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DE2503002A1 - Substituierte piperidinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel - Google Patents

Substituierte piperidinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

Info

Publication number
DE2503002A1
DE2503002A1 DE19752503002 DE2503002A DE2503002A1 DE 2503002 A1 DE2503002 A1 DE 2503002A1 DE 19752503002 DE19752503002 DE 19752503002 DE 2503002 A DE2503002 A DE 2503002A DE 2503002 A1 DE2503002 A1 DE 2503002A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydroxy
butyrophenone
acid addition
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752503002
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Anthony Carr
Clyde Richard Kinsolving
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE2503002A1 publication Critical patent/DE2503002A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE
Iw'*: ^l:c>^;wmE* BE* H Jan. 1975
023 FßAMKPiJriTAM MAlN-HÖCHSf
Unsere Nr. 19 6l6 P/La
Richardson-Merell Inc. Wilton, Connecticut, V.St.A.
Substituierte Piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
Zusatz zu Hauptpatent (DT-PA 23 03 305. 8-
Gegenstand des Hauptpatents (DT-PA 23 03
305.8-44) sind substituierte Piperidinderivate der allgemeinen Formel
C- R
509833/0969
worin R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Z den Thienylrest, den Phenylrest oder einen in o-, m- oder p-Stellung durch ein Halogenatom, einen geradkettigen oder verzeigten Alkylrest mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-niedrig-alkylaminogruppe oder den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder einen N-(nieder)-Alkylpiperazinorest substituierten Phenylrest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Gegenstand vorliegender Zusatzanmeldung sind substituierte Piperidinderivate der allgemeinen Formel
CT)
(CH2)n-C-Z · . · .
worin R eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent in ortho-, meta- oder para-Stellung mit dem Phenylring verbunden und ein Halogenatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C4- bis C,-Alkyl-
2 gruppe oder eine C.- bis C^-Alkoxygruppe ist, R ein
Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe, R ein Wasserstoff-
2 3
atom, oder R und R zusammen eine zweite Bindung zwischen
2 3
den die Substituenten R und R tragenden Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 3, Z die Thienyl-, Naphthyl-,
509833/0969
Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe darstellen, wobei der Substituent in ortho-, meta- oder para-Stellung mit dem Phenylring verbunden und ein Halogenatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C^-Alkylgruppe, eine C1- bis Cr -Alkoxy gruppe, C-,- bis C^-Cy cloalkyl-, Di-niedrigalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-niedrig-Alkylpiperazinogruppe ist, wobei, wenn R die Phenylgruppe darstellt, Z die Naphthyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent am Phenylring eine in ortho-, meta- oder para-Stellung befindliche gerad- oder verzweigtkettige Cn-- bis Cg-Alkylgruppe, eine C1-- bis Cg-Alkoxy- oder C,- bis Cg-Cycloalkylgruppe bedeutet; sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.
Unter die allgemeine Formel I fallen auch die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind *
H-(disubstit.Methyl)-piperidinderivate, 4-(disubstit.Methanol)-piperidinderivate bzw. i»-(disubstit.Methylen)-piperidinderivate der nachfolgenden allgemeinen Formeln II bis IV .
(CH2)n-C-Z
. (ro
509833/096 9
(CH2Jn-C-Z
ϊ η
CH2)n-C-;
In den allgemeinen Formeln II, III und IV besitzen R ,
η und Z die der Formel I oben zugeschriebenen Bedeutungen.
Unter dem Begriff "Halogenatome" werden das Brom-, Chlor-, Fluor- und Jodatom verstanden. Bevorzugte H-alogenatome sind das Chlor- und Fluoratom.
509833/0969
Beispiele für gerad- und verzweigtkettige C1- bis C^- Alkylgruppen, welche als Substituent der substituierten Phenylgruppe vorliegen können, wie durch R den Formell I bis IV dargestellt, sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Beispiele für C^- bis ej,~Alkoxy gruppen, welche als Substituent an der substituierten Phenylgruppe vorliegen können, wie durch R in den Formeln I bis IV dargestellt, sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe. Beispiele für C,- bis C/--Alkoxygruppen, welche als Substituent an der substituierten Phenylgruppe, wie durch Z in den Formeln I bis IV dargestellt/^ sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppe.
Beispiele für gerad- und verzweigtkettige C^- bis Cg-Alkylgruppen, welche als Substituent an der substituierten Phenylgruppe, wie durch Z in den Formeln I bis IV dargestelltj.vorliegen können, sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- sowie n-Hexy!gruppe. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.
Unter dem Begriff"niedrig-Alky!gruppe", wie er zur Beschreibung der Di-niedrig-Alkylamino- und N-niedrig-Alkylpiperazinogruppe gebraucht wird, welche jeweils den Substituenten an der substituierten Phenylgruppe, wie durch Z in den Formeln I bis IV dargestellt, bedeuten können, wird im vorliegenden eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden;
+) vorliegen können
509833/0969
Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl und tert.-Butylgruppe.
