

Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch und kann über einen weiten Bereich variiert werden, je nach Typ und Anteilen der verwendeten Reagenzien und des Lösungs-20 mittels. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder sogar darunter durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch bei einer erhöhten Temperatur gearbeitet. Im allgemeinen kann die Reaktion bei 0°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 120°C 25 durchgeführt werden.

Die genannte Reaktion wird durch die Verwendung eines sauren Katalysators in der Weise gefördert, dass die Reaktionszeit kürzer wird und/oder die Ausbeute der gewünschten Verbindung der Formel (II) erhöht wird. Typische Beispiele 30 für den Katalysator, der für diesen Zweck Anwendung findet, werden nachfolgend genannt.

(a) Organische Sulfonsäuren

Substituierte oder unsubstituierte aliphatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, 35 Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure öder d-10-Kampfersul-fonsäure, substituierte oder unsubstituierte aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, a-Naphthalinsulfonsäure oder 4-Brom-l-naphthalinsulfon-säure und Sulfonsäure-artige lonenaustauscherharze.

(b) Organische Phosphorsäuren Mono- oder Di-aryl- oder Mono- oder Dialkylphosphor-

säuren wie Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure oder Diäthylphosphorsäure.

(c) Mineralsäuren

Qrtho-Phosphorsäure, Meta-Phosphorsäure, poly-Phos-phorsäure, Pyrophosphorsäure und Schwefelsäure.

(d) Carbonsäuren

Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Tri-chloressigsäure und Trifluoressigsäure.

(e) Lewis Säuren

Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn-(II)-chlorid, Zinn-(IV)-chlorid und Zinkchlorid.

Diese Katalysatoren können entweder allein oder in Mischungen von mindestens zwei verwendet werden. Von allen 55 oben genannten Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure, Tri-chloressigsäure, Phenylphosphorsäure und Schwefelsäure besonders bevorzugt.

Der Anteil des verwendeten Katalysators kann über einen weiten Bereich gewählt werden, je nach Typ des Katalysators, 60 nach Art der Reagenzien und je nach anderen Reaktionsbedingungen und er beträgt normalerweise mindestens 0,001 Mole, vorzugsweise 0,01 bis 1 Mol pro Mol des Benzophenon-Derivats der Formel (III).

Wenn ein flüssiger Katalysator verwendet wird, kann er in 65 einem grossen Überschuss eingesetzt werden und dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel.

Die Benzophenon-Derivate der Formel (III), die als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind im allgemeinen be-

40

626892

8

kannt und typische Beispiele dafür sollen nachfolgend genannt werden:

2-Aminobenzophenon,

2-Amino-5-chlorbenzophenon,

2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon,

2-Amino-4',5-dichlorbenzophenon,

2-Amino-5-chlor-3'-nitrobenzophenon,

2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon,

2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon,

2-Amino-5-chlor-4'-methoxybenzophenon,

2-Amino-5-chlor-4'-methylbenzophenon,

2-Amino-2'-chIorbenzophenon,

2-Amino-5-brombenzophenon,

2-Amino-5-brom-2'-chlorbenzophenon,

2-Amino-5-brom-2'-fluorbenzophenon,

2-Amino-5-brom-4'-fIuorbenzophenon,

2-Amino-2',5-difIuorbenzophenon,

2-Amino-5-fluorbenzophenon,

2-Amino-5-fluor-4'-methoxybenzophenon,

2-Amino-5-nitrobenzophenon,

2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon,

2-Amino-2'-fIuor-5-nitrobenzophenon,

2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon,

2-Amino-2',4'-dimethyl-5-trifluormethylbenzophenon,

2-Amino-2'-chlor-5-fluorbenzophenon und

2-Amino-2'-fluor-5-trifluormethylbenzophenon.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) oder (V), die mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt werden, sind nachfolgend genannt:

Aminodiketon-Derivate der Formel (IV) 1 -Phthalimidohexan-2,5-dion,

4-Methyl- l-phthalimidohexan-2,5-dion, 4-Methyl-l-(3-methylthiophthalimido)-hexan-2,5-dion, 5 4-Äthyl-l-phthalimidohexan-2,5-dion,

1-(3-Chlorphthalimido)-4-äthylhexan-2,5-dion, 3-(3,6-DimethyIphthalimido)-acetyl-2-äthylpropanal,

2-Äthyl-3-(3-methylthiophthalimido)-acetyIpropanal, 2,3-Dimethyl-3-(4-methoxyphthalimido)-acetylpropanal,

io 1 -(3-Chlorphthalimido)-3-methylhexan-2,5-dion,

3-Äthyl-l-phthalimidohexan-2,5-dion, 3-(3-ChlorphthaIimido)-acetyl-3-methylpropanal, 3-Äthyl-l-(4-methoxyphthalimido)-hexan-2,5-dion, l-(3,6-Dimethylphthalimido)-3-äthylhexan-2,5-dion,

15 3,4-Dimethyl-l-phthaIimidohexan-2,5-dion, 3-Phthalimidoacetyl-3-n-propylpropanal, 3-(4-Methoxyphthalimido)-acetyl-3-isopropylpropanal, 3-(3,6-Dimethylphthalimido)-acetyl-3-iso-propylpropanal.

20 Tetrahydrofurfurylamin-Derivate der Formel (V) 2,5-Dimethoxy-2-methyl-5-phthalimidomethyl-tetrahydro-furan,

2,5-Diäthoxy-2-methyl-5-phthalimidomethyl-tetrahydrofuran, 2,5-Dimethoxy-3-methyl-5-phthaIimidomethyl-tetrahydro-25 furan.

Die Verbindungen der Formel (IV) und (V) sind beide neu und bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie können gemäss dem nachstehend genannten Reaktionsschema 30 erhalten werden.

^5

<vi>

0

Br2 + HgOH

oder elektrolytische Alkoxylierung

0

(rv)

9

626892

In den oben genannten Formeln bedeutet Rs eine niedrige Alkylgruppe und Rj, R2, R3 und R4 haben die genannte Bedeutung.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) zu der Verbindung der Formel (VII) kann durch Behandeln der Verbindung der Formel (VI) mit Brom in Gegenwart eines Alkohols RsOH erfolgen.

Die Behandlung mit Brom in Gegenwart von Alkoholen kann üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Mischungen davon, wobei Brom in äquimolarem Anteil zu der Verbindung der Formel (VI) eingesetzt wird. Der Alkohol kann in grossem Überschuss eingesetzt werden und dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel. Im allgemeinen beträgt der Anteil des Alkohols mindestens zwei Mol des Anteils der Verbindung der Formel (VI).

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen im Bereich zwischen —15 bis —55°C. Bromwasserstoff, der im Verlauf der Reaktion gebildet wird, wird anschliessend mit Ammoniakgas neutralisiert und zum Ammo-niumbromid umgesetzt. Der sich bildende Bromwasserstoff kann aber auch durch ein Neutralisierungsmittel, das vorgängig ins Reaktionsgefäss gegeben wird, neutralisiert werden. Dafür geeignete Neutralisierungsmittel sind beispielsweise Calciumcarbonat und Kaliumacetat.

Die elektrolytische Alkoxylierung kann z.B. durch Auflösen von 0,05 bis 0,5 Molen Ammoniumbromid und 1 Mol der Verbindung der Formel (VI) in einem Alkohol RsOH und durch Durchleiten eines Stroms von 2-3 A bei 4-5 V durch die Lösung bei —20 bis —5°C erfolgen.

Die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) kann zu der Verbindung der Formel (V) durch Reduktion umgesetzt werden. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Raneynickel, Platinoxid oder Palladium. Diese katalytische Reduktion erfolgt in herkömmlicher Weise.

Die Verbindung der Formel (VI) wie sie oben erhalten wird, kann zur Verbindung der Formel (VIII) durch saure Hydrolyse umgesetzt werden. Die saure Hydrolyse kann durch Behandeln der Verbindung mit einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure erfolgen, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Keton wie Aceton oder Methyläthylketon. Üblicherweise wird bei Zimmertemperatur gearbeitet, die Behandlung kann jedoch auch bei einer erhöhten Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen.

Die Reduktion der Verbindung der Formel (VIII) liefert die Verbindung der Formel (VI). Diese Reduktion kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen unter Verwendung eines weiten Spektrums von Reduktionsmitteln. Vorzugsweise kommt eine Reduktionsmethode unter Verwendung von Zink/Essigsäure oder Zinnchlorid/Essigsäure/Salzsäure als Reduktionsmittel zur Anwendung. Ferner kommt eine katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladiumschwarz, kolloidalem Palladium, kolloidalem Rhodium oder Raneynickel usw. als Katalysator in Frage. Im allgemeinen erfolgt die Reduktionsreaktion in einem Lösungsmittel. Die geeigneten Lösungsmittel sind abhängig vom verwendeten Katalysator und Reduktionsmittel und können z.B. Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Carbonsäureester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid und Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure sein.

