DE2143009C3

DE2143009C3 - In 2,7-Stellung basisch substituierte Thioxanthene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number: DE2143009C3
Application number: DE2143009A
Authority: DE
Inventors: Robert Willerton Fleming; Arthur Dewitt Sill
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1971-04-23
Filing date: 1971-08-27
Publication date: 1981-01-29
Also published as: FR2134330A1; ZA715461B; IL37544A; AU450831B2; CA969950A; US3856789A; IL37544A0; CH564550A5; FR2134330B1; JPS555513B1; GB1312534A; DE2143009A1; AU3254571A; DE2143009B2

Description

in der A einen gerad- oder verzweigtkettigen Ci-6-Alkylenrest und Y entweder die Gruppe -N(R¹R²) darstellt, wobei R¹ und R² ein Ci_4-AIkylrest ist, oder die Gruppe

Wasserstoffatom oder einen C|_.rAlkyIrest oder zusammen als -NR³R⁴ einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest und R^ä einen niederen Alkyl- oder Arylrest darstellen, mit einem Grignard-Reagenz der Formel XMg(CH₂JpY, wobei Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, X Chlor oder Brom darstellt und ρ eine Zahl zwischen 3 und 6 ist, umsetzt oder

(c) wenn A den Rest -CH₂CHi- darstellt und Y eine der im Anspruch 1 genannten Gruppen bedeutet, in Gegenwart von Formaldehyd ein Thioxanthenderivdt der allgemeinen Formel

H₃C-C

—N (CH₂),

in der π = 4 oder 5 ist, bedeutet oder den Morpholinrest darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) in einem Lösungsmittel ein Thioxanthenderivat der allgemeinen Formel

25

30

Hal—A-C

C—A-HaI

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-H, in der Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionsverbindungen überführt.

3. Pharmazeutisches Präparat zu^r Bekämpfung und Verhütung von Virusinfektionen, enthaltend in einer Einheitsdosierungsform etwa 0,1 mg bis 3 g einer Verbindung gemäß Anspruch t in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial.

in der A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y — H, in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder

(b) wenn A einen Cj-e-Alkylenrest darstellt, ein Thioxanthenderivat der allgemeinen Formel

Gegenstand der Erfindung sind in 2,7-Stellung basisch substituierte Thioxanthene der allgemeinen Formel

Il

Y —A —C

in der W einen Rest der Formeln O R³

Il /

— C —N

oder

— C —O—R'

bedeutet, wobei R' und R⁴ für sich allein ein in der A einen gerad- oder verzweigtkettigen Ci_fc Alkylenrest und Y entweder die Gruppe -N(R¹R²) darstellt, wobei R¹ und R² ein Ci-4-Alkylrest ist, oder die Gruppe

in der η = 4 oder 5 ist, bedeutet oder den Norpholinrest ho darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die erfindungsgemäßen basischen Bis-ketone des h> Thioxanthens zeichnen sich bei oraler und parenteraler Verabreichung durch antivirielle Aktivität aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man entweder

(a) in einem Lösungsmittel ein Thioxanthenderivat der allgemeinen Formel

O
Hal—A-C

in der W einen Rest der Formeln

— C—N

R⁴

oder

Gegenwart von Formaldehyd ein Thioxanthenderivat der allgemeinen Formel

Il

C—A—Hai

Il

H₃C-C

Il

C —CHj

in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y— H, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder

(b) wenn A einen Cj-e-Alkylenrest darstellt, ein Thioxanthenderivat der allgemeinen Formel

10 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-H, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionsverbindungen überführt.

Aus der vorstehend angegebenen Formel I ist ersichtlich, daß die basischen Ketongruppen, d. h.

— C —A—Y

20 an das tricyclische Ringsystem des Thioxanthens gebunden werden können, indem man ein Wasserstoffatom des Benzolringes, an weichen die Gruppe gebunden werden soll, ersetzt
Die eine basische Ketongruppe ist in 2-Stellung und die andere in 7-SteIlung des Thioxanthensystems gebunden.

Betrachtet man die angegebene Formel I und die dazu gehörige Beschreibung, so erkennt man, daß die Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel II entsprechen, wenn Y eine — NR¹ R²-Gruppe, d. h.

— C —O —R⁵

bedeutet, wobei R³ und R⁴ für sich allein ein Wasserstoffatom oder einen Ci_4-Alkylrest oder zusammen als -NR³R⁴ einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest und R⁵ einen niederen Alkyl- oder Arylrest darstellen, mit einem Grignard-Reagenz der Formel XMg(CH₂JpY, wobei Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, X Chlor oder Brom darstellt und ρ eine Zahl zwischen 3 und 6 ist, umsetzt oder

— N

40

R¹

R²

ist, der nachfolgend angegebenen Formel III, wenn Y der Gruppe

ifTc H₂),,

(c) wenn A den Rest -CH₂CH₂- darstellt und Y eine so entspricht und der im folgenden angegebenen Formel der vorstehend genannten Gruppen bedeutet, in IV, wenn Y den Morpholinrest darstellt:

CH₂ C —Λ —N (CH,)„

(IV)

In den angegebenen allgemeinen Formeln II. III und IV haben die Symbole A, R¹, R², R³, X und η die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Symbole A in den Verbindungen der Formeln I₁II, III und IV stellen gerad- oder verzweigtkettige Ci_6-Alkylenreste dar; eine geradkettige Anordnung ist beispielsweise —CH₂-(CH₂)_m—, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet Die durch A dargestellten Alkylenreste können alle gleich oder auch voneinander verschieden sein. Vorzugsweise sollen alle Reste gleich sein. Beispiele für Aikyienreste, die durch A dargestellt werden können, sind folgende:

(A) die Gruppe

Methylen, 1,2-Äthylen, 13-Propylen,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen,
2-Methyl-l,4-butylen,
2-ÄthyI-l,4-butylen oder
3-MethyI-l,5-pentyIen.

