DE1770791A1 - Neue 1,3,8-Oxadiaza-4,5-spirodecanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Patenn» , 4.7.1968

pUn^R-BMtZU.
DipL-lng. Lampwht 1770701

ETAT FRANgAIS represent* par 1· Ministre des Anrtts, Delegation Ministerielle pour l'Armement (DIRBCTION DBS POUDBBS) Pari« 4έ (Prankreich)

Neue I,j5,3-0xadiß2a*4,5-op:?.r»odecanderivate und Varfohren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue l,j5,8-Oxadiaza-4,5-spirodeeanderivate der allgemeinen Formel:

in der R- und R₂ für sich genommen jeweils einen niederen Alkyl· rest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen niederen Aralkylrest oder einen heterocyclischen pseudoaromatisehen Rest, wie einen Thiophen- oder Pyridinrest bedeuten oder auch R- und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyoloalkylring mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen

96-(Cas 99-1 CM»;H 75^^)-NÖE (0)

1929

bilden können und IU Wasserstoff oder ein niederer Alkylreet ist; sowie die nichttoxischen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.

Die vorstehend genannten Produkte haben sich insbesondere als Neuroleptika, Scdativa, Kataleptogene und Adrenolytika als vorteilhaft erwiesen.

Unter "niederen Alkylresten" werden in dieser Beschreibung Alkylgruppon mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden.

Subetltuenten des Arylrestes können Chlor« Fluor, Methoxy-, Dimethylamine" oder Hydroxygruppen sein, die vorzugsweise in 3- oder ^»Stellung sitzen.

Insbesondere bedeuten R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylreet und IU einen niederen Alkyl- oder einen Phenylrest oder R₁ und IU bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indes man p-Fluor-4-ohlor-butyrophenon mit einem l»5,8-Oxadia*a-4,5-spirodeoan der allgemeinen Formelι

CO-N-R.

-GX I ^<T)

109841/1921

reagieren läflt, wobei R₁, Rg und R die bereits angegebene Bedeutung haben.

Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in einem niederen Keton, wie Hethylisobutylketon in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumcarbonat und Spuren Jod ausgeführt.

Zur Herstellung eines I,j5,8~0xadia2a*4,5~spirodecens der Formel V läSt man:

a) ein N-substituievtos 06-Hydroxyfiinld der Formel:

-"CX

(ID

CO HHR₃

alt einen Carbony!derivat der Formel:

^¹C - O (III)

in Gegenwart eines geeigneten sauren Dehydratisierungseittels und vorzugsweise Innerhalb eines geeigneten Lösungeeittels
reagieren sur Bildung eines 8-Benfcyl-l,j5,8-oxadia»a-4,5-«pirodeoans der Formel:

109849/1929

BAD

CO-N-R,

(IV)

R₁

in der R₁* R₂ und R- die bereits weiter oben angegebene Bedeutung haben;

b) man entfernt dann von dem so erhaltenen Produkt der Porasel IV den Benzylrest durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Pallndiusr.kohle und erhält so das 1,3,8-Oxadiaza« 4,5-spirodecan der Formel V.

Das in der Stufe a) verwendete Dehydratisierungsmittel ist eine starke Mineralsäure und vorzugsweise Schwefel- oder Phosphorsäure.

Das Lösungsmittel wird zum einen im Hinblick auf die Löslichkeit der Anlagerungssalze des Hydroxyamids und des gebildeten Spirodecans ausgewählt und zum anderen im Hinblick auf die Möglichkeit, die Reaktionsmischung auf -eine Temperatur zwischen 20 und l4o°C zu bringen« deren Wahl von der Art und Reaktivität des Carbonylderivats abhängt. Man kann zu diesem Zweok nieder« Fett* säuren und insbesondere Essigsäure im Überschuß verwenden, wodurch die Auebeute bei den Beispielen, bei denen die Reaktionsaisohung nicht xu erhitzt werden braucht. Merklich erhöht werden kann.