Bei der katalytischen Reduktion verläuft die Reaktion auch bei Zimmertemperatur und ca. einer Atmosphäre Was-5 serstoffdruck rasch, es kann jedoch auch eine erhöhte Temperatur und ein erhöhter Druck angewandt werden.

Bei der Verwendung eines Metalls und einer Säure oder eines Alkohols oder eines Metallsalzes und einer Säure als Reduktionsmittel wird dieses in einem Anteil verwendet, der io die Bildung von zwei g-Atomen naszierendem Wasserstoff pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) gewährleistet und die Reaktionstemperatur beträgt zwischen — 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Verbindung der Formel (IV) kann auch durch saure 15 Hydrolyse der Verbindung der Formel (V) erhalten werden. Dabei kommen die gleichen Reaktionsbedingungen wie sie für die saure Hydrolyse der Verbindung der Formel (VII) beschrieben wurden zur Anwendung.

Die Verbindungen der Formel (IV) können unter kräfti-20 geren Reaktionsbedingungen hydrolysiert werden, z.B. durch Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure zur Abspaltung der Amino-Schutzgruppe, wobei das Säureadditionssalz der Verbindung der folgenden Formel

25

?2

?3

r, - c - ch - ch -u

30

C »

0

?4

- ch - nh,

(IX)

gebildet wird, worin Rt, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben.

Das erhaltene Ausgangsprodukt der Formel (II) wird aus 35 dem Reaktionsgemisch isoliert und anschliessend nach dem erfindungsgemässen Verfahren der Eliminationsreaktion für die Phthaloylgruppe und der nachfolgenden Cyclisierung unterworfen. Das erfindungsgemässe Verfahren kann jedoch auch ohne Isolierung des Ausgangsprodukts der Formel (II) 40 aus seinem Reaktionsgemisch direkt in demselben erfolgen.

Vorzugsweise kann ein Benzophenon-Derivat der allgemeinen Formel

45

50

(III)

55 worin die Ringe A und B die genannte Bedeutung haben, mit einem Aminodiketon-Derivat der allgemeinen Formel

E0 H,

r,,

60

r, - c - ch- ch- c- ch- n ti

0

0

(IV-a)

65

worin R1; R2, R3, R4 und der Ring C die genannte Bedeutung haben, oder mit einem Tetrahydrofurfurylamin-Derivat der Formel

626892

10

3, R4, R8 und der Ring C die genannte Bedeu-

worin Rj, R2, R;

tung haben, zu einer Verbindung der Formel worin R,, R,

■ ^3' ®-4 1

i und die Ringe A, B und C die genannte Bedeutung haben, umgesetzt werden, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch zur Elimination der Amino-Schutzgruppe und nachfolgender Cyclisierung des Produkts weiter verarbeitet wird, worauf das erhaltene Produkt je nach Wunsch in ein Säureadditionssalz übergeführt werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt die Herstellung der Benzodiazepin-Derivate der Formel (I) in hoher Reinheit in einer kleineren Zahl von Reaktionsschritten und in viel besseren Ausbeuten als in bekannten Verfahren.

Die Verbindungen der Formel (I) können direkt für die nachfolgend beschriebenen Anwendungen eingesetzt werden. Sie können auch zu Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure übergeführt werden, da sie ein basisches Stickstoffatom im Kern enthalten.

Die Konversion zu den Säureadditionssalzen kann in herkömmlicher Weise erfolgen. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malon-säure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Wenn die Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes erhalten wird, so kann dieses in der Weise in ein Säureadditionssalz übergeführt werden, dass es zuerst mit Alkali behandelt wird, worauf es mit der geeigneten Säure umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (I) und die Säureadditionssalze davon, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, weisen eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem auf wie z.B. beruhigende, dämpfende, sedierende, antikonvulsive, antispastische, muskelrelaxierende, hypnotische und antidepressive Wirkung, während die entsprechenden Verbindungen mit unsubstituiertem Pyrrolring keine wesentliche pharmakologische Wirkimg aufweist. Demzufolge sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze nützliche Wirkstoffe für Beruhigungsmittel, Sedativa, Tranquilizer, antikonvulsiv wirksame Mittel, muskelrelaxierende Mittel, Hypnotika und Antidepressiva. Im besonderen sind die genannten Verbindungen geeignet als Tranquilizer, da sie eine starke beruhigende und sedative Wirkung und eine milde antikonvulsive, muskelrelaxierende und hypnotische Wirkung aufweisen.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureaddi-(V-a) s tionssalze können demzufolge für die Prävention, für die Behandlung und/oder Medikamentierung von Krankheiten, die durch Angstzustände, Erregungszustände und Konvulsionen begleitet sind, wie die untenstehend genannten, Verwendung finden.

io (1) Verschiedene Arten von Neurosen

(2) Verschiedene Arten von mentaler Depression

(3) Obsessives Verhalten

(4) Hysterie

(5) Persönlichkeitsprobleme

15 (6) Psychosen mit Erregungs- oder Angstzuständen

(7) Zerebrale Lähmung mit Athetosis

(8) Multiple Sklerose (Il-a) (9) Hemiplägia

(10) Paraplägia 20 (11) Schmerzen oder Angstzustände bei Frakturen

(12) Spasmen bei Tetanus

(13) Stiff-man Syndrom

(14) Verschiedene Arten von Epilepsie, insbesondere mycolonische Anfälle, petit mal und psychomotori-

25 sehe Anfälle

(15) Akuter und chronischer Alkoholismus

(16) Neurotische Amnesie

(17) Verschiedene Krankheitsbilder, die begleitet oder verursacht werden durch Spannungszustände, Hyper-

30 sensitivität, Angstzustände und Horror, z.B. Asthma,

Angina pectoris, Ulkus und reizbare Wirbelsäule

(18) Preanästhetische Medikation

(19) Angstzustände vor chirurgischen Eingriffen.

35 Die gute pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) werden durch die nachfolgend genannten Tests demonstriert.

In den folgenden Tests wurde die pharmakologische Wirkung der Verbindungen an jeweils 6 Mäusen (männliche 40 Tiere vom ddY-Typus) für jede Dosis verwendet und die EDS0-Werte wurden bestimmt Bei der Bestimmung dieser EDS0-Werte wurden die Dosierungen der zu testenden Verbindungen mit einem Faktor von 3 vergrössert oder verkleinert und es wurden drei oder vier verschiedene Dosen ge-45 testet Die Berechnung der ED50-Werte erfolgte nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. The-rap., 96, 99 (1949)].

Testmethoden

(1) Antipentylen-Tetrazol-Konvulsionsaktivität so Jede der Testverbindungen wurde in einer 5 % Gummi-

arabicum Lösung oral an die Mäuse verabreicht. Nach 1 h wurde Pentylentetrazol in einer Menge von 125 mg/kg subkutan verabreicht. Anschliessend wurde während 30 min die Gegenwart oder Abwesenheit von Konvulsionen bei den Ver-55 suchstieren beobachtet.

(2) Dämpfende Wirkung

Diese wurde durch eine teilweise modifizierte Version der Methode von Tedeschi und Mitarb. [J. Pharmacol. Exp. Therap., 125, 28 (1959)] bestimmt. Zwei Mäuse, deren Kör-60 pergewicht sich um nicht mehr als 1 g unterschied, wurden in einen Käfig gesetzt und während 3 min durch Elektroschock (100 V, 3 mA, 0,45 Hz, 0,5 sec) behandelt. Tiere, die mehr als 7 Kampfreaktionen unter diesen Bedingungen zeigten wurden ausgewählt, und die Testverbindungen wurden oral 65 verabreicht. Anschliessend wurden in Intervallen von 30 min weitere Elektroschocks verabreicht und die Gegenwart oder Abwesenheit von Kampfreaktionen bei den Mäusen wurde beobachtet

11

626892

(3) Antielektroschock konvulsierende Wirkung

Die Testverbindung wurde oral verabreicht. Nach 1 h wurde während 0,2 sec ein Elektroschock (30 mA, 200 Hz, 1 msec) durch beide Ohren verabreicht und die Gegenwart oder Abwesenheit von tonischen Konvulsionen wurde beobachtet.

(4) Potentierung von Thiopental-Hypnosis

Die Testverbindung wurde oral verabreicht, worauf nach 1 h Natriumthiopental in einem Anteil von 50 mg/kg intraperitoneal verabreicht wurde. Es wurde diejenige Dosis bestimmt, bei der die Schlafdauer zweimal so gross war wie bei solchen Tieren die nur mit Natriumthiopental behandelt wurden.

(5) Muskelrelaxierende Aktivität

Mäuse wurden auf eine rauhe Holzoberfläche mit einer Neigung von 70° gesetzt und es wurden diejenigen ausgewählt, die die Anfangsposition während 30 sec einhalten konnten. Diese ausgewählten Tiere wurden oral mit den Testverbindungen behandelt und auf die genannte schiefe Ebene gesetzt. Daraufhin wurde beobachtet, ob die Mäuse innerhalb von 30 sec abrutschten.

