[go: up one dir, main page]

DE3209304A1 - Basische derivate von tricyclischen verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Basische derivate von tricyclischen verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number
DE3209304A1
DE3209304A1 DE19823209304 DE3209304A DE3209304A1 DE 3209304 A1 DE3209304 A1 DE 3209304A1 DE 19823209304 DE19823209304 DE 19823209304 DE 3209304 A DE3209304 A DE 3209304A DE 3209304 A1 DE3209304 A1 DE 3209304A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
dibenzo
oxathiepin
methyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19823209304
Other languages
English (en)
Other versions
DE3209304C2 (de
Inventor
Karel Dipl.-Ing. Šindelář
Antonín Dr. Dlabač
Jiřina Dr. Praha Metyšová
Miroslav Dr.-Ing. Protiva
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu
Spofa Vereinigte Pharma Werke
Original Assignee
Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu
Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu, Spofa Vereinigte Pharma Werke filed Critical Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu
Publication of DE3209304A1 publication Critical patent/DE3209304A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3209304C2 publication Critical patent/DE3209304C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

* · β β tr ·
- 11 -
SPOPA spoje.ne podnik'y pro zdravotnickou vyrobu, Husineckä 11a
Praha 3 (CSSR)
Basische Derivate von tricyclischen Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
Mittel
Diese Erfindung betrifft neue basische Derivate von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Form el I,
(D,
R A-B
in der bedeuten:
X und Y zugleich oder unabhängig ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, SO oder S0?,
R1 H oder Methyl,
R H, ein Halogenatom, Alkyl, Alkoxy
oder Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Trifluormethyl oder Trifluormethylthio,
233-S10016-SF-Bk
2 -
2
R H oder Fluor und
(a) A eine gesättigte Kohlenu/asserstoffgruppe mit
1 bis 3 C-Atomen und
B Dimethylamine N(CH3)2, Methylamino NHCH3, Piperidino (1-Piperidyl) , oder
(b) die gesamte Gruppierung A-B
-CH9CH9 ϊ-,
L L R
oder
N-R3
mit R=H, Methyl, C2- bis ^-Hydroxyalkyl
oder Acyloxyalkyl mit insgesamt maximal 15 C-Atomen und
R4 = H oder OH
soM/ie die won ihnen abgeleiteten N-Oxide und ihre Salze, insbesondere mit pharmazeutisch geeigneten Säuren,
ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich von den folgenden vier tricyclischen Systemen ab, deren Chemie wenig bekannt oder nahezu unbekannt ist, wobei bisher keine basischen Derivate beschrieben wurden:
(a) 11H-Dibenzo(b.e)-l.4-dioxepin der Formel II
(II);
(b) 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin der Formel III
(III);
(c) 6H-Dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin der Formel IV
(IV)
(d) 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin der Formel V
-S
Die obigen vier Systeme wurden ferner bisher nicht als Grundsysteme für psychotrop wirksame Substanzen verwendet. In dieser Hinsicht eröffnet die Erfindung ein völlig neues Gebiet insbesondere psychotrop wirksamer Substanzen.
Die Synthese der Verbindung der Formel II, die als Depsidan bezeichnet wird, ist in zwei Publikationen beschrieben (Y. Inubushi, J. Pharm. Soc.
Japan 7_2 (1952), 1223; M. Tomita et al., Yakugaku 7assh.i 80 (I960), 350; Chem. Abstr. 47 (1953), 12 408; V4 (I960), 18 432). Die entsprechende 11-Oxoverbindung, dh das Lacton Depsidon, ist die Grundsubstanz einer großen Gruppe von Flechten-Metaboliten, die allgemein als Depsidone bezeichnet «/erden. Das einfachste Depsidon u/urde von einigen Gruppen synthetisiert (M. Tomita et al., J. Pharm. Soc. Japan 6^4_ (1944), 173; Chem. Abstr. j45 (1951), 6173; D.S.Noyce und J.W. Weldon, J. Amex. Chem. Soc. 7_4 (1952), 401; S. Neelakantan et al., Curr. Sei. 22 (1964), 365); in einer Reihe von Mitteilungen ist ferner die Synthese von komplizierteren Flechten-Depsidonen beschrieben (T. M. Cresp et al., Aust. J. Chem. _2J3 (1975), 2417; P. Djura et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I (1976) 147 und weitere Mitteilungen dieser Reihe). Die Synthese von Verbindungen der Formeln III und IU u/urde nur in vorläufiger Weise ohne experimentelle Daten beschrieben (K. Sindeläf, J. Holubek und M. Protiva, 6th Symp. Chem. Heterocycl. Compounds, Brno 1978; Zusammenfassungen, S. 95; Heterocycles 9 (1978), 1498). Weiter wurde die Synthese von 2-Methyl-8-nitro-6-oxodibenz(b.e)-1.4-oxathiepin , dh eines substituierten 6-Oxoderivats der Verbindung IV, beschrieben (F. Galbraith und S. Smiles, J. Chem. Soc. 1935, 1234; Chem. Zentralbl. 1935, II, 3498).