Oenäfi einer bevorzugten Durchftlhrungsart des erfindungsgemäßen Verfahrene arbeitet man in der Stufe a) unter den folgen- -

109849/1929

BAD ORIGINAL

den Reaktionsbedingungen, für den Pail« daß das Carbonylderivat ein aromatischer Aldehyd ist:

Molverhältnis L -Hydroxyamid II Molverhältnis Dehydratislerungsmittel

0(. -Hydroxyamid II

Reaktionszeit: 8 bis 20 Stunden
Temperatur: 100 bis l40°C

Venn man länger aufheizt« oder oberhalb von l40°C arbeitet« besteht die Gefahr einer Aufspaltung der gebildeten Moleküle·

Ist das Carbonylderivat dagegen ein aliphatisches Keton« so liegt die Reaktionsdauer zwischen 40 und 70 Stunden und die Temperatur wird bei 20⁰C gehalten.

Zur Erfindung gehören ebenfalls als Ausgangsprodukte die für die Bildung der l«3*3-0xadia2a~4«5-spirodecanderlvate der Formel I verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel:

-CX

CO-N-R,

I (VI)

R₁ B₂

in der Rj. Wasserstoff oder ein Benzylrest ist und R|« Rg und R.

1099^9/1929

die bereits angegebene Bedeutung haben, und die mithin einen Teil der Erfindung bilden.

Es folgen nicht-einschränkende Beispiele zur näheren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen 1 bis 4 wird die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel VI beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 2,2~dn«thyl-4-oxo-»8-benzyl~l,3,8-oxadlasa-4,5-spirodecan der Formel:

CO-MH

CH

, CH,

Man versetzt eine Lösung von 2 g N-Benzyl-^hydrcicy-t-oarba-■inyl-piperidin in 200 ca** absolutem Aceton mit 2 o«? konzentrier· ter Schwefelsäure. Nach einem Durchrühren und dreistündigen Ruhenlassen wird die rötlich· Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 20 ow⁵ Wasser aufgenommen, die wäßrige säur· Lösung durch Zugabe von konzentriert·« Ammoniak alkalisch gemacht und die milchige Ausfällung mit Xther extrahiert. Nach Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man Kristalle des gewünschten Produktes (1,2 g), die aus einer Mischung von gleichen Hellen Benzol und Cyolohexan uakrlstalllslert werden.

Pp: 179-l80°C (weif· Kristalle).

109848/1929

Sunmenf ornel: ^ci6^H22^N2°2

CHN

berechnet %	70,13	8,09	10,22
gdrunden £	70,29	8,(A	10,36
Beispiel 2

Herstellung von 2,2-Spirocyclohexyl-4-oxo-8-ben«yl-l,3»8-oxa· dlaxa-4,5-spirodecan der Formelt

CO-NH

-CX

Nui versetzt eine Lösung von 3 g N-Beneyl-^-hydroxy-^-carba· ■lnylplperidln in 100 cnr rektifiziertem Cyclohexanon Kit 3 o» konxentrlerter SchwerelsKure. Nach einer Kontaktselt der Reaktion·« partner von 3 Tagen engt mn die erhaltene rötlich· Lösung auf 2/3 Ihres Volumens ein, gibt 50 osr Wasser hinxu, wäscht dl· wtßrige saure Löeung alt Xther, smoht dann mit Hilfe von feste« K&trluacarbonat alkalisch, extrahiert die frelgesetste Bas· Mit Chloroform und erhält nach den ttbllohen Behandlungen Kristalle des gewünschten Produktes (2,3 g; d.h. 69£), die ttan aus einer Mischung von Benaol und Cyolohexan unkrlstalllslert.