In den tertiären Aminogruppen in den Verbindungen der Formel II, d. h. den NR'R²-Gruppen, können R¹ und R- Ci_4-Alkylrestesein.

R^! und R² in den Verbindungen der Formel II können geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein; im Einzelfall kann es sich beispielsweise um folgende Gruppen handeln: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und sek.-Butyl.

Bei der heterocyclischen Gruppen

— N (CH₂),

in den Verbindungen der Formel III kann es sich um einen 5- oder 6gliedrigen Ring handeln, d. h., daß η 4 oder 5 bedeutet. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind Piperidino- unii Pyrrolidinoreste.

Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um solche der allgemeinen Formel

O	\	T ι	Γ 1	T	O Η	/	V —Y
Υ —A —C					Il *C-/*
				(V)

in welcher alle Reste A Alkylenketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome·) bedeuten und alle Reste Y folgende Bedeutung haben:

R^!

— N

wobei R¹ und R² Alkylketten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
(B) die Gruppe

25 -0

oder
(C) die Gruppe

30 — N

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

2,7-Bis[2-(diäthylamino)-acetyl]-

thioxanthen,
2,7-Bis[2-(dimethylamino)-acetyI]

thioxanthen,
2,7-Bis[3-(dibutyIamino)-propionyl]-

thioxanthen,
2,7-Bis[5-(dipropyIamino)-vaIeryI]-

thioxanthen,

2,7-Bis(4-piperidinobuturyl)-thioxanchen,
2,7-Bis[6-(l -piperazinyl)-caproyl]-

thioxanthen und
2,7-Bis[5-(dimethylamino)-vaIeryl]-

thioxanthen.

Pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssaize der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen sind solche mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren. Bei den anorganischen Säuren kann es sich beispielsweise um Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure u.a. handeln. Geeignete organische Säuron sind beispielsweise Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenstraubensäure, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benroe-, Hydroxybenzoe-, Phenyilessig-, Zimt-, Salicyl- oder 2-Phenoxybenzoesäure u. ä., oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäurc, Es können auch saure Mono- oder Disalze gebildet werden, und die Salze können wasserhaltig oder auch im wesentlichen wasserfrei sein.
(,■5 Das Verfahl cn,

a) nach welchem die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, läuft nach folgendem Schema:

Reaktion I O

Hal —A —C

Il

Υ —A —C

CH, C —Λ —Hal

+ Y-H

C —A —Y

\/\ A/ s

Formel 1

In dem vorstehenden Reaktionsschema haben A und Y die vorstehend angegebene Bedeutung und bedeutet Hai Chlor, Brom oder Jod.

Die Bis-(ö)-halogenacyl)-thioxanthenderivate, l.die in 2,7-Stellung substituiert sind, können durch Friedel- >" Crafts-Acylierung des Thioxanthens hergestellt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, 3-Chlorpropionyl chlorid, 4-Chlorbutyrylchlorid. 5-ChlorvaleryIchlorid, S-Chlor^-methylvalerylchlorid oder S-ChlorO-methyl- ü valerylchlorid.

Die Acylierungsreaktion kann in den verschiedensten Lösungsmitteln und unter Anwendung verschiedener Lewis-Säure-Katalysatoren durchgeführt werden. Temperatur und Dauer der Umsetzung können jeweils so ■»< > eingestellt werden, daß sich optimale Reaktionsbedin-σιιησρη ercehen. Gemäß einer hevnrziipten Aiisftihrungsform vereinigt man ein Äquivalent Thioxanthen mit 2,5 Äquivalenten eines Acylierungsmittels in Methylenchlorid, wobei portionsweise 2,2 Äquivalente ■»"> Aluminiumchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur wird unter O⁰C gehalten: das Gemisch wird kontinuierlich gerührt. Sobald die Zugabe beendet ist. kann die Temperatur 12 bis 36 Stunden auf 25 bis 40^cC erhöht werden. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher 5" Weise aufgearbeit-:;. in dem man den gebildeten Komplex mit Eiswasser/HCI zersetzt. Das auf diese Weise gewonnene Produkt kann aus Methylenchlorid oder Chloroform umkristallisiert werden. Das Herstellungsverfahren kann so modifiziert werden, daß Acylierungsmittel und Lewis-Säure oder aromatischer Kohlenwasserstoff und Lewis-Säure in umgekehrter Reihenfolge zugesetzt werden. Das stärker reaktive Halogendenvat. d. h. das Bis-(w-jodacyl)-thioxanthen. kann aus dem entsprechenden Bis-chlorderivat herge- 6n stellt werden, indem man eine Halogen-Austausch-Reaktion nach Conant-Finkelstein durchführt.