Wenn in den Formeln I bis IV R eine Phenylgruppe darstellt, bedeutet Z die Naphthyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent der substituierten Phenylgruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung mit dem Phenylrest verknüpft sein kann und eine gerad- oder verzweigtkettige C-bis Cg-Alky!gruppe, eine Cj-- bis Cg-Alkoxygruppe oder eine C,- bis C^-Cycloalkylgruppe ist; diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel V
(XJ
(CH2Jn-C-Z"
2 3
dargestellt werden, worin R , R und η die der Formel I zugeschriebenen Bedeutungen besitzen, und Z" die Naphthyl- oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Substituent eine gerad- oder verzweigtkettige C1-- bis Cg-Alky!gruppe, eine Cj-- bis Cg-Alkoxygruppe oder eine C-,- bis Cg-Cycloalkylgruppe darstellt, und wobei diese Substituenten sich in ortho-, meta- oder para-Stellung am Phenylring befinden können.
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Die durch die allgemeinen Formeini bis IV dargestellten Verbindungen, bei denen R die Cyclohexyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, können auch durch nachfolgende allgemeine Formeln VI und VII dargestellt werden:
(CH2) -C-Z
509833/0969
B ··
2 3 In den obenstehenden Formeln VI und VII besitzen R , R ,
η und Z die der Formel I zugeschriebenen Bedeutungen, während R ein Halogenatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C^-Alkylgruppe oder eine C1- bis C^-Alkoxygruppe ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei denen R1 die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, bei denen R die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, und Z eine andere Bedeutung als die Naphthyl- oder Thieny!gruppe besitzt.
Gegenstand der Erfindung sind auch.die pharmazeutisch brauch-
ob i gen
baren Säureanlagerungssalze der Verbindungen gemäß ' allgemeinen Formeln, die optischen Isomeren und deren Salze.
Pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche jeder geeigneten anorganischen Säure. Beispiele für geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäuren. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-,Trauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- sowie Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, il-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Ariftranil-, Zimt-, Salicyl-, JJ-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe- und Mandelsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfon-, Äthansulfon- und ß-Hydroxyäthansulfonsäure.
+) oder organischen
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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4-/fy-^a~Hydroxy-a-(p-chlorphenyl)benzyl7-piperidinQ7-butyrophenon, 3-A-/fa.-Hydroxy-a(o-äthoxyphenyl)benzyX7-piperidino7-propiophenon, 5-£H-/U-(p-tert.-Butylphenyl)benzy:L7-piperidinQ7-4'-fluorvalerophenon,
2'-Dimethyl-amino^-ZJl-Zci-(ra-methylphenyl)benzyliden7-piperidin^·
acetophenon,
morpholinobutyrophenon,
^'-Cyclopropyl-ii'-Z^-ZÄ-Cp-isopropy.lphenyDbenzynj-piperidinq/-
butyrophenon, ii-ZTi-Zä-Co-MethoxyphenyDbenzylideiiZ-piperidino-^'-piperidinobutyrophenon,
Η-ί~Ά- (α-Hydro xy-a-phenylbenzy l)-piperidino7-l- (2-naphthyl) -
butan-1-on,
3-Z7i-Z.ä.-(p-n-Butoxyphenyl)benzyl7-piperidinQ.7-l-(2-naphthyl)-
propan-1-on, 3- üi~ (cc-Cy clohexylbenzyDpiperidinoy-propiophenon,
^-ZTl-i^-CyclohexylbenzyDpiperidinoy-^^fluorbutyrophenon, 3-0i-fa-(p-Äthy!phenyl)-a-hydroxybenzyl7-piperidinq7-4'-
methylpropiophenon,
2-Z1»-(a-Cyclohexylbenzyliden)piperidino_7-4l-pyrrolidino-
acetophenon,
^-D\- (a-Cyclohexyl-a-hydroxybenzyDpiperidinoj-i- (2-naphthyl)-
butan-1-on,
i}-/S-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyl)piperidinQ7-^f-neopentyl-
butyrophenon,
1tl-Cyclohexyl-3-(/i-diphenylmethyl-piperidino)-propiophenon, ^-/^-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyD-piperidinoJ-J'-pentoxy-
butyrophenon
^-Z1i-Ca-Hydroxy-a-(p-bromphenyl)benzyX7i-piperiäinCt7-l-(2-thienyl)-butan-1-on^ und
i|-(4-Diphenylinethylenpiperidino) -U r-n-hexy Ib uty rophenon.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Antihistaminika, Antiallergika und Brochiodilatoren brauchbar; sie können allein oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern an Warmblutler, Säugetiere, wie z.B. Frettchen, Kaninchen, Schweine, Rinder, Pferde und Menschen verabreicht werden, wobei sie in' fester oder flüssiger Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, z.B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperltoneal, durch intranasale Instillation oder durch Aufbringen auf Schleimhäute, wie z.B. der Nase, des Halses oder auf den Bronchialstamm- verabreicht werden, beispielsweise in Form eines Aerosol-Sprays, welcher kleine Teilchen der erfindungsgemäßen Verbindung in einer versprühbaren Form oder in Form trockenen Pulvers enthält. Die zu verabreichende Menge variiert in Abhängigkeit vom Patienten und der Art der Verabreichung innerhalb eines breiten Bereiches derart, daß mit einer Dosierungseinheit von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Dosis die erwünschte Wirkung erreicht wird. Der angestrebte Ant!histamin-, antiallergische oder Brochen-erweiternde Effekt kann beispielsweise bei Einnahme einer Dosierungseinheit, z.B. einer Tablette mit 1 bis 100 mg einer er findungs gemäßen Verbindung, die 1 bis 4mal täglich eingenommen wird, erzielt werden«