(6) Motorische inkoordinierende Wirkimg

Mäuse, die während mehr als 3 min auf einer rotierenden Fläche mit einem Durchmesser von 3,0 cm und mit einer Umlaufgeschwindigkeit von 5,5 U/min, stehen konnten, wurden ausgewählt. Die Testverbindung wurde oral verabreicht und die Tiere wurden anschliessend in Intervallen von 30 min auf die rotierende Fläche gesetzt. Anschliessend wurde beobachtet, ob die Tiere innerhalb von 3 min von der Fläche ab-5 glitten.

Die Ergebnisse dieser Tests sind in untenstehender Tabelle genannt.

Die verwendeten Testverbindungen waren von der folio genden Formel

Pharmakologische Wirkung von 4H-Pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepinen (EDS0, mg/kg PO in Mäusen)

Testverbindung No. Ri antikonvulsierende Wirkung

Ra

Rs

R4

Rs

Re

RT

Pentetra-zol maximaler Elektroschock

Dämpfende Wirkung kämpfende Mäuse

Muskelrelaxierende Wirkung schiefe Ebene

Motorische

Inkoordi-

nation rotierende Fläche

Sedierung

Potentie-rung von Thiopental

0,7

8,8

1,6

1,0

5,4

0,30

Diazepam h

h h

h h

h h

>100

>100

78

>100

>100

55

Vergleich h

h h

h

Cl h

h

78

>100

>100

>100

>100

44

»

h h

h h

Cl

Cl h

>100

>100

>100

>100

>100

18

1

ch3

h h

Cl

Cl h

20

>100

11

>100

100

2,8

2

ch3

h h

Cl

F

h

36

>100

55

>100

>100

6,9

3

ch3

ch3

h

Cl

F

h

10

>100

17

>100

>100

10

4

ch3

ch3

h

Cl

Cl h

6,5

>100

4,8

>100

40

2,6

5

ch3

ch3

h

Cl h

h

13,5

>100

^>30

>100

>100

21

6

ch3

c2h5

h

Cl

Cl h

3,4

>30

5,5

14

23,5

0,8

7

ch3

c2h5

h

Cl

F

h

5,5

>30

5,5

30

>100

2,2

8

ch3

c2h6

h

Cl

F

F

11,2

>30

12,5

69

>100

1,9

9

ch3

h ch3

Cl

Cl h

1,8

100

1,6

8,2

15,5

0,34

10

ch3

h ch3

Cl

F

h

5,5

>100

8,8

21,5

>30

2,4

11

ch3

h ch3

Cl

F

F

2,0

88

1,6

10

15,5

0,7

13

626892

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) haben den grossen Vorteil, dass sie bei gleicher Wirkung eine verminderte Toxizität gegenüber den konventionellen Benzodiazepinen aufweisen, wie durch das folgende Experiment bewiesen wird.

Testvorgehen

Die Testverbindung wurde in einer 5 % Lösung von Gum-miarabicum suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde an eine Gruppe von 2-4 männlichen Mäusen vom ddY-Typ in Dosen von 1000, 2000, und 3000 mg/kg verabreicht. Die Tiere wurden während einer Woche nach der Verabreichung beobachtet und die akute Toxizität wurde bestimmt.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen Nr. 9 und 11 keine Todesfälle bei den Versuchstieren auch in Dosen von 3000 mg/kg bewirkten. Andererseits verursachte im gleichen Test, Diazepam den Tod von der Hälfte der Versuchstiere bei einer Dosis von 1000 mg/kg.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können nicht nur bei Menschen, sondern auch bei Säugetieren und Geflügel Verwendung finden.

Die genannten Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet werden, die mindestens eine der genannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten und die geeignet sind für orale oder parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intrarektale) Verabreichung. Die Formen für orale Verabreichung sind besonders bevorzugt.

Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Säureadditionssalze zu einer festen Form (z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, trockene Sirupe oder Dragées) oder zu flüssiger Form (z.B. Sirupe, Elixiere, oder Suspensionen) verarbeitet werden.

Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und trockene Sirupe können zusätzlich zum Wirkstoff ein Bindemittel wie Stärke, kristalline Cellulose, Tragakanth Gummi, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, einen Trägerstoff wie Lactose oder Calciumphosphat, ein Verteilungsmittel wie Stärke, kristalline Cellulose oder Calciumcarboxymethyl-cellulose und Talk oder Magnesiumstearat enthalten. Je nach Bedarf kann auch ein Süssstoff wie Saccharose oder Fructose und ein Aromastoff wie Pfefferminz oder Kirschenaroma zugegeben werden. Die Kapseln können durch Zugabe eines inerten pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittels wie Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Talk oder Magnesiumstearat zu der aktiven Verbindung und anschliessendes Abfüllen des erhaltenen Gemisches in harte Gelatinekapseln von geeigneter Grösse erhalten werden, oder durch Auflösen oder Dispergieren der aktiven Verbindung in einem inerten Öl, wie einem Pflanzenöl oder in leichtem flüssigem Paraffin unter wahlweiser Zugabe eines oberflächenaktiven oder eines suspendierenden Mittels und anschliessendem Abfüllen der erhaltenen Lösung oder Suspension in weiche Gelatinekapseln.

Die pharmazeutischen Kompositionen in fester Form können durch verschiedene Stoffe umhüllt werden, z.B. Tabletten, Pillen oder Granulate können mit Cellulosederivaten wie Hydroxypropylcellulose, Schellac, Saccharose, Calciumcarbonat, Talk, Gelatine usw. umhüllt werden, um ihre Form zu verbessern.

Die flüssigen Zusammensetzungen wie die Sirupe oder Elixiere können einen Süssstoff wie Saccharose, ein Konservierungsmittel wie Äthyl-p-hydroxybenzoat, einen Farbstoff, und einen Aromastoff wie Orangen- oder Kirschenaroma enthalten. Bei Sirupen werden diese zusätzlichen Bestandteile in einem wässrigen Medium gelöst und bei Elixieren werden sie in einem wässrigen Äthanolmedium gelöst.

Die Suspensionen werden unter Verwendung eines wässrigen Mediums in Gegenwart eines suspendierenden Mittels wie Gummiarabicum, Tragakanth Gummi oder Methylcellu-lose hergestellt.

Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Säureadditionssalze entweder zu Injektionslösungen oder zu Suppositorien verarbeitet werden. Zur Herstellung von Injektionslösungen werden die aktiven Verbindungen in einem geeigneten Medium suspendiert oder aufgelöst. Zur Herstellung einer Lösung wird die aktive Komponente in Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Filtration sterilisiert und anschliessend in geeignete Ampullen abgefüllt. Vorzugsweise werden weitere Komponenten wie Lokalanästhetika, antiseptisch wirksame Stoffe oder Puffer ebenfalls im Medium aufgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität wird das Produkt nach Einbringen in die Ampulle lyophilisiert und anschliessend diese verschlossen. In diesem Fall wird eine zweite Ampulle enthaltend das nötige Wasser zugegeben, wodurch die ursprüngliche Lösung kurz vor der Injektion wieder hergestellt werden kann. Die Suspension für die Injektion wird durch Sterilisieren der aktiven Verbindung mit Äthylenoxid und anschliessendes Suspendieren in einem Medium erhalten. Vorzugsweise wird eine gleichmässige Dispersion der Verbindung durch Zugabe eines oberflächenaktiven Stoffs oder eines Netzmittels zum Gemisch gefördert.

Die Suppositorien werden in der Weise hergestellt, dass die aktive Verbindung mit einem Feststoff gemischt wird, der bei Körpertemperatur schmilzt, wie Kakaofett oder andere Feststoffe, die mit den Körperflüssigkeiten mischbar sind wie Polyäthylenglykol.

Vorzugsweise werden verschiedene Dosierungseinheiten der pharmazeutischen Präparate hergestellt, so dass die Verbindung der Formel (I) oder ihr Säureadditionssalz in den nachstehend genannten Anteilen in den Präparaten enthalten ist. So kann z.B. die aktive Verbindung in Anteilen von 1, 2, 5, 10 oder 20 mg in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Suppositorien enthalten sein. Pulver und Granulate können die aktive Verbindung in einer Konzentration von 1-10% und Injektion von 0,01 bis 3 V/% enthalten.

Die oben beschriebenen pharmazeutischen Präparate können neben den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Dosierung der Verbindung der Formel (I) oder ihres Säureadditionssalzes ist abhängig von den Symptomen, vom Alter und Körpergewicht des Patienten, von der Verabreichungsart, von der Diagnose des behandelnden Arztes usw. u. kann nicht allgemein festgelegt werden. Üblicherweise betragen die effektiven Dosen für Erwachsene jedoch zwischen 0,03 und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es können natürlich auch Dosierungen ausserhalb dieses Bereiches zur Anwendung gelangen. Die genannten Dosen können entweder einmalig oder portionenweise verabreicht werden.