Typische Amine der Formel 2, die für die genannte Umsetzung verwandt werden können, sind sekundäre Amine wie Diäthylamin. Dibutylamin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin.

Die Aminierung der Bis-(w-halogenacyl)-thioxanthene der Formel 1 kann in verschiedener Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindung der Formel 1 zusammen mit einem großen Überschuh des Amins der Formel 2 erhitzen, wobei das überschüssige Amin als Reaktionsmedium und als Halogenwasserstoff-Akzeptor dient. Dieses Verfahren ist besonders für lekht erhältliche Amine geeignet, deren Überschuß sich leicht wieder aus dem Reaktionsgemisch entfernen läßt. z. B. durch Destillation bei vermindertem Druck oder durch Waschen des Produktes mit Wasser. Man kann auch I Äquivalent der Verbindung der Formel 1 mit 4 Äquivalenten der Verbindung der Formel 2. d. h. des Amins, in einer großen Zahl verschiedener Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol oder Xylol oder Äthern. wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Ketonen, wie Aceton oder Butanon oder anmtisrhpn I nsiincrsmittpln u/ip N NJ-DimPthvlfnrmamid. N.N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit Wasser erhitzen. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel 1. in welcher das Halogenatom aus Chlor besteht und dem Amin. d. h. der Verbindung der Formel 2. läßt sich häufig durch Zugabe von Natrium- oder Kaliumjodid begünstigen, wobei das Jodid entweder in katalytischen oder auch in stöchiometrischen Mengen verwendet werden kann. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, nur 2 Äquivalente Amin pro Äquivalent Bis-(cü-halogenacyl)-thioxanthen zu verwenden und einen Überschuß einer anorganischen Base, wie gepulvertes Natrium- oder Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoff-Akzeptor einzusetzen. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen zwischen —30 und 150° C normalerweise in 12 Stunden bis 2 Wochen ab. Werden flüchtige Amine verwendet so führt man die Umsetzung am besten unter Druck in einem Druckreaktor oder Autoklaven durch.

Die Aminierungsreaktion kann auch mit einem Derivat der Verbindung der Formel I₁ beispielsweise einem Thioxanthenketal durchgeführt werden. Dieses letztgenannte Derivat kann hergestellt werden, indem man ein Bis-(o)-halogenacyl)-thioxanthen mit einem Überschuß an Äthyl-orthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure mehre-

re Tage in einem polaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Tetrahydrofuran umsetzt. Das Aminoketalderivat wird dann zu der erfindungsgemäßen Verbindung hydrolysiert, ind^m man mit verdünnter Saure erwärmt. Die Verbindungen der allgemeinen formel I. in

welchen Λ einen Ci-CVAIkylenrest bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Grignard-Reagenzes mit einem Bis-ester eines Thioxanthen-bis-amides nach Verfahren b) gemäß folgender Gleichung hergestellt werden:

Reaktion 2

+ XMg(CH₂)^Y
4

2 Mol

O R³

3a W = CN

R⁴

0 3b W = COR⁵

Il

Y-(CH₂L-C

C-(C H₂), Y

In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeuten R^J und R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; -NR³R⁴ können gemeinsam auch einen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Rest, wie den Piperidino- oder Pyrrolidino-Rest bedeuten. R⁵ kann einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest oder einen Arylrest, wie den Phenylrest oder Benzylrest sein. X bedeutet Brom oder Chlor, ρ ist eine ganze Zahl von 3 bis 6 und Y kann jede beliebige der vorstehend genannten Gruppen sein mit Ausnahme von solchen, in welchen Wasserstoff an Stickstoff gebunden ist

Die Zugabe des Grignard-Reagenzes der Formel 4, wird bei niederen Temperaturen zwischen —70 und O⁰C durchgeführt; das Reaktionsgemisch wird anschließend ! bis 24 Stunden auf 0 bis 80° C erwärmt

Das Grignard-Reagenz kann hergestellt werden, indem man Magnesium mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel X(CH₂)_PY umsetzt, in welcher X, ρ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Thioxanthen-bis-amide und -bis-ester der Formel 3a und 3b können in allgemein bekannter Weise aus den entsprechenden Thioxanthen-bis-säuren hergestellt werden. Sie lassen sich u.a. durch Reduktion der entsprechenden Thioxanthen-9-on-bis-säuren durch Wolff-Kishner-Reduktion oder durch Reduktion mit Natrium und Alkohol gewinnen. Die Thioxanthen-9-on-

bo bis-säuren lassen sich nach einer Methode gewinnen, die der von F. Gialdi, et al. in Farmaco Ed. Sei. 14,830 (1959) für die Herstellung von Thioxanthen-9-on-monosäuren beschriebenen entspricht

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in

b5 weichen A -CH₂CH₂- und Y irgendeine der vorstehend definierten Grjppen bedeuten, können auch durch eine Mannich-Reaktion gemäß folgender Gleichung (Verfahren c) hergestellt werden:

Vereinigt man ein Äquivalent der Verbindung der Formel 6 und zwei oder mehr Äquivalente der Verbindung der Formel 2 mit drei oder mehr Äquivalenten Formaldehyd der Formel 7, so läuft die Reaktion innerhalb von wenigen Minuten bis zu 24 Stunden ab, wenn man als Lösungsmittel Wasser, Essigsäure, Äthanol, Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet und bei Temperaturen arbeitet, die der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels entsprechen. Für die Umsetzung können zwei Formaldehyd liefernde Materialien verwendet werden. Verwendet man Formalin für die Umsetzung, so arbeitet man mit einer Suspension der Verbindung der Formel 6 oder fügt ein Co-Lösungsmittel, wie Methanol zu, damit die Umsetzung in einem homogenen Medium ablaufen kann. Verwendet man als Formaldehyd lieferndes Material Paraformaldehyd, so führt man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten düngen in bekannter Weise unter Verwendung von Cupribromid hergestellt werden.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine große Zahl von Viren wirksam sind und infolgedessen als antivirale Mittel

jo verwendet werden können. Die Verbindungen können zur Verhütung und Bekämpfung vieler charakteristischer Symptome bei viralen Erkrankungen eingesetzt werden, wobei verschiedene Arten der Anwendung und der Zusammensetzung der Mittel möglich sind. Die Verabreichung muß in einer solchen Weise erfolgen, daß die aktiven Bestandteile auf den Patienten bzw. auf den Patienten und den Virus einwirken können. Man kann das aktive Material auf den Patienten — Mensch oder Tier — aufbringen oder diesem verabreichen und sowohl vor einer Virusinfektion, d. h. also prophylaktisch, als auch nach einer Virusinfektion, d. h. also therapeutisch, verwenden. In lebensfähigem üiologi-

I CXtJdUI, K.I1IV11

Überschuß an Chlorwasserstoffsäure zuzusetzen, um so die Depolymerisation des Paraformaldehyds entweder während der Umsetzung oder am Ende der Umsetzung zu begünstigen.

Das sekundäre Amin, Verbindung der Formel 2, welches für die Umsetzung benötigt wird, kann dem Reaktionsmedium als chlorwasserstoffsaures Salz oder in Form der Base zugesetzt werden, wobei es im letztgenannten Fall zu einer in situ-Bildung des Hydrochlorides kommt, wenn man Chlorwasserstoffsäure zusetzt Typische sekundäre Amine, die für die genannte Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethylamin, Dibutylamin, Piperidin, Morpholin oder N-Äthylpiperazin.

Das Diacetyl-thioxanthen-derivat der Formel 6 kann durch eine Friedel-Crafts-Acylierung des Thioxanthens oder durch Umsetzung eines Thioxanthen-bis-säurechlorides mit Dimethyl-cadmium hergestellt werden; letzteres kann man aus einer Methyl-Grignard-Verbindung und Cadmiumchlorid gewinnen. Das Thioxanthenbis-säurechlorid kann aus den entsprechenden Bis-säuren in üblicher Weise gewonnen werden.

Das Zwischenprodukt, Verbindung der Forme! 1, m welchem A — CFb- bedeutet, kann auch <Surch Halogenierung der entsprechenden Diacetyl-Verbin-3\.itciit η ii lällläiCfiäl, uää UCf CHlWIf HUIIg UCI CHVtIVCIt Materialien ausgesetzt ist, wird die Vermehrung von Viren bei einer Infektion verhindert, gleichgültig, ob das aktive Material vor oder nach der Infektion aufgebracht wird. Das gleiche gilt, wenn das aktive Material einem Tier in beliebiger Weise vor oder nach einer Infektion verabreicht wird; die Entwicklung der durch Viren bedingten Krankheitssymptome wird verhindert Unter »Infektion« wird im vorliegenden Zusammenhang ganz allgemein der Befall eines Wirtstieres oder Wirtsmaterials mit einem pathogenen Virus verstanden. Unter »Wirtstier« oder »Wirtsmaterial« wird jedes lebensfähige biologische Material oder auch ein Tier verstanden, welches die Fähigkeit besitzt, die Bildung von »Interferon« hervorzurufen und in welchem eine Vermehrung von Viren möglich ist Vorzugsweise handelt es sich bei dem Wirtsmaterial um ein Tier, insbesondere ein warmblütiges Tier oder ein Säugetier. Lebensfähige biologische Wirtsmaterialien für verschiedene Viren sind beispielsweise die Materialien, die zur Herstellung von Impfstoffen dienen wie Gewebekulturen aus der Niere, der Lunge, Amnionzellen und Embryos sowie Küken-Allantois-Flüssigkeit; als Tiere sind in diesem Zusammenhang beispielsweise warmblütige Tiere, wie Vögel oder Säugetiere, einschließlich Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Rennmäusen oder

Frettchen zu nennen.