Fp» 211-213°C

109149/1929

Summenfonnelt	C19H26N2	°2	H	N
	C		8,55	8,92
berechnet %	72,67		8,04	9.03
gefunden %	71,96

Man kann das gewünschte Produkt In besserer Auebeut· erhalten, wenn nan In elnetn Lösungsmittel und gegebenenfalls In Essigsäure, die in übersohuS verwendet wird, wie folgt arbeitetι

Man löst 11,7 g (0,03 Mole) N-Benzyl-4~hydix>xy-4-earbs*inyl· piperidin in 200 car Eisessig. Man gibt dann unter Rühren 8 osr (0,1 Hol) konzentrierte Schwefelsäure hinzu und dann 24,5 g (0,15 Mole) frisch destilliertes Cyclohexanon, Man rührt die ReaJctlensalsohung 50 Stunden lang bei Umgebungateaperatur, vertreibt dann die Essigsäure unter verhinderte« Druck (5-6 MaQg), niaert den Röokstand alt 50 ca? destillierte« Wasser auf, wtsoht dl· wtfrige saure Lösung mehrere Male mit Äther zur ftitfernung des CyoloheoanonUbersohusses, «acht dann unter Aufrechterhaltuag einer Temperatur von 0°C »it Ammoniak.alkalisch und extrahiert dl· w&irlg· Lusting alt Ghlorofom. Nach Trocknen, Binengan oaA Oakriatallisieren des kristallinen RUckatandes aus einst· Mischung Ton gleichen Teilen Benzol und Cyolohexan erhält sjsn 12*1 g (77Ji) des gewünschten Produktes.

Ppt
Beispiel 3

herstellung von 2-Wienyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8«<Miadiaza-4,5·

spirodecsn der Vonselt

100840/1029

9 -

CO-NH

0 - CH

Man löst 23,4 g (0,1 Mol) N-Benzyl-4-hydroxy^~carbajdnylpiperidin in 500 car Eisessig und gibt dann unter Rühren 19,6 g (0,2 Mole) konzentrierte Schwefelsäure und schließlich 31,8 g (0,3 Mole) frisch destillierton Benzaldehyd hinzu· Man behandelt die Reaktionsnlschung 16 Stunden lang unter Rückfluß (der Essigsäure). Nach den Abkühlen vertreibt man die Essigsäure unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand alt 110 ear Wasser auf, wäscht die wäßrige saure Lösung mehrere Male mit Kther zur Entfernung des Benaaldehydüberschusses, nacht dann Bit JUmonlaJc alkalisch und extrahiert die wäßrige Lösung mit Chloroform. Nach Trocknen, Einengen und Vertreiben des Rückstandes alt wasserfreiem Äther erhält man weiße Kristalle des gewünschten Produktes (9,6 g), die man aus Cyclohexan uakristallisiert.

Ppi 155-157°C.	C	6,	H	N
Suanenforael:	74,60	6,	89	8,70
	73,96		9*	8,67
berechnet % *
gefunden %

109849/1929

- ίο -

Durch Abtrennung des Benzylreotes bei den Verbindungen g*agi Formel IV erhält man die Verbindungen dor Poruel V wie la nachfolgenden Beispiel gezeigt wird.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Phenyl~4~oxo-l,3,8~oxadiaza^,5~aplrodeoan der Formel:

CO-NH

Die Abtrennung de· Bensylreste· aus der Verbindung geaftl Beispiel 3 durch Behandlung Mit Wasserstoff in einer Lesung von 5 g des in 100 car Xthanol gelösten Produktes in Gegenwart von 0,5 g Palladlu« (5J&g auf Kohle) erfolgt bei Ateosphärendruck und einer Temperatur von 50°C. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, dl* alkoholische Lösung la Vakuua eingeengt« der guaalartlge Rücketand alt 50 ear 5£lger Salssaure wieder aufgenoaaen, die saure ygirlge Lösung alt Xther gewaschen, alt festea Matriuacarbonat alkallseh geaaoht und alt Chlorofora extrahiert. Nach den Üblichen Behandlungen wird der halbkristalline Rückstand alt wasserfrei« Xther angerleben, filtriert, in der Wftrae alt 20 cm3 aiedendea

109849/1929

- li -

Benzol gewaschen« und man erhält so das gewünschte Produkt (3 In Form eines mikrokristallinen Produktes, das sich bei einer DUraischichtchromatographie an Silicagel als homogen erweist und im I«R.-Spektrum eine charakteristische Bande für die sekundäre

Amlnfunktlon ^_ , se Igt.