Das System der Formel V ist schließlich nur in Form des l^^^^a.lla-Hexahydroderivats bekannt, das als eines der Nebenprodukte der Photolyse von 2.3-Benzo-1.5-dithiaspiro(5.5)-undecan in Cyclohexan erhalten u/urde (R.E. Kohr-
man und G.A.Berchtold, J. Org. Chem. 36 (1971), 3971) Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher neu, wobei mit Ausnahme der Verbindung III, deren Synthese von den Erfindern beschrieben wurde, keine der erwähnten Verbindungen als Ausgangsprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch therapeutisch verwendbare psychotrope Wirksamkeit bei annehm/barer bis sehr geringer Toxizität aus. Je nach dem Bau des Moleküls und besonders je nach der Art des Substituenten R
2
und teilweise auch R sowie je nach der Art der Kohlenwasserstoffgruppe -A-, die das Grundgerüst mit der Aminogruppe verbindet, sind die Verbindungen der Formel I Antidepressiva, Tranquillantia
1 bzw Tranquilizer oder Neuroleptica. Wenn R = R = H ist, A eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und B Dimethylamino oder Methylamino ist, weisen die Verbindungen Antireserpin-Wirksamkeit auf und können als Antidepressiva betrachtet werden. In einigen Fällen ist die Intensität ihrer Antireserpin-Wirkung höher als die der Standard-Präparate der Gruppe der tricyclischen Antidepressiva, dh von Imipramin und Amitriptylin. Wenn R einer der erwähnten Substituenten, dh von H verschieden ist und die Gruppierung A-B l-Methyl-4-piperidyl und ggf 1-(Hydroxyalkyl)-4-piperidyl bedeutet, sind die entsprechenden Verbindungen Neuroleptica mit hoher zentraldämpfender, kataleptischer und
2 Antiapomorphin-Wirksamkeit. Wenn R = F ist,
ist die neuroleptische Wirkung noch höher, wobei Anzeichen einer protrahierten Wirksamkeit bei oraler Verabreichung vorliegen. Bei den Übergangstypen tritt eine mäßige bis signifikante zentraldämpfende Wirkung auf; die entsprechenden Verbindungen können demnach als Tranquillizer bezeichnet werden. Bei allen Verbindungen der oben erläuterten Art kommt in erster-Linie die orale Verabreichung in Betracht. Bei den Estern von neuroleptisch wirsamen Aminokohlen gemäß der Erfindung, besonders bei Estern mit höheren Fettsäuren, kommt die intramuskuläre Verabreichung von Injektionslösungen dieser Substanzen in pflanzlichen Ölen in Betracht. In diesen Fällen handelt es sich um Depot-Neuroleptica, wobei die therapeutische Wirkung bei einmaliger Verabreichung von 10 - 25 mg der Substanz eine bis mehrere Wochen anhält. Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung als bzw in pharma- 7 iMi t. i »α ho η Mitte Wi ?ur Behandlung psychodepress i ν er Zustände, von Psychosendes schizophrenen Symptomenkomplexes sowie auch von neurotischen Zuständen verwendbar sind.
der
Zum Nachu/eis pharmakologischen Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden die Eigenschaften einer Anzahl von typischen Vertretern beschrieben. Soweit nicht anders angeführt, wurden alle Substanzen oral verabreicht; die angegebenen Dosen sind auf die Basen umgerechnet. Bei der Bewertung wurden insbesondere die angeführten pharmakologischen Methoden angewandt, die durchwegs Jn der Literatur beschrieben sind.