Im folgenden werden beispielsweise Methoden zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II genannt:

Methode A

360 mg (1,83 mMol) 2-Aminobenzophenon und 485 mg (1.87 mMol) l-Phthalimidohexan-2,5-dion wurden in 20 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden 300 mg Trichloressig-säure gegeben und das Gemisch während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einem Über-schuss einer 10% igen wässrigen Lösung von Natriumcarbo-nat zersetzt, um die Trichloressigsäure zu neutralisieren. Die Phasen wurden getrennt und die Benzolphase wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat

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(19:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 705 mg von schwach gelben Kristallen in 92% Ausbeute erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man schwach gelb gefärbte Prismen vom Smp. 117,5 bis 118,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse sind die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1764,1711, 1650,1599,1451,1418,1391, 1354, 1330, 1314, 1290,1103, 930, 924, 770, 744, 732, 705, 695.

NMR (CDC13), 5 (ppm) gegen TMS: 1,89 (3H, s, CH3)

vA 4,58 und vB 4,47 (2H, ABq, J= 15,5 Hz, CH2N) vA 6,07 und vB 5,72 (2H, ABq, J=3,0 Hz, H im Pyrrolring) 7,22 bis 7,94 (13H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C27H20N2O3

berechnet: C 77,13 H 4,80 N 6,66 gefunden: C 77,75 H 4,69 N 6,65 Aufgrund dieser Ergebnisse wurde das Produkt als 2-(2--Methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon identifiziert.

Methode B

860 mg (3,71 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 1,0 g (3,86 mMol) l-Phthalimidohexan-2,5-dion wurden in 50 ml Benzol gelöst und mit 520 mg Trichloressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Das erhaltene Gemisch wurde wie in Methode A beschrieben aufgearbeitet und auf Silicagel chromatographiert, wobei man 1,57 g blassgelb gefärbte Kristalle in 93% Ausbeute erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/ n-Hexan erhielt man schwach gelb gefärbte Nadeln vom Smp. 148,5-149,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1765, 1721,1652,1481,1419,1391, 1352,

1330, 1312, 1283, 1102, 740, 703, 698.

NMR (CDCI3) § (ppm) gegen TMS: 1,89 (3H, s, CHS)

vA 4,57 und vB 4,39 (2H, ABq, J=15,0 Hz, CH2N) vA 6,03 und 5,69 (2H, ABq, J=3,0 Hz, H im Pyrrolring) 7,22 bis 7,84 (12H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: ^2 7 ^ 19 1N O -

berechnet: C 71,29 H 4,21 N 6,16 gefunden: C 71,27 H 3,97 N 6,18 Aufgrund dieser Ergebnisse konnte das Produkt als 5--Chlor-2-(2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzo-phenon identifiziert werden.

Methode C

500 mg (1,93 mMol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon und 500 mg (1,88 mMol) l-Phthalimidohexan-2,5-dion wurden unter Erwärmen in 20 ml Benzol gelöst. Anschliessend wurden 50 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Gemisch während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in gleicher Weise wie in Methode A beschrieben aufgearbeitet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (49:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 869 mg blassgelb gefärbte Kristalle in 95 %iger Ausbeute erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 170 bis 170,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1766, 1720, 1668, 1483, 1417, 1391, 1329, 743.

NMR (CDC13) S (ppm) gegen TMS: 1,84 (3H, s, CH3)

vA 4,51 und vB 4,29 (2H, ABq, J=15,5 Hz, CH2N) vA 5,90 und vB 5,59 (2H, ABq, J=3,5 Hz, H im Pyrrolring) 7,09

bis 7,3 (5H, m, H in Benzolringen), 7,51-7,89 (6H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: c27h18ci2n2o3

berechnet: C 66,27 H 3,71 N 5,72 5 gefunden: C 66,13 H 3,67 N 5,57

Aus den genannten Ergebnissen konnte das Produkt als 2',5-Dichlor-2-(2-methyl-5-phthalimidomethyipyrrol-l-yl)--benzophenon identifiziert werden.

10 Methode D

267 mg (1,07 mMol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzo-phenonund 290 mg (1,12 mMol) l-PhthaIimidohexan-2,5--dion wurden in 5 ml Benzol gelöst und mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 1 h auf 15 Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es aufgearbeitet und auf Silicagel chromatographiert wurde in gleicher Weise wie in Methode C beschrieben, wobei man 443 mg blassgelb gefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 88% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man 20 blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 184-185°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse waren die folgenden:

ir (KBr) cm-1: 1767, 1722, 1661,1610,1481,1416,1391, 1350, 1327, 1292,1099, 766, 742.

25 NMR (CDCI3), 8 (ppm) gegen TMS: 1,87 (3H, s, CHS)

vA 4,61 und vB 4,36 (2H, ABq, J=15,0 Hz, CH2N) vA 5,95 und vB 5,62 (2H, ABq, J=3,5 Hz, H im Pyrrolring) 6,88 bis 7,84 (11H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C27H18C1FN203 30 berechnet: C 68,58 H 3,84 N 5,92 gefunden: C 68,36 H 3,44 N 5,85 Aus den genannten Daten konnte das Produkt als 5-Chlor--2'-fluor-2-(2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzo-phenon identifiziert werden.

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Methode E

100 mg (4,13 mMol) 2-Amino-5-nitrobenzol und 110 mg (4,24 mMol) l-Phthalimidohexan-2,5-dion wurden in 5 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit 20 mg p-Toluolsul-40 fonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 2,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es aufgearbeitet und auf Silicagel chromatographiert wurde wie in Methode C beschrieben und wobei man 113 mg blassgelb gefärbte Kristalle in 59% Ausbeute erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methy-45 lenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 174-175°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1764, 1712, 1667, 1609, 1522, 1481, 1417, 1382, 1343, 1302, 1275, 1102, 865, 739, 707, 691. 50 NMR (CDCI3), 6 (ppm) gegen TMS: 1,91 (3H, s, CH3)

vA 4,58 und vB 4,36 (2H, ABq, J = 15,0 Hz, CH2N) vA 6,12 und vB 5,73 (2H, ABq, 1=3,0 Hz, H im Pyrrolring) 7,29 - 7,79 (10H, m, H in Benzolringen) 8,41 (2H, m, H in Benzolringen).

55 Analyse für:

berechnet: C 69,67 H 4,12 N 9,03 gefunden: C 69,55 H 3,88 N 8,76 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 2-(2-Methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-5-nitrobenzo-60 phenon identifiziert werden.

Methode F

100 mg (0,44 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 120 mg (0,44- mMol) 4-Methyl-l-phthalimidohexan-2,5-dion 65 wurden durch Erwärmen in 5 ml Benzol gelöst und mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf nach Abkühlen auf Zimmertemperatur 20 ml Benzol zugegeben wurden, um

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den gebildeten Niederschlag zu lösen und worauf die p-Toluolsulfonsäure mit einer gesättigten wässrigen Natriumbi-carbonatlösung neutralisiert wurde. Die Phasen wurden getrennt und die Benzolphase mit Wasser und mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (19:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 185 mg gelbgefärbte Kristalle in 92%iger Ausbeute erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 160-160,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse des Produkts waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1770, 1718, 1660,1600, 1484, 1426, 1391. NMR (CDClg), 5 (ppm) gegen TMS: 1,79 (6H, s, CHS) vA 4,58 und vB 4,39 (2H, ABq, J= 15,0 Hz, CH2N) 5,92 (1H, s, H im Pyrrolring) 7,27-7,82 (12H, m, H in Ben-zolringen).

Analyse für: C28H21C1NZ03

berechnet: C 71,72 H 4,51 N 5,97 gefunden: C 71,64 H 4,57 N 6,06 Aus den genannten Daten konnte das Produkt als 5-Chlor--2-(2,3-dimethyl-5-phthaIimidomethyIpyrroI-l-yl)-benzophe-non identifiziert werden.

Methode G

300 mg (1,13 mMol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon und 315 mg (1,15 mMol) 4-Methyl-1 -phthalimidohexan-2,5--dion wurden in 15 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden 30 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend aufgearbeitet und auf Silicagel chromatographiert, wie in Methode F beschrieben wobei man 548 mg gelbgefärbte Kristalle in 97 %iger Ausbeute erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 162-163°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse des Produkts waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1766, 1710, 1670, 1588, 1417, 1393. NMR (CDClg), 5 (ppm) gegen TMS: 1,71 (3H, s, CHS), 1,73 (3H, s, CH3), va 4,49 und vB 4,28 (2H, ABq, J=16,0 Hz, CH2N) 5,74 (1H, s, H im Pyrrolring) 7,06-7,37 (5H, m, H in Benzolringen) 7,54-7,81 (6H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C28H20Cl2N2O3

berechnet: C 66,81 H 4,00 N 5,57 gefunden: C 66,74 H 3,92 N 5,72 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 2',5-Dichlor-2-(2,3-dimethyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)--benzophenon identifiziert werden.