J^ti-H bei 3 250 cm"¹

Pp: 196-199°C.

Sumraenformel1 ^c13^Hl6^N2°4

CHN

berechnet % 66,12 6,89 11*97

gefunden ft 66,62 6,72 12,09

Analog der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden 2-Spirocyclobaxyl-4-oxo-l,3»8-oxadia*a-4,5-epirodecan und 2,2-Dimethyl-4-0X0-1,3, 8-oxadiaMt-4,5-epirodeoan hergestellt* indem man da« 2-Phenyl-4-oxo-8-b«nÄyl™l,3,8-cücadla*a-4,5-epirodecan In Beispiel 4 durch das 2-apiroeyelohe3qrl^-oxo-8-bsn«yl«l,3,8-oxadlaxa-4,5~aplrodecan bew. dureh das 2,2-Dimethyl-4-oxo-8-bansyl-l,3»e-oxadlasa-4_v5-splrodeoan ersetzt.

JA «mn naoHfolseaden Beispielen wird dl· Herstellung der el« 4sa mnfgihsnsn pnarmasvutlMheti Wirkungen auageitletaetaa V^rMadmngso Air formel I beschrieben.

109840/1929

1770Ϊ91

Man erhitzt eine Mischung von 4 g (0,017 Molen) 2-phenyl-4-oxo-l,5>8-oxadiaza-4,5-spirodeean, 5,7 g (0,018 Molen) p-Fluor-4-chlorbutyrophenon, 5*5 g reinen trockenen Natrluncarbonat und einigen Kaliumjodidkristellen in Suspension in 155 ear Methylisobutylketon 64 Stunden lang unter Rückfluß. Nach des Abkühlen gibt man 50 cm Wasser hinzu, extrahiert mit Xther, dekantiert

die organische Schicht, die getrocknet und bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben edit wasser· freiem Äther. Die erhaltenen Kristalle .werden dann aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert· Man erhält eine Ausbeute von 2,8 g 2-Phenyl-4-OXO-8-^-(p-fluorbenzg^yl)-propyl]-l,5,8-oxadiaza-4,5-spirodecan.

Pp: (ie Kapillarrohr); l45-l47°C.

SuMMnf omel s C	I23H25M	203P; M - 5S	16	N
•	H	C	7.07
berechnet %	6,56	69.76	7.05
gefunden %	6,56	69*42
Beispiel 6
Porael I, R_ - H R1	^ Ho "*	oyolohexyl

Man erhitzt eine Mischung von 5,5 g (0,024 Molen) 2-9piroeyol»

e-oxadiaza^^-epirodecan, 5 g (0,025 Molen) p-Pluor-4-ohlorbuiqrrophenon, 7,4 g Matriuecarbonat und einigen Xklluajodldkrlstallen etwa 70 Stunden lang unter Rückflul In

109US/1029

190 cor Methylisobutylketon. Nach dem Abkühlen saugt bzw. schleudert man die abgesetzten Kristalle ab, die zur Entfernung der Mineralsalze dreiaal mit Je 50 cnr Wasser gewaschen werden und dann mit wasserfreiem Äther und schlieBllch aus 95#Lgera Xthanol (ethanol ä 95°) umkristallisiert werden. Man erhält eine Ausbeute von 4,5 g 2-SpirocyclohGxyl-4-oxo-8-.r3-(p-fluorbenzoyl)-propylj ~1,;5,8-o;xadiaza-4,5-spirodecan·