Die Art und Weise, in der die aktiven Materialien ihre Wirkung entfalten, kann nicht genau angegeben werden. Unter anderem begünstigen die aktiven Materialien die Bildung von Interferon, wenn das Wirtstier bzw. das Wirtsmaterial mit ihnen behandelt wird. Interferon ist eine bekannte antivirale Substanz, die bei der Verhinderung der Vermehrung der Viren in Gegenwart von Wirtszellen eine Rolle spielt. Einige der Viren, deren Vermehrung durch Interferon verhindert wird, sind in dem Werk von Horsfall und Tamm. »Viral and Rickettsial Infections of Man«, 4. Auflage (1965), J. B. Lippencott Company, Seiten 328 —329, aufgeführt.

Für die Bereitstellung der neuen erfindungsgemäßer antiviralen Mittel bestand ein erhebliches Bedürfnis, da bisher kein erfolgreiches, kommerziell entwickeltes, oral wirksames antivirales Mittel zur Verfügung stand, das gegenüber einem breiten Spektrum von Viren durch Bestandteil in einer ausreichenden Menge eines nichttoxischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, welches oral eingenommen oder örtlich, bukkal oder parenteral verabreicht werden kann.

Das pharmazeutische Trägermapria¹ kann, wie vorstehend bereits angegeben aus einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser odec Ölen bestehen, denen gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt sein kann. Brauchbare Öle für den genannten Zweck sind beispielsweise Erdöl sowie Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl. Mineralöl oder Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen sowie Glykole, wie Propy· lenglykol oder Polyäthylenglykol als flüssige Trägermaterialien vorgezogen, und zwar insbesondre dann, wenn es sich um injizierbare Lösungen handelt. In sterilen injizierbaren Lösungen, beispielsweise isotoni-

IIIUUIMIUII UUI 11111,1 11.1 UIlUIIUUlIg, UIU UV.1 UUI T I, I 1111 IUU ~

rung der Vermehrung der Viren in Gegenwart von Wirtszuilen wesentlich ist, wirksam ist. Insbesondere bestand dabei ein Bedürfnis nach solchen wirksamen antiviralen Mitteln, die ein relativ geringes Molekulargewicht aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Tieren, z. B. warmblütigen Tieren und insbesondere Säugetieren verabreicht werden, um Infektionen mit folgenden Viren zu verhüten oder abzuschwächen:

Picornavirus (Encephalomyocarditis), Myxovirus (Influenza Aj (Jap/305)), Arbovirus (Semliki forest), Herpes-Virengruppe (Herpes simplex), Pockenviren, ζ. B. Vaccinia IHD. Werden die erfindungsgemäßen Mittel prophylaktisch, d. h. vor der Infektion verabreicht, so soll die Verabreichung 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Tieres mit dem pathogenen Virus erfolgen. Bei therapeutischer Behandlung zur Unterdrückung einer Infektion soll die Verabreichung innerhalb von etwa 1 oder 2 Tagen nach der Infektion mit dem pathogenen Virus erfolgen.

Die Dosierung hängt von der Art des Virus, der therapeutisch oder prophylaktisch bekämpft werden soll, der Art des Tieres, dessen Alter, Gesundheitszustand oder Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art evtl. weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung sowie dem Ausmaß der gewünschten Wirkung ab. Beispielsweise kann die tägliche Dosis an aktivem Material zwischen weniger als etwa 0,1 bis über etwa 500 mg/kg Körpergewicht betragen. Bei intravenöser Verabreichung kann die Menge 0,1 bis etwa 10 mg/kg betragen; bei intraperitonealer Verabreichung 0,1 bis etwa 50 mg/kg; bei subkutaner Verabreichung 0,1 bis etwa 250 mg/kg; bei oraler Verabreichung 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 250 mg/kg; bei intranasaler Eintröpfelung 0,1 bis etwa 10 mg/kg; bei Verwendung als Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen lassen sich zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien in üblichen Einheitsdosierungsiormen verwenden; letztere können fest sein und beispielsweise aus Tabletten oder Kapseln bestehen oder auch flüssig sein und in Form von Lösungen, Suspensionen oder Elixieren vorliegen, die oral oder auch parenteral verabreicht werden können. Der Gehalt an aktivem Material in einer bestimmten Dosierungsform richtet sich nach der Art ihrer Zusammensetzung sowie nach der Art und dem Gewicht des Tieres. So kann eine Dosierungsform weniger als etwa 2,0 mg bis zu 3 g an aktivem

3UIlUl Ljai£.ll>3Ullg, 131 UCX3 d Λ U V C IVIdICIIdI Uli dIIgCIIICIIICII in Mengen von etwa 0.5 bis 25 Gew.-°/o, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-%. enthalten.

In Suspensionen oder Sirupen, die für die orale Verabreichung bestimmt sind, ist das aktive Mate-ial im allgemeinen in Mengen von etwa 0,5 bis 10 Gew.-%. vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew.-%, enthalten. Das pharmazeutische Trägermaterial in derartigen Präparaten kann wäßriger Natur sein und beispielsweise aus einem aromatisierten Wasser, einem Sirup oder einem pharmazeutischen Schleim bestehen; auch ein Suspensions-Hilfsmittel zur Viskositätskontrolle, wie Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose sowie Puffermittel oder Konservierungsmittel können vorhanden sein.