Methode H

Bei analogem Vorgehen wie in Methode G, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon anstelle von 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon erhielt man blassgelb gefärbte Kristalle vom Smp. 150-152°C in 94%iger Ausbeute. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 152-153°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse des Produkts waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1764, 1709, 1662, 1608, 1480, 1417, 1393. NMR (CDClj) gegen TMS, § (ppm): 1,68 (3H, s, CH3) 1,76 (3H, s, CH3), va 4,57 und vB 4,32 (2H, ABq, J = 15,5 Hz, CH2N) 5,76 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,86-7,80 (11H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C28H20ClFN2O3

berechnet: C 79,07 H 4,14 N 5,75 gefunden: C 68,83 H 4,01 N 5,72 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 5-Chlor-2'-fluor-2-(2,3-dimethyl-5-phthalimidomethylpyrrol--l-yl)-benzophenon identifiziert werden.

Methode l

420 mg (1,58 mMol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon und 472 mg (1,64 mMol) 4-Äthyl-l-phthalimidohexan-2,5--dion wurden in 20 ml Benzol unter Erwärmen gelöst. Zu der Lösung wurden 30 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch während 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 20 ml Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, mit Wasser und mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach der Zugabe von 5 ml Methylenchlorid zum Rückstand erhielt man einen farblosen in Methylenchlorid unlöslichen Feststoff. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und aufgrund der IR- und NMR-Daten als Phthalimid identifiziert. Der in Methylenchlorid lösliche Anteil wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/n-Hexan (2:1) und anschliessend von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 533 mg gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 168-169,5°C in einer Ausbeute von 65% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan, erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 170-171°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse des erhaltenen Produkts waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1763, 1708, 1670, 1481, 1417, 1395, 727. NMR (CDC13) gegen TMS, 5 (ppm): 0,93 (3H, t, J=7,5 Hz, CH2CH3), 1,73 (3H, s, =C-CH2) 2,09 (2H, q, J=7,5 Hz, CH2CH3) va 4,48 und vB 4,25 (2H, ABq, J= 15,0 Hz, CH2N), 5,76 (IH, H im Pyrrolring), 7,04-7,33 (6H, m, H in Benzolringen), 7,55-7,78 (5H, m, H in Benzolringen). Analyse für: C,„H,!,Cl.,N:>Q<i berechnet: C 67,32 H 4,29 N 5,41 gefunden: C 67,08 H 4,21 N 5,29 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 2',5-Dichlor-2-(3-äthyl-2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol--l-yl)-benzophenon identifiziert werden.

Methode J

530 mg (2,12 mMol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophe-non und 648 mg 4-Äthyl-l-phthalimidohexan-2,5-dion wurden unter Erwärmen in 25 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden 15 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch während 20 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Bei der Elution mit Benzol erhielt man 222 mg 2-Amino-5-chIor-2'-fluor-benzophenon und die Elution mit Benzol/Äthylacetat (95:5) lieferte 576 mg gelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 54%. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte plättchenförmige Kristalle vom Smp. 185-186°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1766, 1718, 1660, 1607, 1479, 1381, 1289, 723.

NMR (CDC13) gegen TMS, 6 (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz, CH2CH3) 1.76 (3H, s, =C-CH3) 2,08 (2H, q, J=7,5 Hz, CH2CH3) va 4,56 und vB 4,30 (2H, ABq, J=15,5 Hz,

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CH2N) 5,78 (IH, s, H im Pyrrolring) 6,84-7,82 (11H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C29H22C1FN203

berechnet: C 69,53 H 4,43 N 5,59 gefunden: C 69,66 H 4,28 N 5,75 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 5-Chlor-2'-fluor-2-(3-äthyl-2-methyl-5-phthalimidomethyl-pyrrol-l-yl)-benzophenon identifiziert werden.

Methode K

520 mg (1,94 mMol) 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzo-phenon und 560 mg (1,95 mMol) 4-Äthyl-l-phthalimido-hexan-2,5-dion wurden in 30 ml Benzol gelöst und mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 24 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es nach Abkühlen mit einer 10% igen wässrigen Lösung von Natrium-carbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen wurde und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Benzol eluiert, wobei 99 mg 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon in einer Ausbeute von 19% erhalten wurden. Anschliessend wurde die Säule mit Benzol/Äthylacetat (19:1) eluiert, wobei 808 mg gelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Prismen vom Smp. 198-199°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse des Produktes waren die folgenden: IR (KBr) cm-1: 1767, 1719, 1665, 1619, 1467, 1382, 1012, 808, 723.

NMR (CDClj) gegen TMS, 8 (ppm): 0,94 (3H, t, J=7,5 Hz, CH2CH3), 1,76 (3H, s, =C-CH3) 2,09 (2H, s, J=7,5 Hz, CH2CH3), va 4,59 und vB 4,29 (2H, ABq, J=15,0 Hz, CH2N) 5,78 (1H, s, H im Pyrrolring), 6,68-6,84 (2H, m, H in Benzolringen), 7,11-7,51 (2H, m, H in Benzolringen) 7,59-7,80 (6H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C29H2iC1F2n2o3

berechnet: C 67,12 H 4,08 N 5,40 gefunden: C 67,05 H 4,06 N 5,41 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 5-Chlor-2\6'-difluor-2-(3-äthyl-2-methyl-5-phthalimidome-thylpyrrol-l-yl)-benzophenon identifiziert werden.

Methode L

375 mg (1,41 mMol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon und 366 mg (1,34 mMol) 3-Methyl-l-phthalimidohexan-2,5--dion wurden in 15 ml Benzol gelöst und mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 3,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es nach Abkühlen mit 20 ml Benzol versetzt wurde. Anschliessend wurde das Gemisch nacheinander mit Wasser, einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Bei einer ersten Elution der Säule mit Benzol erhielt man 43 mg 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon und bei einer zweiten Elution mit Benzol-Äthylacetat (19:1) erhielt man 608 mg gelbgefärbte Kristalle in einer 90%igen Ausbeute. Nach Umkristallisieren aus Benzol/n-Hexan erhielt man blassgelb gefärbte Nadeln vom Smp. 168,5-169,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für das Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1763, 1708, 1661, 1482, 1422, 1397, 1351,

762, 712.

NMR (CDC13) gegen TMS, 5 (ppm): 1,82 (3H, s, CH3 in 3-Stellung) 1,90 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 4,63 und vB 4,12 (2H, ABq, J= 15,5 Hz, CH2N) 5,52 (1H, s, H im Pyrrolring), 7,01-7,78 (11H, m, H in Benzolringen). Analyse für: C28H20Cl2N2O3

berechnet: C 66,81 H 4,00 N 5,57 gefunden: C 66,62 H 3,67 N 5,65 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 2',5-Dichlor-2-(2,4-dimethyI-5-phthalimidomethylpyrrol-l--yl)-benzophenon identifiziert werden.

Methode M

390 mg (1,56 mMol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophe-non und 406 mg (1,49 mMol) 3-Methyl-1-phthalimidohexan--2,5-dion wurden in 10 ml Benzol gelöst und mit 25 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es in gleicher Weise wie in Methode L beschrieben weiter verarbeitet wurde. Die Säule wurde zuerst mit Benzol eluiert, wobei 57 mg 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon erhalten wurden, worauf eine zweite Elution mit Benzol/Äthylacetat (19:1) 596 mg gelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 82% lieferte. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 168-169,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für das Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1764, 1718, 1661, 1482, 1417,1394, 1353, 1323, 760.

NMR (CDC13) gegen TMS, 5 (ppm): 1,85 (3H, s, £H3 in 3-Stellung) 1,90 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 4,69 und vB 4,26 (2H, ABq, J=15,5 Hz, CH2N) 5,45 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,89-7,79 (11H, m, H in Benzolringen). Analyse für: C28H20ClFN2O3

berechnet: C 69,07 H 4,14 N 5,75 gefunden: C 69,00 H 4,04 N 5,72 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 5-ChIor-2'-fIuor-2-(2,4-dimethyl-5-phthalimidomethylpyrrol--l-yl)-benzophenon identifiziert werden.

Methode N

410 mg (1,53 mMol) 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzo-phenon und 399 mg (1,46 mMol) 3-Methyl-l-phthalimido--hexan-2,5-dion wurden in 15 ml Benzol gelöst und mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 16,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und nach Abkühlen mit 30 ml Äthylacetat verdünnt, mit 10%iger wässriger Lösung von Natriumcarbonat und mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Benzol eluiert, wobei 55 mg 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon erhalten wurden, worauf eine zweite Elution mit Benzol/Äthylacetat (49:1) 670 mg gelbgefärbte Kristalle lieferte. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man gelbgefärbte stäbchenförmige Kristalle vom Smp. 187,5-188,5°C. Die Spektraldaten des Produkts waren die folgenden: IR (KBr) cm-1: 1763, 1719, 1662,1618, 1468, 1416, 1394,

1353, 1011, 797.

NMR (CDC1S) gegen TMS, S (ppm): 1,85 (3H, s, CH3 in 3-Stellung) 1,87 (3H, s, CH3 in 3-Stellung) vA 4,73 und vB 4,19 (2H, ABq, J=15,5 Hz, CH2N) 5,36 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,68-6,91 (2H, m, H in Benzolringen) 7,19 bis 7,82 (8H, m, H in Benzolringen).

Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 5-Chlor-2',6'-difluor-2-(2,4-dimethyl-5-phthalimidomethyl-pyrrol-l-yl)-benzophenon identifiziert werden.

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Methode O

180 mg (0,777 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 250 mg (0,918 mMol) 2,5-Dimethoxy-2-methyl-5-phthal-imidomethyltetrahydrofuran wurden in 4 ml Benzol gelöst und mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es nach Abkühlen mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gerührt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die Benzolphase mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (98:2) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 308 mg gelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 87 % erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Diäthyl-äther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Nadeln vom Smp. 148,5-149,5°C. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts waren identisch mit denjenigen des Produkts aus Methode B. Das Produkt konnte demzufolge als 5-Chlor-2-(2-me-thyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)benzophenon identifiziert werden.

Methode P

Bei analogem Vorgehen wie in Methode O jedoch unter Verwendung von 120 mg Trichloressigsäure anstelle von p-Toluolsulfonsäure in Methode O erhielt man 5-Chlor-2-(2--methyI-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon.

Methode Q

330 mg (132 mMol) 2-Amino-5-chIor-2'-fluorbenzophe-non und 422 mg (1,38 mMol) 2,5-Dimethoxy-2-methyl-5--phthalimidomethyltetrahydrofuran wurden in 5 ml Benzol gelöst und mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt Das Gemisch wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es in gleicher Weise wie in Methode O beschrieben weiter verarbeitet wurde, wobei man 553 mg blassgelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 89% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 184-185°C. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts waren identisch mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 4. Es konnte demzufolge als 5-Chlor-2'-fluor-2-(2-methyl-5-phthalimidomethylpyrroI-l--yI)-benzophenon identifiziert werden. Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern:

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,38 g (3,04 mMol) 5-Chlor-2-(2-methyl--5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon und 0,26 ml Hydrazinhydrat in 25 ml Äthanol wurden während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf der gebildete Niederschlag abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 8 ml eingeengt und mit 25 ml Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser und anschliessend mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (19:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 602 mg blassgelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 65% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyl-äther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 144-145°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden: IR (KBr) cm-1: 1607, 1480, 1444, 1410, 1299, 998, 806, 776,

760, 692.

NMR (CDC13) gegen TMS, 5 (ppm): 2,33 (3H, s, CH3), vA 4,97 und vB 3,95 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 7,02 (2H, m, 0) J4=2 Hz, H im Pyrrolring) 7,18-7,60 (8H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C19H15C1N2

berechnet: C 74,39 H 4,93 N 9,13 gefunden: C 74,29 H 4,76 N 9,06 Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiaze-pin identifiziert werden.

Beispiel 2

570 mg (1,36 mMol) 2-(2-Methyl-5-phthalimidomethyl-pyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in 15 ml Äthanol gelöst und mit 0,2 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Eisbad abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Auflösen in 30 ml Benzol, Waschen mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (19:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 252 mg blassgelbgefärbte Kristalle vom Smp. 141-143°C in einer Ausbeute von 68% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diathyläther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 142,5 bis 143,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1610, 1485, 1442, 1400, 1325, 1312, 987, 761, 691.

NMR (CDC13) gegen TMS, 5 (ppm): 2,35 (3H, s, CH3) vA 4,95 und vB 3,96 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 6,03 (2H, m, H im Pyrrolring) 7,13-7,69 (9H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C19H16NZ:

berechnet: C 83,79 H 5,92 N 10,29 gefunden: C 83,72 H 5,78 N 10,28 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 1-Methyl--6-phenyl-4H-pyrrolo(l ,2-a)( 1,4)benzodiazepin identifiziert werden.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 300 mg (0,713 mMol) 2-(2-Methyl-5--phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon und 536 mg (7,13 mMol) 2-Methoxyäthylamin in 2 ml Äthanol wurde während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5 ml Benzol aufgenommen und während 5 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert wurde und wobei man 179 mg farblose Kristalle vom Smp. 143-144°C in einer Ausbeute von 92% erhielt. Dieses Produkt zeigte die gleichen IR- und NMR-Spektraldaten wie l-Methyl-6-phenyl-4H-pyr-rolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin aus Beispiel 2.

Beispiel 4

869 mg (1,78 mMol) 2',5-Dichlor-2-(2-methyl-5-phthal-imidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in 20 ml Äthanol unter Erwärmen und unter Zugabe von 0,3 ml Hydrazinhydrat gelöst Das Gemisch wurde während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, im Eisbad abgekühlt und der gebildete weisse Niederschlag abfiltriert. Die Phasen wurden anschliessend getrennt und die Benzolphase mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem

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Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (19:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 529 mg blassgelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 87 % erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 134-135,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1605, 1481, 1411, 1323, 998, 754. NMR (CDC13), 8 (ppm) gegen TMS: 2,31 (3H, s, CH3) vA 4,99 und vB 4,03 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 6,04 (2H, s, H im Pyrrolring) 7,04 (1H, m, H im Benzolring) 7,21-7,61 (6H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C19H14C12N2

berechnet: C 66,88 H 4,14 N 8,21 gefunden: C 66,59 H 4,04 N 8,00 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor--6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin identifiziert werden.

Beispiel 5

1,36 g (2,88 mMol) 5-Chlor-2'-fluor-2-(2-methyl-5-phthal-imidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 0,3 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde während 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben weiter verarbeitet und auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel, wobei 497 mg blassgelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 54% erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Diäthyl-äther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 99,5-100,5°C. Die Spektraldaten für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1610, 1481,1447, 1410,1311, 1209, 822, 765, 755.

NMR (CDCI3), 8 (ppm) gegen TMS: 2,33 (3H, s, CH3) vA 5,01 und vB 3,99 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 2,33 (3H, s, CH3) 6,05 (2H, s, H im Pyrrolring) 6,86-7,69 (7H, m, H in Benzolringen).

MS [70 eV, m/e (Relative Intensität)]: 326 (7%) und 324 21%) (M+), 314 (34%) und 309 (100%) (M-CH3). Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-6--(2-fluorphenyI)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiaze-pin identifiziert werden.

77 mg dieses Produkts wurden in 10 ml Benzol gelöst und unter Abkühlen wurde Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei gelbe Kristalle ausgefällt wurden. Nach 30 min Stehenlassen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei man 63 mg 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H--pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-hydrochlorid in Form von gelben Prismen vom Smp. 140-156°C erhielt. Die IR-Spek-traldaten für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 2550, 1634, 1608, 1577, 1549, 1477, 1440, 1386, 1328.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 100 mg (0,22 mMol) 2-(2-Methyl-5--phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-5-nitrobenzophenon, 0,05 ml Hydrazinhydrat, 1,0 ml N,N-Dimethylformamid und 3 ml Äthanol wurde während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Eisbad abgekühlt. Der erhaltene weisse Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat anschliessend gleicherweise wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (96:4) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und das

Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wurde ein kleiner Anteil von Diäthyläther zum Rückstand gegeben, der Äther-lösliche Teil entfernt, worauf man 48 mg gelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 71 % erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man gelbe Prismen vom Smp. 200-201,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1610,1515,1480,1341,1335 (Schulter), 1315

(Schulter), 778, 766, 689.

NMR (CDCI3), 8 (ppm) gegen TMS: 2,39 (3H, s, CH3) vA 5,06 und vB 3,98 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 6,11 (2H, s, H im Pyrrolring) 7,24-7,65 (6H, m, H in Benzolringen) 8,22-8,46 (2H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C19H15N3O2

berechnet: C 71,91 H 4,76 N 13,24 gefunden: C 71,65 H 4,67 N 12,89 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 1-Methyl--8-nitro-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin identifiziert werden.

Beispiel 7

322 mg (0,687 mMol) 5-ChIor-2-(2,3-dimethyl-5-phthal-imidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 1 ml N,N-Dimethy!formamid gelöst und mit 0,2 ml Hydrazinhydrat (100%) versetzt. Das Gemisch wurde während 50 min auf 100°C erhitzt und anschliessend abgekühlt. Der erhaltene weisse Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat mit 80 ml Benzol und 50 ml Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die Benzolphase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (19:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 124 mg gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 189-191,5°C in einer Ausbeute von 56% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 190,5-191,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1610, 1573, 1483, 1447, 1406,1353, 1313. NMR (CDCI3), 8 (ppm): 2,02 (3H, S, CHS in 2-Stellung) 2,23 (3H, s, CHS in 1-Stellung) vA 4,95 und vB 3,94 (2H, ABq, J=11,0 Hz, CH2N) 5,96 (1H, s, H im Pyrrolring) 7,23-7,59 (8H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C2oHi7CIN2

berechnet: C 74,88 H 5,34 N 8,73 gefunden: C 74,60 H 5,43 N 8,52 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor--l,2-dimethyl-6-phenyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin identifiziert werden.