Die festen Dosierungseinheiten entsprechen den herkömmlichen Formen, d.h. es kann sich um gewöhnliche Gelatinekapseln handeln, die die neue Verbindung und einen Trägerstoff, wie z. B. ein Gleitmittel,sowie inerte Füllstoffe, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Maisstärke und dergleichen enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Maisstärke und dergleichen, zusammen
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mit Bindemitteln wie Akkaziengummi, Maisstärke oder Gelatine", Sprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Lösungen oder Suspensionen in physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Trägerstöff, der aus einer sterilen Flüssigkeit, wie z.B. Wasser und/oder ölen besteht, gegebenenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven
3.Ti cLo x* G η
Mitteln oder/pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, injiziert werden. Geeignete öle sind aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Quellen erhältliche öle, wie z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöls Mineralöl und dergleichen. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Xthanole und Glycole, wie z.B. Propylenglycol oder Polyäthylenglycol als flüssige Träger für Injektionslösungen verwendet.
Zur Verwendung in Aerosolen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einem unter Druck stehenden Aerosol-Behälter zusammen mit den gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln, wie z.B. Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluoräthan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen, zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B. Co-Lösungsmitteln, und gegebenenfalls auch Netzmitteln abgefüllt. Die Verbindungen können auch in nicht unter Druck stehenden Formulierungen in einem Vernebler verwendet werden.
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Die folgende Tabelle gibt die Mengen an repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen an, die erforderlich sind, um bei Meerschweinchen durch intradermale Injektion von 1 ν Histamin induzierte Hautreizungen um 50 % herabzusetzen. Jede Verbindung wurde eine Stunde nach der Histamininjektion oral verabreicht.
Verbindung
4-£4-(a-Hydroxy-a-phenyl-
benzyl)piperidinq/-4'-neopentylbutyrophenon-hydro-
chlorid 0,5
4' -tert. -Buty l-4-/4-/a- (p-
methylpheny1)benzyliden/-
piperidinq/Hbutyrophenon-
hydrochlorid ca. 10,0
4'-Cyclopentyl-4-iA-(ahydroxy-a-phenylbenzyl)- piperi dino_/-b ut y rophenon-
hydrochlorid 2,5
4'-tert.-Buty1-4-/V /ähydroxy-a-(p-methy!phenyl)-
benzyl/piperidinq^-butyro-
phenon-hydrochlorid 6,0
k-£k- (a-Hydroxy-a-pheny 1-
benzyl)piperidino/-l-(2-
naphthy1)-butan-1-on-hydro-
chlorid 3,6
k' -tert. -Buty 1-4-/4-/Ci- (pchlorpheny1)-a-hydroxybenzylZ-piperidinoy-butyrophenon-hydrochlorid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Einige erfindungsgemäße Verbindungen werden zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, wie nachfolgend erläutert wird, ver-
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wendet. Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung eines ^-substituierten Piperidins, der Verbindung ljinit einem&>-Halogenalkyl-arylketon, der Verbindung 2, nach folgender Gleichung erhalten werden:
Halo.-(CHa)n-!-Z—»
(2)
(1)
(D
In diesem Reaktionsschema bedeutet "Halo" ein reaktions-
fähiges Halogenatom, während R
R ,
η und Z die im
Zusammenhang mit der Formel I genannten Bedeutungen besitzen.
Die oben dargestellte!Umsetzung wird in alkoholischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol und n-Butanol, in ketonischen Lösungsmitteln, wie z.B. Butanon, Methylxsobutylketon und dergleichen^in Kohlenwasserstöfflösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Toluol und dergleichen, oder in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol und dergleichen, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen oder in Gegenwart
einer organischen Base, wie Triäthylamin, oder eines Überschusses der Verbindung 1 durchgeführt. In manchen Fällen kann es wünschenswert sein, das Reaktionsgemisch mit katalytischen Mengen Kaliumiodid zu versetzen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa Ί8 Stunden, sie kann jedoch von ca. 4 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von ca. 70°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels schwanken.
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Die &-Halogenalkyl-arylketonderivate, d.h. die Verbindungen 2, sind im Handel erhältlich oder können hergestellt werden, indem man das entsprechende ω-Halogenalkanoylhalogenid mit ' einer aromatischen Verbindung in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Sie können auch durch Umsetzung eines" substituierten Phenyl-Grignard-Reagens mit einem &?-Halogenalkanonitril und nachfolgende Aufarbeitung hergestellt werden.