Pp: 205«207°C

Sumnenformel: ^C22^H29^N2^3^F; " ^β ^^

berechnet % C = 68,10 H - 7,22 N - 7.53 gefunden % C » 68, l6 H - 7,6l N -

Beispiel 7

Fomel I, R₅-H R₁-

Man erhitzt eine Mischung von 4,5 g (0,024 Mjolen) 2,2-Dinethyl-4-oxo-l,3,8-oxadiaza-4,5-8pirodecan, 5 g (0,025 Molen) p-Fluor-4-chlorbutyrophenon, 7,4 g Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkriatallen etwa 70 Stunden lang unter RückfluB in 190 ce⁵ Methylisobutylketon. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt bxw. abgeschleudert und dreinal alt 30 cm Wasser und dann Mit wasserfrei·« Xther gewaschen und* schllefilluh aus 95?iiÄ·" Xthanol uekrietallieiert. Man erhKlt 3»9 f 2,2-UsjattvX* p-f luorbenxoyl )-propyl] -1 ,^,e-ajcadiax·-^, 5-epirod«eaii·

Ppt 207-208⁰C

BAD ORDINAL

109349/1929

- l4 -

Suraaenforroel: ^C19^H25^N2°3^F' ^M

C HM

berechnet % 65,57 7,24 8,05

gefunden % 65,2} 7,24 8,10

Die neuen erfindungsgemäScn Derivate und ihre physiologisch

akzeptablen wasserlöslichen nichttoxischen Anlagerungssalze besitzen Interessante neuroleptische, sedative, kataleptogene und adrenolytische Eigenschaften und sind insbesondere fUr die Behandlung von Geisteskrankheiten brauchbar. Darüber hinaus potentlall* sieren sie Narkosen und hemmen bedingte und emotioneile bzw· Affektreaktionen sowie die Motilität der behandelten Tiere*· SI· unterscheiden sich von den in Handel bekannten In gleicher Richtung wirkenden Produkten ähnlicher Struktur, wie dem "Spiroperidol* (splroperldol) und den "Benperidol" (benperidol) durch Ihre geringe ToxizltKt und das Fehlen einer apomorphinantagonlstischen Wirksamkeit, was sie in dieser Hinsicht Insbesondere den Fhenthiazlnverbindungen und dem "Largactyl" (largactyl), deren Antibreehmitteleigenschaften weniger ausgeprägt sind als diejenigen des^NSplroperldols", ähnlicher macht. Die pharmakologiaohen Wirkungen der erfindungsgemäBen Verbindungen wurden anhand der nachfolgenden Prüfungen nachgewiesen:

It Spontan· Aktivität der Tiere

a) DrehetabUst (CR. Soe. Blol. 148 I617, 1954)

Der DE-Q-Wert wurde nach der "Probite-Methode* (methode de· problts) von Blies bestimmt.

109849/1929

⁸^ ORIGINAL

Verbindung nach Beispiel 5^7

(mg/kg s.o.) 8 25 20

Die mit der Verbindung gcni&3 Beispiel 5 behandelten Mause zeigten außerdem besonders ausgepi^ägte Symptome von Niedergeschlagenheit und Ptose sowie Anzeichen von Katalepsie; bei Dosen bis zu 200 mg/kg wurde keinerlei tfortalitKt beobachtet.

Zum Vergleich sei angegeben, daß das "Chlorpromazin" und das "Spiroperidol" DS_5Q-V;erte von 4,7 ng/teg s.c. bzw, 0,260 mg/ kg ß.c. liefern.

b) Verhalten beim Hund

(S. LECOLIER und a. TROUILLER "Chimie therapeutique" 2, No. 1 1967).

Die drei beim Hund durch intravenöse Verabreichung untersuchten Verbindungen sind bei folgenden Dosen wirksam:

(D.M.A. · mininale wirksame Dosis)

Verbindung nach Beispiel 5-6 7

D.H.A. (egAg i.v.) 3,0 2,5 3,0

Man beobachtet Insbesondere eine Verzögerung bein Springtest alt Anzeichen von Sedation und Apathie. Die mittlere Wirkungsdauer liegt zwischen 2 und * Stunden.

Zm Vergleich dazu zeigt das "Chlorpromazin" eine D.M.A. von "eAg (!··▼·) und das "Spiroperidol" von 0*100 «g/kg (i.V.) und

BAD ORIGiNAL

109849/1929

die mittlere Wirkungsdauer beträgt beim "Chlorprosmzin¹¹ 4 Stunden und beim "Spiropcridol" 6 Stunden.