Beispiel 8

504 mg (1,0 mMol) 2',5-Dichlor-2-(2,3-dimethyl-5-phthal-imidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in einem Gemisch von 8 ml Äthanol und 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde während 30 min auf 100°C erhitzt und anschliessend in gleicher Weise wie in Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet und auf Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Benzol eluiert und anschliessend mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert, wobei man 320 mg gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 131-133°C in einer Ausbeute von 90% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 132,5 bis 133,5°C. Die Spektraldaten für dieses Produkt waren die folgenden:

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IR (KBr) cm-1: 1607, 1482,1407, 1311, 828, 763, 748. NMR (CDClg), 8 (ppm) gegen TMS: 2,05 (3H, s, CH3 in 2-Stellung) 2,21 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 4,98 und vB 4,00 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 5,97 (1H, s, H im Pyrrolring), 7,04 (1H, m, H im Benzolring) 7,10-7,60 (6H, m, H in Benzolringen).

MS [70 eV, m/e (Relative Intensität)]: 358 (3%), 356 (12%) und 354 (19%) (M+); 343 (12%), 341 (66%) und 339 (100%) (M-CH3).

Aufgrund der genannten Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,2-dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-(l,4)benzodiazepin identifiziert werden.

50 mg dieses Produkts wurden in 6 ml trockenem Benzol gelöst und während 10 min wurde Chlorwasserstoff durchgeleitet. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Benzol erhielt man das Hydrochlorid des oben genannten Diazepins in Form von Prismen vom Smp. 143-147°C. Die IR-Spektraldaten des Hydrochlorids waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 3180,2550,2100,1641,1585,1479,1405, 1356, 1343, 768, 754.

Beispiel 9

400 mg (0,821 mMol) 5-Chlor-2-(2,3-dimethyl-5-phthal-imidomethylpyrrol-l-yl)-2'-fluorbenzophenon wurden in einem Gemisch von 6 ml Äthanol und 1 ml N,N-Bimethylformamid gelöst und mit 0,2 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde während 20 min auf 100°C erhitzt und anschliessend in gleicher Weise wie in Beispiel 7 beschrieben weiterverarbeitet und chromatographiert, wobei man 190 mg gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 18l-183°C in einer Ausbeute von 68% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 182,5 bis 183,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1609, 1481, 1450, 1409, 1315, 1205, 830,

749.

NMR (CDCI3), 8 (ppm) gegen TMS: 2,04 (3H, s, CH3 in 2-Stellun) 2,23 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 4,98 und vB 3,96 (2H, ABq, J=13,0 Hz, CH2N) 5,96 (1H, s, H im Pyrrolring) 8,86-7,68 (7H, m, H in Benzolringen). MS [70 eV, m/4 (Relative Intensität)]: 340 (7%) und 338

(20%) (M+), 325 (36%) und 323 (100%) (M-CHS).

Analyse für: C20H16C1FN2

berechnet: C 70,90 H 4,76 N 8,27 gefunden: C 70,76 H 5,17 N 8,15 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor--l,2-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin identifiziert werden.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 499 mg (0,964 mMol) 2',5-Dichlor-2--(3-äthyl-2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzo-phenon, 0,4 ml Hydrazinhydrat (100%), 4 ml N,N-Dimethyl-formamid und 10 ml Äthanol wurde während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Es bildete sich ein weisser Feststoff, zu dem 20 ml Benzol zugegeben wurden, worauf das Gemisch abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde abgetrennt, das Filtrat mit Wasser und anschliessend mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/ Äthylacetat (96:4) chromatographiert, wobei man 293 mg blassgelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 82% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 136,5-137,5°C. Die

Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1606, 1482, 1407, 1311, 820, 764, 748. NMR (CDCI3), 8 (ppm) gegen TMS: 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz, 5 CH2CH3) 2,12 (3H, s, = C-CH3) 2,45 (2H, q, J=7,5 Hz, CH2CH3) va 4,99 und vB 4,02 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 6,03 (1H, d, J=2,0 Hz, H im Benzolring) 7,23 bis 7,60 (6H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C21H18C12N2 10 berechnet: C 68,30 H 4,91 N 7,59 gefunden: C 68,14 H 4,68 N 7,72 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor--6-(2-chlorphenyl)-2-äthyl-l-methyl-4H-pyrroIo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin identifiziert werden.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 454 mg (0,906 mMol) 5-Chlor-2-(3--äthyl-2-methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-2'-fluor-20 benzophenon, 0,4 ml Hydrazinhydrat (100%), 4 ml N,N-Di-methylformamid und 4 ml Äthanol wurde während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und anschliessend wie in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet und auf Silicagel chro-25 matographiert. Die Säule wurde zuerst mit Benzol und anschliessend mit Benzol/Äthylacetat (19:1) eluiert, wobei man 174 mg blassgelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 54% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 169 30 bis 170°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden: IR (KBr) cm-1: 1608, 1480, 1450, 1408, 1315, 1208, 830, 763, 749.

NMR (CDCI3), 8 (ppm) gegen TMS: 1,17 (3H, t, J=7,5 Hz, 35 CH2CH3) 2,23 (3H, s, =C-CH3) 2,43 (2H, q, J=7,5 Hz, CH2CH3) va 4,99 und vB 3,97 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 6,00 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,86-7,68 (7H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C21H18C1FN2 40 berechnet: C 71,49 H 5,14 N 7,94 gefunden: C 71,44 H 5,16 N 7,84 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-2--äthyI-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin identifiziert werden.

Beispiel 12

578 mg (1,11 mMol) 5-Chlor-2',6'-difluor-2-(3-äthyl-2--methyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wur-50 den in 4 ml N,N-Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und mit 10 ml Äthanol und 0,2 ml Hydrazinhydrat (100%) versetzt, und anschliessend im Ölbad während 1 h auf 100°C erhitzt. Das Äthanol wurde anschliessend bei vermindertem Druck entfernt und zum Rückstand wurden 30 ml Benzol 55 gegeben. Das Gemisch wurde anschliessend während weiterer 5 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf nach Abkühlen die gebildeten weissen Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-60 trocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (24:1) chromatographiert, wobei man 358 mg gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 202-203,5°C in einer Ausbeute von 87 % erhielt. Nach Umkristallisieren aus 65 Methylenchlorid/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 204,5-205°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

626892

20

IR (KBr) cm-1: 1616,1482, 1462, 1410,1307, 1233,1016, 982, 825, 786.

NMR (CDCy, 5 (ppm) gegen TMS: 1,17 (3H, t, J=7,5 Hz, CH2CH3) 2,22 (3H, s, =C-CH3) 2,44 (2H, q, J=7,5 Hz, CH2CH3) va 5,04 und vB 4,06 (2H, ABq, J=13,0 Hz) 6,03 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,79-6,96 (2H, m, H in Benzolringen) 7,16-7,49 (4H, m, H in Benzolringen). Analyse für: C21HX,C1F2N2

berechnet: C 68,02 H 4,62 N 7,55 gefunden: C 67,98 H 4,63 N 7,36 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-2--äthyl-6-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin identifiziert werden.

Beispiel 13

608 mg (1,21 mMol) 2',5-DichIor-2-(2,4-dimethyl-5--phthalimidomethylpyrrol-l-yI)-benzophenon wurden in 2 ml N.N-Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und 8 ml Äthanol und 0,2 ml Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend in gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben weiter verarbeitet und auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (49:1) chromatographiert, wobei man 368 mg gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 130,5 bis 132°C in einer Ausbeute von 86% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/n-Hexan erhielt man blassgelbgefärbte Prismen vom Smp. 132-133°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1616, 1481, 1414, 1362, 1314, 811, 761. NMR (CDC13), S (ppm) gegen TMS: 2,10 (H, s, CH3 in 3-Stellung) 2,28 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 5,07 und vB 3,94 (2H, ABq, J= 13,0 Hz, CH2N) 5,97 (1H, s, H im Pyrrolring) 7,06 (1H, h, H im Benzolring) 7,23-7,62 (6H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C2oH16C12N2

berechnet: C 67,62 H 4,54 N 7,89 gefunden: C 67,58 H 4,33 N 7,64 Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-6--(2-chlorphenyl-l,3-dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin identifiziert werden.

41 mg dieses Produkts wurden in 8 ml trockenem Benzol gelöst und durch die Lösung wurde Chlorwasserstoff geleitet. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und ein kleiner Anteil Diäthyläther wurde zum Rückstand gegeben, worauf man nach Filtrieren 37 mg 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)--1,3-dimethyl-4H-pyrrolo( 1,2-a)(l,4)benzodiazepin-hydro-chlorid in Form von blassrötlich gefärbten Kristallen vom Smp. 145-154°C erhielt. Die IR-Spektralydaten für dieses Hy-drochlorid waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 3140, 2520 (breit), 1638, 1613,1583,1481, 1410, 1331,771.

Beispiel 14

507 mg (1,04 mMol) 5-ChIor-2'-fluor-2-(2,4-dimethyl-5--phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in 3 ml N,N-Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und mit 10 ml Äthanol und 0,3 ml Hydrazinhydrat (100%) versetzt. Das Gemisch wurde während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben weiter verarbeitet und schliesslich auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (19:1) chromatographiert, wobei 170 mg gelbgefärbte Kristalle in einer Ausbeute von 48% erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/ n-Hexan erhielt man blassgefärbte Prismen vom Smp. 99,5 bis 101°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1612, 1482, 1449, 1413, 1211, 826, 766, 752. NMR (CDC13), 5 (ppm) gegen TMS: 2,11 (3H, s, CH3 in 3-Stellung) 2,30 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 4,07 und vB 3,93 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 5,96 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,78-7,72 (7H, m, H in Benzolringen).