Die 4-Diphenylmethylpiperidin- und ajCx-Di'
methano!ausgangsstoffe, welche durch die Verbindung 1 darge-
1 2
stellt werden, wobei R die Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppen und R ein Wasserstoffatom sind, sind im Handel erhältlich. Die Jl-Diphenylmethylenpiperidine, welche durch die Verbindung 1 dargestellt werden, wobei R
2 3
die Phenylgruppe und R und R eine zweite Bindung zwischen
2 ' 3
den Kohlenstoffatomen, mit denen die Substituenten R und R verknüpft sind, bilden, können durch Dehydratisierung von a,a-Diphenyl-4-piperidinmethanol nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die durch die Verbindung 1 dargestellten Ausgangsmaterialien, bei denen R die Cyclohexyl- oder eine substituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten Halogenatome,, gerad- oder verzweigtkettige C.- bis C^-Alkyl- oder C1- bis Cj,-Alkoxygruppen bedeuten, können nach dem in J. Org, Chem., Bd. 26, Seite 4081» bis 4o88 (1961) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin η = 2 ist, können auch durch eine Mannich-Reaktion eines 4-substituierten Piperidinderivates mit einem Methylarylketonderivat der allgemeinen Formel
CH3-C-Z
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in Gegenwart von Formaldehyd hergestellt werden, wobei Z die im Zusammenhang mit der Formel I genannte Bedeutung besitzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Essigsäure, Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol und dergleichen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer kleinen Menge Mineralsäure, wie z.B. konzentrierter Salzsäure, während etwa 3 bis 24 Stunden, in der Regel etwa 8 Stunden,bei einer Temperatur von 50 bis 1000C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung eines entsprechenden ^-substituierten 1-Piperidinalkanonitrils mit einer metallorganischen Verbindung, wie z.B. einer Aryl-Grignard-Verbindung oder einer Aryllithiumverbindung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diäthylather oder Tetrahydrofuran^ hergestellt werden, wonach das 4-substituierte. PiperidinoalkyO/ketonderivat nach allgemein bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt wird. Das Nitrilderivat wird durch Umsetzung einer entsprechend substituierten Piperidinverbindung mit einem Halogenalkylnitril erhalten. ·
Die Verbindungen der Formel I, bei der Z eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent eine Di-niedrig-Alkylamino- oder gesättigte monoeyeIisehe, heterocyclische Gruppe darstellt und mit dem Phenylring in orthor ;, oder paraStellung verbunden ist, können auch aus dem entsprechenden halogensubstituierten Phenylderivat, vorzugsweise dem Fluorderivat, hergestellt werden, wobei ein Überschuß an dem Dialkylamin oder dem heterocyclischen Amin angewandt wird. Wenn flüchtige Amine benutzt werden, kann das Amin durch eine Lösung des halogensubstituierten Phenylderivates in Dimethylsulfoxid bei ca. 1000C während ca. k bis 8 Stunden ^perlen gelassen werden. Wenn höher siedende Amine, wie z.B. Piperidin,
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verwendet werden,-werden überschußmengen an Amin als Base, Reagens und Lösungsmittel für die Umsetzung angewandt, welche bei Rückflußtemperatur des Amins während 4 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
4-£4-(α-Hydro xy-a-phenylbenzyl)piperidino7--l-(2-naphthy I)-butan-1-on-hydrochlorid
Ein Gemisch von 110 g (0,41 Mol) a,a»Diphenyl-4-piperidinmethanol, 110,8 g (0,47 Mol) 4-Chlor-l-(2-naphthyl)-butan-1-on» 138 g (1,0 Mol) Kaliumcarbonat, 0,2 g Kaliumiodid und 500 ml Toluol wurde unter Rühren 44 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach das Reaktionsgemisch mit 500 ml Toluol verdünnt, auf 1000C erwärmt und filtriert wurde. Das Piltrat wurde abgekühlt, mit einem gleichen Volumen trockenem Diäthylather verdünnt und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus 1.400 ml Äthanol umkristallisiert. Die ersten 3 Ausbeuten ergaben a,a-Diphenyl-4-piperidinmethanol. Das Piltrat wurde mit trockenem Diäthylather verdünnt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, welcher aus Aceton kristallisiert und durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol weiter gereinigt wurde und der zu dem 4-$-(a-Hydroxy-aphenylbenzyl)piperidino7-l-(2-naphthyl)-butan-l-on-hydrochlorid führte, welches einen Schmelzpunkt von 206,5 bis 208,5°C aufwies.