2: Kataleptogenc Wirkung

(R. BOISSIER und P. SIMON, "Th&rapie" 18,1257, 1965) Katalepsioteot bei Batten:

Die untersuchten Verbindungen sind bei den folgenden Dosen

wirksam:

Verbindung nAch Beispiel: 5 6 7 DE₅₀ (ms/kg s.o.) 10,0 hO 40

Die Verbindung gemäfl Beispiel 5 zeigt bei diesem Test eine ähnliche Wirkung, wie das " Chlorpromazin" (DE₅₀: 7,5 mg/kg s.o.).

3: Apomorphinantagonismus

Die erflndungegemäBen Verbindungen zeigten keine antagonist!· sehe Wirkung gegenüber Apomorphin; die Kautätigkeit (taachonnement) bei Ratten (in "Arzneimittelforschung" 1% (1965) 104-117 beschriebener Test), die durch intravenöse Verabreichung von 1,25 mg/kg Apomorphin hervorgerufen wird, wurde durch Dosen von 40 mg/kg (der erflndungcgemäSen Verbindungen) nicht unterdrückt« Trotz der Strukturanalogien der erfindungsgenölßen Verbindungen mit den Neuroleptika der Familie der Butyrophenone (insbesondere dem "Spiroperidol") unterscheiden sich also die erfindungsgenKBen Verbindungen grundlegend von diesen durch die

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177079t

Abwesenheit eines Apomorphinantagonismus. 4: Schutzwirkung gegen biogene Amine

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen üben eine Schutzwirkung gegenüber der Toxizität von intravenös bei Ratten verabreichten biogenen Aminen nach der Technik von P.A. Janssen (beschrieben in "Arzneiinittelforschung¹¹ 1£ (1963) 205) aus.

Schutz gegen 1,25 mg/kg i.v. an P% Verbindung ·

nach 5 6 7 Beispiel

1. Adrenalin 4,66 2,50 3,66

2. Noradrenalln 1,82 2,51 1*7?

Die erf indungsgemäßen Verbindungen sind in der Hu«antn«raple insbesondere als Neuroleptika, Sedativa, Kataleptogene und Adre« nolytika brauchbar.

Die Dosierung liegt für die bevorzugte Verbindung (Verbindung geaHfi Beispiel 5) bei Dosen mit zumindest 50 bis 200 BC des Wirkstoffes pro Einheit.

Ih Anbetracht der vorgeschlagenen Dosierung einerseits und der Grenzen der Löslichkeit der Verbindung gemäfl Beispiel 5 sowie derjenigen ihrer nicht-toxischen Anlagerungssalze andererseits 1st die Verabreichung beschrankt auf therapeutisch akzeptable Formen, wie Tropfen, Suppositorlen oder Tabletten mit Ausschluß injizierbarer wässriger Lösungen.

1093^9/1929

Claims (15)

Patentansprüche

1. l,3J,8-oxadiaza-4,5~spirodeeane der allgemeinen Formel:

P ^3- CO - CH₂ - CH₂ - CH₂ - m£3( j (I)

0 - C

in der R₁ und R₂ für sich genommen jeweils einen niederen Alkyl rest» einen gegebenenfalls substituierten Arylreat, einen niede ren Aralkylrest oder einen heterocyclischen pseudoaroraatisehen Rest bedeuten können und R₁ ebenfalls ein Wasserstoffatom sein kann oder R, und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom» an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bilden und R, Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, wobei die Bezeichnung "niederer Alkylrest" für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; sowie ihre nlchttoxisohen Säureanlagerungssalze.

2· 2-Phenyl-4-oxo-8- Pj-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1, 3# 8-oxadiaza-4,5-spirodecan als Verbindung gemäß Anspruch 1.

3. 2-Spirocyclohexyl-4-oxo-8-[]3-(p-fluorbenzoyl)-propylj[-l,3,8-oxadiaza-4_#5-8plrodeean als Verbindung nach Anspruch 1.