Analyse für: C20H36C1FN2

berechnet: C 70,90 H 4,76 N 8,27 gefunden: C 70,92 H 4,91 N 8,07 Aufgrund dieser Daten wurde das Produkt als 8-Chlor--l,3-dimethyI-6-(2-fluorphenyl)-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin identifiziert.

Beispiel 15

541 mg (1,07 mMol) 5-Chlor-2',6'-difluor-2-(2,4-dime-thyl-5-phthalimidomethylpyrrol-l-yl)-benzophenon wurden in 2 ml N,N-Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und mit 10 ml Äthanol und 0,2 ml Hydrazinhydrat (100%) versetzt. Das Gemisch wurde während 50 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend aufgearbeitet und auf Silicagel chromatographiert wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei 318 mg einer blassbraunen glasigen Substanz in einer Ausbeute von 83 % erhalten wurden. Die Spektraldaten für diese Substanz waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1621, 1481, 1461, 1412, 1232, 1012, 987,

787.

NMR (CDC13), 5 (ppm) gegen TMS: 2,11 (3H, s, CH3 in 3-Stellung) 2,29 (3H, s, CH3 in 1-Stellung) vA 5,13 und vB 4,00 (2H, ABq, J= 12,5 Hz, CH2N) 5,99 (1H, s, H im Pyrrolring) 6,81-7,55 (6H, m, H in Benzolringen). Aufgrund dieser Daten konnte das Produkt als 8-Chlor-6--(2,6-difIuorphenyI)-l,3-dimethyI-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)benzo-diazepin identifiziert werden.

Vergleichs versuch a)

Herstellung der Verbindung (IV)

423 mg (1,56 mMol) 3-Methyl-l-phthalimidohex-3-en--2,5-dion wurden mit 300 mg Raneynickel (enthaltend Äthanol) in 45 ml Äthylacetat in einer dafür geeigneten Apparatur katalytisch hydriert. Innerhalb von 12 min wurde der stöchio-metrisch berechnete Anteil Wasserstoff verbraucht, um die Doppelbindung zu hydrieren. Der Katalysator wurde abgesaugt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat bei vermindertem Druck entfernt, wobei man 416 mg 3-Methyl-1-phthal-imidohexan-2,5-dion in Form von weissen Kristallen in einer Ausbeute von 98% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man farblose Prismen vom Smp. 101,5-102,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produkts waren die folgenden:

IK (KBr) cm-1: 1765,1720,1703 (Schulter), 1413,1396,

1375, 1058, 720, 711.

NMR (CDC13), S (ppm) gegen TMS: 1,22 (3H, d, J=7,0 Hz, CH3) 2,21 (3H, s, -CO-CH3) 2,40-3,36 (3H, m, C-CH2CO und CHoCHCO) vA 4,70 und vB 4,60 (2H, ABq, J= 18,0 Hz, CH2N) 7,61-7,95 (4H, m, H im Benzolring).

Analyse für: C15H15N04

berechnet: C 65,93 H 5,53 N 5,13 gefunden: C 65,68 H 5,45 N 5,24

Vergleichsversuch b)

Herstellung der Verbindung (V)

Unter Verwendung von 5 ml einer Suspension von Raneynickel in Äthanol wurden 2,00 g (6,59 mMol) 2,5-Dimethoxy--2-methyl-5-phthalimidomethyldihydrofuran in 20 ml Äthylacetat hydriert. Nach 15 min bei Zimmertemperatur war der stöchiometrisch berechnete Anteil Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt, wobei man 1,93 g 2,5-Di-methoxy-2-methyl-5-phthalimidomethyltetrahydrofuran in

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

626892

Form von farblosen Kristallen in einer Ausbeute von 96% erhielt. Nach Umkristallisieren aus Äthyläther/n-Hexan erhielt man farblose Prismen vom Smp. 113,5-114,5°C. Die Spektraldaten und die Ergebnisse der Elementaranalyse für dieses Produkt waren die folgenden:

IR (KBr) cm-1: 1767, 1710, 1421, 1389, 1331, 1242, 1122,

1087, 1018, 879, 728.

NMR (CDCy, 8 (ppm) gegen TMS: 1,47 (3H, s, CH3) 1,77 bis 2,56 (4H, m, CH2CH2) 3,16 (3H, s, OCH3) 3,33 (3H, s, OCH3) va 4,06 und vB 3,84 (2H, ABq, J= 14,0 Hz, CH2N) 7,60-7,91 (4H, m, H im Benzolring).

Analyse für: C16H19N05

berechnet: C 62,94 H 6,27 N 4,59 gefunden: C 62,88 H 6,29 N 4,74

Zur Herstellung der nachfolgend genannten pharmazeutischen Zubereitungen wurden jeweils die genannten Komponenten in den angegebenen Mengenverhältnissen gemischt.

Tabletten

8-Chlor-6-(2-dif luorphenyl)-1,3--dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin 10,0 mg

Lactose 113,5 mg

Kartoffelstärke 70,5 mg

Calciumstearat 3,0 mg

197,0 mg

Die aktive Komponente wurde pulverisiert und durch ein 100-Mesh-Netz gesiebt. Das erhaltene Pulver wurde mit der Lactose und der Kartoffelstärke in einem Mixer gemischt und mit einer 3% igen Stärkepaste verknetet. Die geknetete Masse wurde in einen Granulator gegeben, worauf die erhaltenen Granulate durch heisse Luft bei 60°C getrocknet wurden. Nach Trocknen wurden die Granulate wiederum durch ein 20-Mesh-Netz gesiebt und mit Calciumstearat vermischt. Das Gemisch wurde anschliessend zu Tabletten von ca. 200 mg Gewicht gepresst.

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2--dimethyl-4H-pyrrolo(l ,2-a)(l ,4)-

benzodiazepin 25 mg

Lactose 355 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 mg

Stärke 16 mg

Calciumstearatpulver 4 mg

500 mg

Die aktive Komponente (gesiebt durch 100-Mesh) wurde gut mit den übrigen Komponenten vermischt und das erhaltene Gemisch zu Tabletten von 500 mg Gewicht gepresst.

Kapseln

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2--äthyl-1 -methyl-4H-pyrrolo-

(l,2-a)(l,4)benzodiazepin 10 mg

Lactose 158 mg

Maisstärke 37 mg

Talk 3 mg

208 mg

Die aktive Komponente (durch 100-Mesh gesiebt) wurde gut mit der Lactose und der Maisstärke vermischt, worauf Talk mit dem erhaltenen Produkt vermischt wurde. Das Produkt wurde anschliessend in harte Gelatinekapseln verpackt.

Wie vorstehend beschrieben wurden Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt.

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,3-

-dimethyl-4H-pyrrolo(l,2-a)(l,4)-

benzodiazepin

1,0

mg

Talk

2,5

mg

Lactose

125,0

mg

Magnesiumstearat

2,5

mg

Stärke

30,0

mg

161,0

mg

Inj ektionslösungen

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-äthyl-

-l-methyl-4H-pyrrolo(l,2-a)-

(l,4)benzodiazepin

10

g

Benzylbenzoat

2

ml

Methyl-p-hydroxybenzoat

1,5

g

Propyl-p-hydroxybenzoat

0,5

g

Zu den genannten Komponenten wurde Baumwollsamenöl bis zum Totalvolumen von 1000 ml gegeben und das erhaltene Gemisch in sterilisierte 1 ml-Ampullen gegeben, die anschliessend verschlossen wurden.

10 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,2-dimethyl-4H-pyrrolo-(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-p-toluolsulfonat wurden in Wasser gelöst und das Volument auf 1000 ml ergänzt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und anschliessend in 1 ml-Ampullen abgefüllt.

Suppositorien

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,3-

-dimethyl-4H-pyrrolo( 1,2-a) ( 1,4)-

benzodiazepin 2 mg

Polyäthylenglykol 4000 1,24 g

Polyoxyäthylenglykol 1500 0,23 g

Polyoxylstearat 0,20 g

Glycerinmonostearat 0,01 g

1,502 g

Ein Gemisch von Polyäthylenglykol 4000, Polyoxyäthylenglykol 1500, Polyoxystearat und Glycerinmonostearat wurde bei ca. 70°C geschmolzen. Die oben genannte aktive Komponente wurde zugegeben und unter Umrühren gelöst. Das geschmolzene Gemisch wurde anschliessend in Formen gegossen (1,5 ml) für Suppositorien und anschliessend zum Erhärten abkühlen gelassen, wobei Suppositorien erhalten wurden vom Gesamtgewicht 1,5 g mit einem Anteil der aktiven Komponente von 2 mg.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

V