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Beispiel 2
fr'-Cyclopentyl-fr-A-Ca-hydroxy-a-phenylbenzy^piperidinoJ-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 27,6 g (0,1 Mol) ttja methanol, 30 g (0,12 Mol) 1I-ChIOr-V-cyclopentylbutyrophenon, 20 g Kaliumbicarbonat und 0,1 g Kaliumiodid in 250 ml Toluol und 1IO ml Wasser wurde auf einem Wasserdampfbad 88 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Toluolschicht abgetrennt } und die wässrige Schicht wurde 2mal mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumchloridlösung gesättigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde mit 2 Volumina Äther versetzt, und die Lösung wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt» Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und aus einem Gemisch von Methanol und Butanon umkristallisiert t wobei H9-Cyclopentyl-k~£ty-(α-hydroxy-a-phenyIbenzyl)piperidino7-butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234°C erhalten wurde.
Beispiel 3
k * -tert. -Butyl-4-A-ro--hy droxy-a(p-toly 1) -benzy 17-piperidin ö[-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 29,0 g (0,1 Mol) a-Phenyl-a-(p-toly I)-1J-piperidinmethanol, 32 g (0,12 Mol) M'-tert.-Butyl-il-chlorbutyrophenon, 20 g Kaliumbicarbonat, 0,1 g Kaliumjodid, 300 ml Toluol und 50 ml Wasser wurde auf einem Wasserdampfbad 88 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die
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Toluolschicht abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinten Toluolfraktionen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in trockenem Äther aufgelöst und filtriert. Das Piltrat wurde mit ätherischer Chlorwasserstoff lösung behandelt, und der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und aus einflfemisch aus Methanol und Butanol umkristallisierts wobei il'-tert ,-Butyl-it-^-^a-hydroxy-a-(p-tolyD-benzylJpiperidinoJ-butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 191J bis 196,50C erhalten wurde.
Beispiel 4
4-ffi-(tt-Hydroxy-a-phenylbenzyl)piperidinQ7--*lg-neopentylbutyrophenon-hydrochlorid
Diese Verbindung, welche einen Schmelzpunkt von 227 bis 229°C aufwiess wurde erhalten, indem man im Verfahren gemäß Beispiel 2 anstelle des ^-Chlor-A'-cyclopentylbutyrophenons eine äquivalente Menge ^-Chlor-V-neopentylbutyrophenon einsetzte.
Beispiel 5
M-£/l-£6.-Hydroxy-a-(p-tert.-butylphenyl)-benzy]J-piperidino7-b ut y rophenon-hadrochlorid
Ein Gemisch von 12 g (0,0372 Mol) a-Phenyl-a-(p-tert.-butylphenyl)-4-piperidinmethanol, 7,85 g (0,0*12 Mol) 4-Chlorbutyrophenon, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid in 100 ml Toluol wurde unter Rühren 64 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach'Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, und das Piltrat wurde mit einem
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gleichen Volumen Äther versetzt und sodann mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Isopropylalkohol und aus einem Gemisch von Methanol und Butanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230 C erhalten wurde»
Beispiel 6
^'-tert.-Butyl-M-^Ti-^tx-hydroxy-a-Cp-chlorphenyD-benzyO-piperidino^-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 11 g (0,035 Mol) a-Phenyl-a-(p-chlorphenyl)-4-piperidinmethanol, 12,5 g (0,05 Mol) i?Ä-tert*-Butyl-*!- chlorbutyrophenon, 10 g Kali umtri carbon at, O9I g Kaliumiodid, 100 ml Toluol und 10 ml Wasser wurde unter Rühren etwa 93 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, und die Toluolschieht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde mit einem gleichen Volumen Äther versetzt und sodann mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und aus einem Gemisch aus Methanol und Butanol umkristallisiert, wobei iJ'-tert,-Butyl-^-^-Ztt-hydroxy-a-ip-chlorphenyD-benzylJ-piperidinq?- butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 238,5 bis 21IO0C erhalten wurde.
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Beispiel 7
1I' -tert. -Buty 1-4-ffi- Ca-hydroxy-a- (p-tert. -buty !phenyl) -benzyU-piperidinqJ-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 25 g (0,0773 Mol) a-Pheny1-a-(p-tert.-butylphenyl)-4-piperidinmethanol, 22, 2 g (0,093 Mol) Jj'-tert.-Butyl-'l-chlorbutyrophenon, 25 g Kaliumbicarbonat, 0,1 g Kaliumiodid und 250 ml Toluol wurde 64 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann/Das FiItrat wurde mit einem gleichen Volumen Äther versetzt und sodann mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und aus einem Gemisch aus Methanol und Butanon umkristallisiert, mit Butanon und sodann mit Äther gewaschen, wobei 1J'-tert.-Butyl-iJ-ZTl-ra-hydroxy-a-(p-tert.-butylphenyl)-benzyl7-piperidino7-butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 213,5 bis 215,5°C erhalten wurde.
Beispiel 8 '
4>-tert.-Butyl-4-X4-Za-hydroxy-a-(o-anisyl)-benzyl7-piperidino7-butyrophenon
Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei jedoch das a-Pheny 1-a-(p-tert.-buty!phenyl)-1i-piperidinmethanol durch eine entsprechende Menge a-Phenyl-a-(o-anisyl)-4-piperidinmethanol ersetzt wurde, und der nach Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung erhaltene Niederschlag wurde in die freie Base übergeführt und durch Säulenehromatographie an Al3O, unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei V-tert.-Butyl-M-A-ra-hydroxy-a-(o-anisyl)-benzyU-piperidina7-butyrophenon mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 1200C erhalten wurde.