Die aktiven Materialien können auch dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt oder mit dem Futter der Tiere vermischt werden. In den meisten Fällen genügen für diese Zwecke Mengen an aktivem Material zwischen etwa 0,0001 und 0.1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters. Besonders günstig ist es. wenn die Mengen zwischen 0,001 und 0,02 Gew.-% liegen. Die Auswahl einer bestimmten Futterart bleibt dem Fachmann überlassen und hängt von der Art des Tieres, wirtschaftlichen Überlegungen, natürlichen Rohstoffquellen sowie der Art der zu erzielenden Wirkungen ab. Die aktiven Bestandteile können auch mit Tierfutterkonzentraten vermischt werden, die an Bauern oder Tierzüchter verkauft und in geeigneten Mengen mit dem Tierfutter vermischt werden können. Solche Konzentrate enthalten das aktive Material im allgemeinen in Mengen von etwa 0,-> bis etwa 95 Gew.-%, und zwar in Verbindung mit feinzerteiiten festen Substanzen, vorzugsweise Mehlen, wie Weizenmehl, Maismehl, Sojabohmenmehl und Baumwollsamenmehl. In Abhängigkeit von der Art des aufnehmenden Tieres kann es sich bei dem festen Zusatzmaterial auch um gemahlene Getreidekörner. Holzkohle, Fullererde oder Muschelschalen handeln. Schließlich sind für den genannten Zweck auch feinzerteilter Attapulgit und Bentonit geeignet

Die Futterpräparate und Futterkonzentrate können außer den genannten Bestandteilen selbstverständlich alle übrigen Bestandteile enthalten, die in solchen Präparaten üblich sind. Insbesondere können die Präparate die üblichen Proteine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Mineralien oder Antibiotika enthalten.

Sollen die aktiven Materialien als Aerosole verwendet werden, so füllt man sie in Aerosol-Behälter zusammen mit einem unter Druck stehenden gasförmi-

gen oder verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan. Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan; auch hier können die üblichen Zusätze, wie Co-Lösungsmittel oder Netzmittel je nach Bedarf zugesetzt werden.

Typische oberfläcnenaktive Mittel (vgl. Kirk und Othmer, Encyclopedia of Chemical Terminology, 1954, Bd. 13, Seite 513), insbesondere Emulgier- und Dispergiermittel, die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden können, sind beispielsweise Fettalkoholsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, aliphatisch^ oder aromatische Sulfonate, wie sulfoniertes Rizinusöl sowie Emulgier- oder Dispergiermittel vom nichtionisch°n Typ wie hochmolekulare Alkylpolyglykoläther, z. B. Dodecylpolyglykoläther mit etwa 25 bis 75 Kohlenstoffatomen.

In wirkungsvoller Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. die aktiven Materialien, parenteral, d. h. intramuskulär oder subkutan in Form von flüssigen injizierbaren Präparaten zuführen. In solchen Präparaten kann die Menge an aktivem Material zwischen etwa 0,05 und 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 und 10 Gew.-%, bezogen auf üas Gesamtpräparat liegen. Um Irritationen an der Injektionsstelle zu vermindern oder auszuschalten, können die parenteralen Präparate ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einem H LB-Wert von etwa 12 bis 17 enthalten (HLB = hydrophil-lipophiles-Gleichgewicht). Derartige Präparate können aus Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in üblichen flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien bestehen; bei letzteren kann es sich beispielsweise um sterile Flüssigkeiten, wie Wasser, Salzlösungen sowie wäßrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen handeln. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Präparaten kann zwischen etwa 5 und 15 Gew.-% liegen. Die Menge an aktivem Material gemäß der Erfindung, welches entweder in Form der Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes vorliegen kann, kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken und, wie bereits weiter vorn gesagt, zwischen 0,05 und 20 Gew.-% liegen. Vorzugsweise soll das aktive Material in Form der Base vorliegen. Der verbleibende Bestandteil bzw. die übrigen Bestandteile in solchen Präparaten ist bzw. sind dann das normalerweise flüssige pharmazeutische Trägermaterial, z. B. eine isotonische wäßrige Salzlösung, allein oder zusammen mit üblichen Zusätzen für injizierbare Präparate. Bei dem oberflächenaktiven Mittel kann es sich um eine Einzelsubstanz mit dem angegebenen HLB-Wert handeln oder auch um eine Mischung aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, die den genannten HLB-Wert aufweist. Die folgenden oberflächenaktiven Mittel können beispielsweise in den beschriebenen Präparaten verwendet werden:

(A) Polyoxyäthylenderivdte von Sorbitanfettsäureestern, wie oberflächenaktive Mittel der »TWEEN-Reihen«, z. B. Polyoxyethylenderivat von Sorbitunmonooleat (»TWEEN 80«) u. ä.

(B) Hochmolekulare Addukte von Äthylenöxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol hergestellt wird, beispielsweise »PL.URONIC F-68«. Vorzugsweise verwendet man als oberflächenaktives Mittel ein nichtionisches Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (»Polysorbat 80«).

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren lirläute rung der Erfindung.