3203304
Die akute Toxizität wurde an Mäusen (Weibchen) in Gruppen von 10 Tieren bestimmt. Die Tiere wurden 7 Tage nach der oralen Verabreichung beobachtet. Die Ergebnisse sind als mittlere letale Dosen LDcn in mg/kg angegeben.
Die inkoordinierende Wirkung als Kriterium der zentraldämpfenden Wirkung wurde an Mäusen im Dreh-B tab test best, i mm t (J. MetySovo et η 1 . , Ar 7. neim.-ForschvU (1963), 1039). Die mittleren effektiven Dosen, die während der optimalen Wirkung der getesteten Substanzen Ataxie hervorrufen, wurden als EDcn ermittelt.
Die inhibierende Wirkung auf die lokomotorische Aktivität der Mäuse, die ebenfalls ein Kriterium der zentraldämpfenden Wirkung darstellt, wurde mit Hilfe der Lichtstrahlmethode ermittelt (P.B. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8^ (1953), 46). Die Dosis, die den durchschnittlichen Kontrollwert der spontanen lokomotorischen Aktivität um 50 % herabsetzt, wurde als D,-n bestimmt.
Die inhibierende Wirkung auf die Motilität der Mäuse wurde ferner im Observationstest nach Ther (L. Ther, Deut. Apoth.-Ztg. 21 (1953),. 292), verfolgt. Die Dosen, die eine 50 % des durchschnittlichen Kontrollwerts entsprechende Wirkung auslösen, wurden als D^n angegeben.
Die Potenzierung der hypnotischen Wirkung der Thiopental bei Mäusen wurde als weiteres unspezifisches Kriterium der zentraldämpfenden Wirkung der
· ·■
- 18 -
Substanzen herangezogen (vgl. J. Metysova und J. Mety§, Int. J. Neuropharmacol. 4- (1965), 111). AJa Ergebnisse aind die Dosen angegeben, die din Dauer des Schlafes nach einer Standard-Dosis von Thiopental auf das Zweifache verlängern.
Die hypthermische Wirkung bei Mäusen ist ebenfalls für Substanzen mit den zentraldämpfenden Effekten und für Neuroleptica typisch (J. Metysovä und J. Mety§, aaO).
Der Antagonismus der Ptose bei Mäusen, die durch Reserpin hervorgerufen wird, deutet auf eine mögliche antidepressive Wirkung hin (J.Metyiovä und J. Mety§, aaO). Als Ergebnisse sind die Dosen angegeben, die statistisch signifikant die Reserpin-Ptose antagonisieren.
Die Antagnosierung der hypothermischen Wirkung von Reserpin bei Mäusen ist ein weiterer Hinweis auf die antideprresive Wirkung (J. Mety§ovä und J. M e t y § , aaO). Als Ergebnisse sind die Dosen und die Temperaturdifferenz in 0C angegeben, um die sich die Körpertemperatur im Vergleich mit der Reserpin-Kontrollgruppe erhöht.
Die Antagonisierung der ulcerogenen Wirkung von Reserpin bei Ratten wurde ebenfalls zur Identifikation einer möglichen antidepressiven Wirkung herangezogen (J. MetysOvd und J. Mety§, a a 0) . Als Ergebnisse sind die Dosen angegeben, die signifikant die ulcerogenen Wirkungen von Reserpin antagonisieren.
Die kataleptische Wirkung wurde bei Ratten (Weibchen) nach dem Verfahren von Boissier und Simon (Therapie J1B- (1963), 1257) ermittelt. Als Ergebnisse sind die mittleren M/irksamen Dosen ED5n angegeben, die bei der Hälfte der Tiere im Versuch Katalepsie hervorru fen.
Die Antiapomorphin-Wirkung, die ebenfalls einen Hinweis auf die neuroleptische Wirksamkeit gibt, wurde bei Ratten (Männchen) im Test nach Janssen et al., (Arzneim.-Forsch. IjO (1960), 1003; Γ7 (1967), 841) untersucht. Als Ergebnisse sind die Dosen Dcn angegeben, die das durch Apomorphin hervorgerufene "Zwangsnagen" (Stereotypien) und die "Agitation" auf 50 % der Werte der Apomorphin-Kontrollgruppe herabsetzen.