■+) während es noch warm^ filtriert.
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2503ÖQ2
Beispiel 9
4t-tert.-Butyl-4-£4-£fr-(p-tolyl)-benzyliden7-piperidino7-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 25,4 g (0,0905 Mol) a-Phenyl-a-(p-tolyl)-4-piperidinmethanol, 26,? g (0,11 Mol) 4f-tert.-Butyl-4-chlorbutyrophenon, 22 g Kaliumbicarbonat, 0,1 g Kaliumiodid, 250 ml Toluol und 40 ml Wasser wurde unter Rückfluß 88 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Toluolschicht abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinten Toluolextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther verrieben und aus einem Gemisch von Butanon und Äther umkristallisiert, wobei 4*-tert.-Butyl-4-A-/&.-(p-tolyl)-benzyliden7-piperidin^- butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhalten wurde.
Beispiel 10
4f-tert.-Buty1-4-/4-(tt-cyclohexyl-a-hydroxybenzyl)-piperidinoj -butyrophenon-hydrochlorid
Nach dem Verfahren des Beispiels 7, wobei jedoch das a-Phenyl-a-(p-tert.-Butylphenyl)-4-piperidinmethanol durch a-Cyclohexyl-a-phenyl-4-piperidinmethanol ersetzt wurde» wurde 4*-tert.-Butyl-4-£4-(a-cyclohexyl-a-hydroxyhenzyl)-piperidino/-butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt >26O°C erhalten.
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Beispiel 11
4'-Fluor-4-Z4-£ä--hydroxy-a-(p-chlorphenyl)-benzyl.7-piperiding?-butyrophenon-hydroChlorid
Ein Gemisch von 14 g (0,0465 Mol) a-(p-Chlorphenyl)-aphenyl-4-piperidinmethanol, 12 g (0906 Mol) 4-Chlor-4ffluorbutyrophenon, 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat und eine kleine Menge Kaliumiodid in 500 ml Toluol wurde 60 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann filtriert. Das Piltrat wurde zu einem öl eingeengt, welches in Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat und sodann Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 4f-Fluor-4-£4-Zahydroxy-a-(p-chlorphenyl)-benzyL7-piperidino.7-butyrophenonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 154 C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 12
Nach dem Verfahren des Beispiels 3, wobei jedoch anstelle von a-Phenyl-a-(p-tolyl)-4-piperidinmethanol bzw. 4'-tert.-Butyl-4-ehlorbutyrophenon die in nachfolgender Tabelle angegebenen Substituierten 4-Piperidinmethanole bzw. to -Halogenalkanone ersetzt wurden, wurden die ebenfalls in der Tabelle angegebenen Produkte erhalten:
509833/0969
Substituiertes 4-Piperidinmethanol
' tt/-Hälo genalkanon
Produkt
O CO OO CO CO
O CD CO CD
<x-Phenyl-a(p-n-propylphenyl)-4-piperidinmethanol
of- (p-n-Butoxypheny1) -a-pheny1-4-piperidinmethanol
CfjCi-Diphenyl-M-piperidinraethanol
H-fet- Cp-Brompe]hnyl)benzyl7-piperidin
iW]o£-(o-Tolyl)benzyl7~piperidin
H-CcL- (p-X thy lphenyDbenzyajpiperidin
4-Chlor-1-(2-thieny1) butan-1-on
3-Chlor-^f-methylpropiophenon
2-Chlor-4♦-n-pentyloxyacetophenon
*»-Chlor-4 ♦ -methoxybutyrophenon
-1!' -cyclop ropy lbutyrophenon
it-Chlor-4'-fluorbutyro· phenon
H - Ck -DuL- Hydroxy -et- (p-npropylphenyl)benzyl7-piperidinq7-l-(2-thienyl')-butan-1-on-hydrochlorid
3-£4~£c,-(p-n-Butoxyphenyl)-ct-hydroxybenzyp'-piperidinciy— 4'-methy1-propiophenonhydrochlorid
2-£4- (α-Hydro xy-a-pheny 1-benzyl)-piperidino7-4'-n-pentyloxy-acetophenonhydrochlorid
benzy]J-piperidinQ7-4'-methoxyb utyrophenonhydrochlorid
4' - Cy c lop ropy 1- 4 - Λ - /M-(o-tolyDbenzyxy-piperidina/- butyrophenon-hydrochlorid
benzy ly-piperidinaJ-^l'-fluorbutyrophenon-hydro Chlorid f>o
: ■■ ■ ■ ■ to
■ ο ■ ■ ' ' : ο
Beispiel 13
it '-Dimethylamno-fl-A-jftt-hydroxy-g- (p-chlorpheny 1) -benzyl?-piperidino?-butyrophenon
Während 6 Stunden wurde bei einer Temperatur von 1000C durch eine Lösung von 19 g (0,04 Mol) V-Fluor-4-£l-,fahydroxy-cc-(p-chlorpheny l)-benzyl?-piperidinö7-butyrophenon, erhalten durch Oberführung der Verbindung des Beispiels 11 in die freie Base, in 150 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) Dimethylamin perlen gelassen. Unter vermindertem Druck wurde bei 120°C das meiste DMSO abgezogen. Das restliche Gemisch wurde in Wasser und Natriumcarbonat gegossen, welches mit einer kleinen Menge Methanol versetzt wurde. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert und in warmen Methanol und, Isopropylalkohol gelöst, mit Holzkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Beim Abkühlen bildete sich ein Peststoff, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Heptan umkristallisiert wurde, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 14
4-13-Ia-(P-A thy !phenyl )-benzy Ό -piperidino?-*!' -piperidinobutyrophenon
Eine Lösung von 1*J, 5 g (0,035 Mol) 4-Z1J-A-(p-Äthylphenyl>benzy17-piperidinaJ-JJ'-fuorbutyrophenon in 100 ml Piperidin wurde 22 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nicht umgesetztes Piperidin wurde unter Vakuum abgezogen, und der restliche Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Das Wasser wurde abdekantiert, der Rückstand in Methanol gelöst und einer großen Wassermenge zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag
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wurde in Äther aufgelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde zu einem festen Rückstand eingeengt» welcher nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser die gewünschte Verbindung ergab.