Beispiel 1

2,7-Bis[2-(diäthylamino)-acetyl]-thioxanthen-dihydrochloridhydrat

Ein Gemisch aus 35,1 g (0,10 Mol) 2,7-Bis(2-chlorace tyl)-thioxanthen, 2 g Kaliumjodid, 200 ml Diäthylamii und 500 ml Tetrahydrofuran wurde auf einem Dampf bad erwärmt und dann 7 Tage bei Rauutemperatu abgestellt, wobei gelegentlich umgeschüttelt wurde

ίο nach dieser Zeit wurde filtriert. Das Filtrat wurde zu Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand verblieh der in verdünnter HCI aufgelöst wurde. Die Lösunj wurde filtriert Das Filtrat wurde alkalisch gemacht, mi Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und dann mi

!5 gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mi ätherischer HCI angesäuert; das so gewonnene Produk wurde aus Diäthyläther und Methanol umkristallisien Nach dem Trocknen im Vakuum und Hydratisieren ii einer Kammer mit konstanter Feuchtigkeit wurde da; gewünschte Produkt erhalten; F. 122 bis 124° C.

Beispiel 2

2,7-Bis[3-(diäthylamino)-propionyI]-thioxanthen-dihydrochlorid-dihydrat

Ein Gemisch aus 13,0 g (0,034 Mol) 2,7-Bis(3-chIorpro pionyl)-thioxanthen, 1 g Kaliumjodid, 75 ml Diäthylamii und 75 ml Tetrahydrofuran wurde 72 Stunden abgestell und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Tetrahy drofuran gewaschen, zur Trockne eingedampft und ii Äthtnol gelöst. Die Lösung wurde mit äthanolische HCI behandelt und mit Diäthyläther verdünnt; dii ausfallende feste Substanz wurde abfiltriert, au:

Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und in einei Kammer mit konstanter Feuchtigkeit hydratisiert; mai erhielt so das gewünschte Produkt mit einem F. von 131 bis 140⁰C.

B e i s ρ i e I 3

2,7-Bis[4-(diäthylamino)-butyryl]-thioxanthen-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 32,6 g (0,08 Mol) 2,7-Bis(4-chlorbuty

ryl)-thioxanthen, 2 g Kaliumjodid, 100 ml Diäthylamii und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 24 Stunden unte

Rühren in einer Paar-Bombe auf UO⁰C erhitzt. Nacl

dem Abkühlen wurde das Gemisch bis nahe zur Trockni eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorii

so gelöst, mit Wasser und anschließend mit gesättigte

NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge

trocknet und filtriert. Das Filtrat wurde wiederum bi nahe zur Trockne eingedampft und dann mehrere Mali aus Methanol-Diäthyläther und Aceton-Methanol um kristallisiert. Man erhielt so das gewünschte Produkt mi einem F. von 188 bis 191 ° C.

Beispiel 4

2,7-Bis(4)piperidingbutyryl)-thioxanthcn-dihyclrochlorid-monohydrat

Ein Gemisch aus 40,7 g (0,10 Mol) 2,7-Bis(4-chlorbuty ryl)-thioxanthen, 1 g Kaliumjodid und 200 ml Pipericiir wurde unter Rühren 72 Stunden auf einem Dampfbac h'i erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in I Wasser gegossen. Das abgeschiedene ölige Produki wurde in Chloroform gelöst: die Lösung wurde mii Wasser und dann mit gesättigter NaCI Lösung gewä

030 266/7?

sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, abgekühlt, bis zur Kongorot-Reaktion mit ätherischer HCI angesäuert und filtriert. Die so gewonnene feste Substanz wurde mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt so das gewünschte Produkt mit einem F. von 229 bis 231 "C.

Beispiel 5 2,7-Bis(4-morpholinobutyryI)-thioxanthen

Ein Gemisch aus 44,4 g (0,08 Mol) 2,7-Bis(4-chior-l,ldiäthoxybutylj-thioxanthen, 2 g Kaliumiodid, 100 ml Morpholin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 24 Stunden unter Rühren in einer Paar-Bombe erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde mit 200 ml 5%igem Chlorwasserstoff behandelt, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und filtriert Das Filtrat wurde mit 20%iger NaOH-Lösung alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und filtriert Die so gewonnene feste Substanz wurde über eine Silikagelkolonne Chromatographien, wobei Benzol-Hexan zum Eluieren verwendet wurde; anschließend wurde mehrere Male aus Benzol-Heptan und Aceton umkristallisiert und schließlich im Vakuum getrocknet Das erhaltene Produkt wies einen F. von 90,5 bis 91,5° C auf.

Beispiel 6

2,7-Bis(5-(dimethylamino)-vaIeryl)-thioxanthen-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 20,0 g (0,046 Mol) 2,7-Bis(5-chlorvaleryl)-thioxanthen, 2 g Kaliumiodid, 200 ml 40%igem Dimethylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Paar-Bombe 24 Stunden auf 105⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbleibend« Öl wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit ätherischer HCl bis zur Kongorot-Reaktion angesäuert Der entstandene Niederschlag wurde mehrere Male aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert Das danach vorliegende Produkt wies einen F. von 232 bis 234,5° C auf.