Bei den Depot-Neuroleptica wurde die Antiapomorphinwirkung unter Verwendung der Methode von Janssen und Niemegeers (Arzneim. -Forsch. 9_ (1959). 765) an Hunden bewertet, wobei in Wochenintervallen festgestellt wurde, ob die Blockade des Erbrechens, das durch eine subkutane Verabreichung von Apomorphin-hydrochlorid hervorgerufen wurde, noch anhielt.
Einige weitere Wirkungen, die erwähnt sind, zB die hypotensive, adrenolytische, spasmolytische, lokalanästhetische sowie die Antihistaminwirkung wurden nach allgemein bekannten ,Methoden bestimmt.
Zu Vergleichszwecken sind zuerst die Resultate
3203304
angeführt, die mit einigen Standardsubstanzen in den bedeutendsten Tests erhalten wurden:
Akute Toxizität; LD_n-Werte.(mg/kg): Chlorpromazin 198; Clorothepin 78; Imipramin 370; Amitriptylin 225; Dosulepin 320.
Inkoordinieren.de Wirkung (Ataxie): ED,-n-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 8,2: Clorothepin 2,2.
Inhibierung der lokomotorischen Aktivität nach
Deu/s: Dt-n-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 4,8; Clorothepin _______ -j j
Inhibierunq der Motilität nach Ther: D^-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 4.8.
Potenzierung der hypnotischen Wirkung von Thiopental Schvi/ellendosis, die eine statistisch signifikante Wirkung hervorruft (mg/kg): Chlorpromazin 2.5.
Hypothermische Wirkung: Schu/ellendosis, die die Körpertemperatur herabsetzt (mg/kg). Chlorpromazin 5,0.
Antagonismus der hypothermischen Wirkung von Reserpin_^ Eine orale Dosis von Imipramin von 10 mg/kg ο r höh I (Ji ο Körper temperatur um 2,97 0C im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe; eine Dosis Amitriptylin von 10 mg/kg erhöht die Körpertemperatur um 2,51 0C.
Antagonisierung der ulcerogenen Wirkung von Reserpin: ED-Werte, die eine signifikante Wirkung
3203304
auslösen (mg/kg): Imipramin 25; Dosulepin 50.
Kataleptische Wirkung; ED,-n-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 16,0; Clorothepin 4,3.
Antiapomorphinwirkunq bei Ratten: ϋ,-η-Werte (mg/kg) (a) für das Zwangsnagen und (b) für die Agitation: Chlorprpmazin (a) 69, (b) 38; Clorothepin (a) 10,8.
Bezüglich der als Standard verwendeten Neuroleptica (Chlorpromazin, Clorothepin) ist zu erwähnen, daß sie keine protrahierte Wirkung aufweisen, dh die Wirkung in allen durchgeführten Tests bis 24 h abklingt.
Pharmakologische Daten für einzelne erfindungsgemäße Verbindungen:
ll-(3-Dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.e)-1.4-dioxepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Verbindung 14062): Toxizität: LD50 = 500 mg/kg; inkoordinierende Wirkung: ED,-n = 21 mg/kg. Die Substanz ist ein milder Tranquilizer.
6-(3-Dimethylaminopropyl)-6H-dibenzo(b,e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14017): Toxizität: LD50 zwischen 200 und 500 mg/kg (die Dosis von 200 mg/kg ist nicht toxisch, bei einer Dosis von 500 mg/kg sterben 80 % der Tiere). Bei intravenöser Verabreichung ist die LD 40 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED,-n = 46,8 mg/kg. Inhibierung der Motilität: Drn = 4 mg/kg.