Beispiel 15
M-/fr-(Diphenylmethylen)-piperidino7-l-(2-naphthyl)-butan·- 1-on-hydroChlorid
Ein Gemisch von 17,6 g (0,038 Mol) k-f.k-{α-Hydroxy-e,-phenylbenzyl)-piperidinq7-l-(2-naphthyl)-butan-1-onhydrochlorid, *!00 ml konzentrierter Salzsäure und 1.50Ö ml Isopropylalkohol wurde auf einem Wasserdampfbad 16 Stunden erwärmt, wonach das Lösungsmittel und überschüssige Säure bei vermindertem Druck abgezogen wurden. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylalkohol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei i}-Z?}-(Diphenylmethylen)-piperidinq7-l-(2-naphthyl)-butan-l-on-hydrochlorid erhalten wurde. .
Beispiel 16
Nach dem Verfahren des Beispiels 15, wobei das 4-£U-(cC-Hydroxy-a-pheny lbenzy 1) -piperidinoj-l- (2-napthy 1) -butan-1-on-hydrochlorid durch eine entsprechende Menge jeweils der 4-substituierten Piperidinoalkanon-Verbindungen der Beispiele 2 bis 8 ersetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
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V-Cyclopentyl-lt-A-CdiphenylmethylenJ-piperidino?-· butyrophenon-hydrochlorid;
butyrophenon-hydroehlorid;
l|-£l|-(Diphenylmethylen) -piperidino?-1J' -neopentylbutyro-
phenon-hy dro chlorid;
k-£b-!%- (p-tert»-Buty !phenyl )-benzyliden7 -piperidinoJ-butyrophenon-hydrochlorid;
i}'-tert.-Butyl-4-A-Z:a-«· (p-chlorphenyl)-benzyliden7-butyrophenon-hydrochlorid;
^' -tert. -Buty l-k-£i\-fa- (p-tert. -butylphenyl )-benzyliden7
piperidino7-butyrophenon-hydrochlorid bzw.
butyrophenon-hydrochlorid.
Beispiel 17 :
Eine beispielhafte Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist folgende:
(a) ^»-Cyclopentyl-il-^-Ca-hydroxy-aphenylbenzyl)-piperidino?-butyrophenon-hydrochlorid . 10 mg
(b) Talkum 5 mg
(c) Lactose 100 mg
Die Formulierung wurdshergestellt, indem man die trockenen Pulver der Komponenten (a) bis (c) durch ein feinmaschiges Sieb passierte und sie gut vermischte. Das Pulver wurde sodann in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg pro Kapsel abgefüllt.
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Beispiel 18
Ein Beispiel für eine Tablettenzusamraensetzung ist folgende:
(a) 4-£j-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidinq?-1*r -neopenty lbutyrophenon-hydroChlorid 5 mg
(b) Stärke $3 mg
(c) Lactose 60 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Die Lactose wurde mit der Verbindung (a) und einem Teil der StäKe mit Stärkepaste granuliert^ und die getrockneten Granalien wurden durch ein Sieb passiert und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 110 mg verpreßt.
Beispiel 19
Eine typische Zusammensetzung für eine Aerosollösung ist folgende:
Gew.-g
(a) Sf-tert.-Butyl-l|-#l-£i-hydroxya-(p-chlorphenyl)-benzyl7-piperi-. dino7~butyrophenon-hydrochlorid 5>0
(b) Äthanol 35,0
(c) Dxchlordifluormethan 60,0
Die Komponenten (a), (b) und (c) wurden in rostfreie Stahlbehälter von 15 ml abgefüllt, welche mit einem Dosierventil versehen waren, das die Abmessung von 0,2 g pro Dosis, d.h. eine 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (a) entsprechende Menge, erlaubte.