4,2,2-Dimβthyl-4-oxo-8-[3-(p-fluorbenzoyl)-propylj-1,3» 8-oxadlasa-4,5-splrodeoan als Verbindung nach Anspruch 1.

109843/1929

5« Pharmazeutische Mittel« gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 in einer Menge von zumindest 50 bis 200 mg des aktiven Wirkstoffes pro Einheit.

6· Verfahren zur Herstellung der l_J^,8-oxadiaza-4,5-spirodeeanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein N-substituiertes OC-Hydroxyamid der Formel:

OH ^~Λ- CH₂ - n(3^ (II)

CO - NH R^

in der R_ die bereits angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Dehydratisierungsnitteis und vorzugsweise Innerhalb eines geeigneten Lösungsmittels mit einen CarbonylderiTat der Formel:

(III)

in der R, und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben* unter Bildung eines 8-Benzyl-l,3,8-oxadiaza-4,5-spirodecanderivates der Forael:

109849/1929

CO-N-R-

(IV) 0 - C

R₁ B₂

in der R₁* R₂ und R-* die bereits angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt; und

b) den Benzylreet des so erhaltenen Produktes der Formel IV durch Behandlung mit Wasserstoff In Gegenwart von Palladlumkohle abtrennt, unter Bildung eines l^e decanderivates der Formel:

CO-N-R₃

j (V)

0 -

R, ^]

in der Rj, R₂ und R- die bereite angegebene Bedeutung haben; und daß man dann

c) die so erhaltene Verbindung der Formel V mit p-Fluor-4-chlorbutyrophenon innerhalb eines niederen Ketone und Vorzugs· weise innerhalb von Methylleobutylketon in Oegenwart eines alkalischen Kondensationemittels und Spuren von Jod reagieren llßt.

109849/1929

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (a) verwendete Dehydratisierungsmittel eine starke Mineralsäure und vorzugsweise Schwefel- oder Phosphorsäure ist und das Lösungsmittel aus der Gruppe der niederen Fettsäuren ausgewählt wird und insbesondere durch Essigsäure gebildet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe (a) insbesondere wenn das Carbonylderivat der Formel III ein aromatischer Aldehyd ist, unter den folgenden Reaktionsbedingungen arbeitet:

Carbonylderivat III

Molverhältnis

Molverhältnis

OC -Hydroxyamid II Dehydratisierungsmittel

O^-Hydroxyamid II Reaktionszeit: 8 bis 20 Stunden; und Temperatur: 100 - l40°C.

9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (a) für den Fall, daß das Carbonylderivat ein aliphatiaches Keton 1st, die Reaktionsdauer zwischen 40 und 70 Stunden liegt und die Temperatur bei 20⁰C gehalten wird.

10. I,j5>8-0xadias6a~4,5-spirodecanderivate der Formel:

CO-N-R₅

(VI)

0 - C,

109849/19^9 ²

in der R,, R- und PL· die bereits angegebene Bedeutung haben und R^ Wasserstoff oder ein Benzylrest 1st, insbesondere als Auegangsmaterialien für die Verbindungen der allgemeinen Pormel I·

11. 2,2-Dleethyl-4-oxo-8-benzyl-l,3»8-oxadiaza-4,5~spirodecan als Verbindung gemäß Anspruch 10·

_Ä 12· 2,2-8pirocyclohexyl-4-oxo-8-benzyl~l,3»8"Oxadiaza'-4,5-spirodecan als Verbindung gemäß Anspruch 10.

13· 2-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,JJ»8-oxadlaza-4,5-8plrodecan als Verbindung gemäß Anspruch 10.

14. 2-Phenyl~4-oxo-l,3,8-oxadiaza-4,5-eplrodecan als Verbindung gemttd Anspruoh 10.

15. 2,2-Dla»ethyl-4-oxo-l,3,8-oxadia»a-4,5-epirodecan als Verbindung gwHlt Anspruch 10.

16· 2,2-3PIrOCyOlOhBXyI^-OXo-1,3,8-oxadlaza-4,5-eplrodeoan als Verbindung gsmMO Anspruoh 10.

109849/1929

-V