Beispiel 7 2,7-Bis(5-piperidinovaleryI)-thioxanthen

Ein Gemisch aus 20 g 2,7-Bis(5-chlorvaleryl)-thioxanthen, 2 g Kaliumiodid, 70 ml Piperidin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Paar-Bombe unter Rühren 48 Stunden auf 100° C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgedampft; der Rückstand wurde in Wasser gegossen, welches anschließend filtriert wurde. Der Rückstand wurde mehrere Male aus Heptan umkristallisiert; das danach vorliegende Produkt wies einen F. von 98,5 bis 99,5"C auf.

Beispiel 8

2,7-Bis[5-(diäthylamino)-vaIeryl]-thioxanthen-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 20 g (0,0046 Mol) 2,7-Bis(5-chIorvaleryl)-thioxanthen, 2 g Kaliumiodid, 150 ml Diäthylamin und 250 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Paar-Bombe unter Rühren 24 Stunden auf 106⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft, das verbleibende Material in Heptan gelöst und anschließend filtriert Die Lösung wurde mit ätherischer HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag mehrere Male aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert Das dann erhaltene Produkt wies einen F. von 1973 bis 199^° C auf.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I wurden in der nachfolgend angegebenen Weise aus den folgenden Ausgangsmaterialien hergestellt

10

15

20

25

Arbeitsweise gemäß Beispiel

Ausgangsmaterial Y-H

•thioxanthen

Erhaltenes -thioxanthen

Pyrrolidin 2,7-Bis-(5-chIor-valeryI)-

Diäthylamin 2,7-Bis(4-chlor-valeryl)-Diäthylamin 2,7-Bis(4-ch!or-2-methyl-butyryl)- 2,7-Bis(5-pyrrolidino-valeryl) 2,7-Bis(4-diäthyl-aminovaleryl) 2,7-Bis(4-diäthylamir_so-2-methylbutyryl)

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Beispiel 9 2,7-Bis(2-chloracetyl)thioxanthen

Zu einem Gemisch aus 99,18 g (0,5 Mol) Thioxanthen, 141.0 g (1,25 Mol) 2-Chloracetylchlorid und 31 getrocknetem Methylenchlorid, die auf -20° C abgekühlt worden war, wurden langsam im Verlauf von mehr als einer halben Stunde 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur unter — 10°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch dann langsam Raumtemperatur annehmen und erhitzte noch 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Eingießen in 2 1 Liswasser zersetzt; die gebildeten Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Schicht und die Methylenchlorid-Lösungen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt Die ausgefallene feste Substanz wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt, welches einen Schmelzpunkt (F.) von 175 bis 177° C aufwies, erhalten wurde.

Beispiel 10 2,7-Bis(3-chlorpropionyl)-thioxanthen

Arbeitete man wie im Beispiel 9 angegeben, verwendete jedoch an Stelle von ij-Chloracetylchlorid 158,5 g (1,25 Mol) S-Chlorpropionylchlorid, so erhielt man nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther

sowie Benzol und Heptan das gewünschte Produkt mit einem F. von 105 bis 107⁰C.

Beispiel 11
2,7-Bis(5-chIorvaleryl)-thioxanthen

Arbeitete man wie im Beispiel 9 angegeben, verwendete jedoch an Stelle von 2-Chloracetylchlorid 194,0 g (1,25 Mol) 5-Chlorvalerylchlorid, so wurde nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther das gewünschte Produkt mit einem F. von 85 bis 86,5° C erhalten.

Beispiel 12
2,7-Bis(4-chlorbutyryl)-thioxanthen

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Arbeitete man wie im Beispiel 9 angegeben, verwendete jedoch an Stelle von 2-Chloracetylchlorid 1733 g (If25 Mol) 4-ChlorbutyryIchIorid, so wurde nach Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffes aus Pentan und Heptan- Heptan-Benzol das gewünschte Produkt mit einem F. von 115 bis 116° C erhalten.

15 Beispiel 13

Arbeitete man wie im Beispiel 9 angegeben, verwendete jedoch an Stelle von 2-Chloracetylchlorid eine entsprechende Menge 4-Chlorvalerylchlorid oder 4-ChIor-2-methylbutyrylchlorid, welche durch Behandlung von y-Valerolactoii bzw. «-Methyl-y-butyrolacton mit Thionylchlorid und wasserfreiem Zinkchlorid nach der Methode von O. Wheeler und E. de Rodriguez (J. Org. Chem., 29, 1227 - 1964 -) hergestellt werden können, so erhält man die Verbindungen

2,7-Bis(4-chlorvaIeryI)-thioxanthenbzw.

2,7-Bis(4-chlor-2-methylbutyryl)-thioxanthen.

Beispiel 14
2,7-Bis(4-chlor-1,1 -diäthoxybutyl)-thioxanthen

Ein Gemisch aus 32,6 g (0,08 Mol) 2,7-Bis(4-chlorbutyryl)-thioxanthen, 32,6 g (0,22 Mol) Triäthylorthoformiat, 200 m! trockenem absolutem Äthanol, 100 m! Tetrahydrofuran und 5 ml ätherischer HCI wurde 24 Stunden in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit Natriummethoxid in Methanol alkalisch gemacht und filtriert Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft; nach Abkühlen wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. In 2,7-Steilung basisch substituierte Thioxanthene der allgemeinen Formel

Il

Υ —A —C

Il

C —A —Y