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Beispiel 20
Ein Beispiel für eine Aerosolsuspension ist folgende Zusammensetzung:
Gew.-/S
(a) i»'-tert.-Butyl-4-ZTl-ZA-hydroxy-
a-(o-anisyl)-benzyl7-piperidino7-butyrophenon (Teilchendurchmesser <10μ) 20,0
(b) Sorbitantrioleat 0,5
(c) Dichlordifluormethan 39,75
(d) Dichlordifluoräthan 39,75
Die Komponenten (a) bis (d) wurden in Behälter aus rostfreiem Stahl von 15 ml abgefüllt, welche mit einem Dosierventil ausgestattet waren, welches die Abmessung von 50 mg pro Dosis, d.h. eine 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (a) entsprechende Menge, erlaubte.
Beispiel 21
Folgende Ampulle von 1 ml zur intramuskulären Injektion ist ein Beispiel für eine injizierbare Suspension:
Gew.-St
(a) V-tert.-Butyl-JJ-ril-tahydroxy-a-(p-tert.-buty1-phenyl)-benzyl7-piperidino7-butyrophenon-hydrochlorid (Teilchendurchmesser <10 μ) 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon (M = 25.000) 0,5
(c) Lecithin 0,25
(d) Injektionswasser - ad 100,0
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Die Komponenten (a) bis (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt, welche verschlossen und 20 Minuten bei 121°C im Autoklaven erwärmt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).
Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung eines (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäurederivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer asymmetrischen Base nach dem Verfahren von R. Viterbo Uta., Tetrahydron Letters Bd. 48, Seite 4617 - 4620 (1971) getrennt werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1
    worin R eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent in ortho-, meta- oder para-Stellung mit dem Phenylring verbunden und ein Halogenatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis Cj.-Alkylgruppe oder eine C1- bis C^-Alkoxygruppe ist, , R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe, R ein
    2 3
    Wasserstoffatom, oder R und R^ zusammen eine zweite
    2 3 Bindung zwischen den die Substituenten R und R
    tragenden Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 3, Z die Thienyl-, Naphthyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe darstellen, wobei der Substituent in ortho-, meta- oder para-Stellung mit dem Phenylring verbunden und ein Halogenatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis Cg-Alkylgruppe 5 eine C1- bis Cg-Alkoxygruppe, C,- bis Cg-Cycloalkyl-, Di-niedrig-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-niedrig-Alkylpiperazinogruppe ist, wobei, wenn R die Phenylgruppe darstellt, Z die Naphthyl- oder eine substitu-
    509833/0969
    ierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent am Phenylring eine in ortho-, meta- oder para-Stellung befindliche gerad- oder verzweigtkettige C5- bis Cg-Alkylgruppe, eine C5- bis Cg-Alkoxygruppe oder C,- bis C/j-Cycloalkylgruppe bedeutet; sowie, deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.
    en
    2. Verbindung/gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R die Phenylgruppe ist.
    en
    3. Verbindung/gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    2 ■
    R die Hydroxygruppe ist.
    4. 4-^J-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidinQ7-l-(2-naphthyl)-butan-l-on, eine Verbindung gemäß Anspruch 3> sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
    5. k' -Cyclopentyl-il-A-Ca-hydroxy-a-phenylbenzyD-piperidino.?- butyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 3» sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
    6. 4-Z7f-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidinQ7-1if-neopentylbutyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 3» sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze. . - - -
    en
    7. Verbindung/ gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R eine substituierte Phenylgruppe ist.
    en
    8. Verbindung/gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
    2
    R die Hydroxygruppe ist".
    5098 33/0969
    piperidino7-butyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 8, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
    10. ^'
    piperidino7-butyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 8, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
    11. it'-tert.-Butyl-M-Z?{-Zra-hydroxy-a-(o-anisyl)-benzyl7-piperidinoJ-butyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 8, sowie deren pharmazeutisch brauchbare
    salze.
    12. ^'
    piperidino^-butyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 8, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
    en
    13. Verbindung'gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß
    R und R zusammen zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine zweite Bindung bilden.
    Ik. 1»' -tert. -Buty l-4-£*l-£a- (p-tolyl) -benzylidertf-piperidinqi?- butyrophenon, eine Verbindung gemäß Anspruch 13» sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
    15· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Piperidin der allgemeinen. Formel
    509833/09 69
    - 53 -
    in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem«? -Halogenalkyl-arylketön der allgemeinen Formel
    0 HaIo-(CH.,) -C-Z
    12 3
    worin R , R , R , η und Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und Halo ein reaktionsfähiges Halogenatom darstellt, während 4 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 700C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureanlagerungssalze überführt.
    16. Pharmazeutische Zubereitung,· gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff.
    509833/0969
    17. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 16 in Dosierung3einheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 100 mg vorliegt,
    Pur: Richarqteon^Merell Ine»
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    509833/0969
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