3203304
Antireserpinwirkung qegen Hypothermie: Eine Dosis von 10 mg/kg erhöht die Temperatur um 2,42 0C. im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgrüppe, was einer ähnlich starken Wirkung wie bei Amitriptylin entspricht. Potenzierung von Thiopental: Eine Dosis von 5 mg/kg i.v. verlängert die Schlafdauer um 100 ?ό im Vergleich zur Kontrollgruppe. Hypotensive Wirkung bei normotensiven Ratten: Eine Dosis von 0,5 mg/kg i.v. vermindert kurzfristig den Blutdruck um 10 %. oc-Adrenolytische Wirkung: Eine Dosis von 2 mg/kg i.v. vermindert die pressorische Adrenalin-Reaktion bei Ratten um 50 %. Spasmolytische (parasympatholytische) Wirkung in vitro: Bei einer Konzentration von 5 μg/ml reduziert die Substanz die mit AcetylenοIiη ausgelösten Kontraktionen des isolierten Ratten-Duodenums um 50 %. Spasmolytische (muskulotrope) Wirkung in vitro: Bei einer Konzentration von 5 μg/ml reduziert die Substanz die mit Bariumchlorid ausgelösten Kontraktionen des isolierten Ratten-Duodenums um 50 %. Antihistamin-Wirkung: Dosen von 0,5 - 1,0 mg/kg s.c. schützen 50 % der Meerschweinchen vor der letalen Wirkung einer Dosis von 5 mg/kg Histamin (intrajugular verabreicht). Die Substanz ist ein Antidepressivum mit milder dämpfender Wirkung und einer Reihe von üblichen neurovegetativen Effekten mit mi.Jder Intensität.
6-(3-P.iperidinopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz
- 23 -
14061): Toxizität: LD50 = 320 mg/kg. Bei i.υ.-Verabreichung beträgt die LD5 22,5 mg/kg. Inkoordiniprnnde Wirkung: Π),,. = 2 b mg/kg. I nhibierunq der 1okomotοrinchen Akt ivital (l)nwn): Dr = 10 bin 50 mn/krj. Ant i rnsp rp in-W i. rktmq , rtriüc: KD = 10 mg/kg. Die Substanz ist nin milder Iranquilizur mit Anzeichen einer mögJichen anti depressiven Wirksamkeit.
6-( l-Methyl-3-piperidylmethyl )-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14060): Toxizität: ID1^ > 500 mg/kg (diese Dosis ist für 50 % der Müurp letal). 1 nkoordiniere η d e Wirkung: E'Dt = 52 m rj / k g . Bei einer Do si s von 100 mg/kf| zeigt die Substanz eine schwache inhibie;r ende Wirkung gegen den 111 rc rognnen Fffekt von Reserpin. Die Substanz ist ein milder Tranquilizer mil An/ei ennn ririrjr mög.1 irhenantidepressiven W i r k aa m k e it.
6-(l-Methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14018): Toxizität: LDrn zwischen 200 (nichttoxische Dosis) und 500 mg/kg (für 100 % der Mäuse letal). Inkoordinierende Wirkung: ED,-n = 4,2 mg/kg. Inhibierung der Motilität (Ther): D,-n = 3,5 mg/kg. Hypothermische Wirkung: Eine Dosis von 5 mg/kg setzt die Temperatur um 2,31 nC herab; die gleiche Dosis von Chlorpromazin bzw Perphenazin verringert die Temperatur um 1,92 bzw 2,86 0C. Eine Dosis von 10 mg/kg verringert die Temperatur um 3,75 0C (die gleiche Dosis Chlorpromazin bzw Perphenazin, reduziert
3304
um 3,86 0C bzw um 3,85 0C). Katalepsie: ED50 zwischen 50 (Katalepsie bei 15 % der Tiere) und 100 mg/kg (Katalepsie bei 60 % der Tiere); der Effekt wird stark won einer tiefen zentraldämpfenden Wirkung verdeckt.In einer Dosis von 50 mg/kg potenziert die Substanz die katnleptische Wirkung von P e r phenazin. Die Substanz ist als sehr wirksamer Tranquilizer mit einer minimalen kataleptischen Wirkungskomponente zu charakterisieren.
8-Chlor-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-(b·e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14107): Toxizität: LD50 = 108 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED,-« = 2,0 mg/kg. Kataleptische Wirkung: EDrn = 4,2 mg/kg. Die Verbindung ist ein Neurolepticum, das signifikant wirksamer ist als Chlorpromazin; in der Stärke der Wirkungen und der Toxizität besteht eine große Ähnlichkeit, /u C 1 ο r ο t h e ρ i η.
8-Chlor-6-inethyl-6-(3-dimethylaminopropyl)-6H-dibenζ ο(b.e)-l.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14059): Toxizität: LD,-n = 556 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED,-n = 39 mg/kg. Inhibierung der lokomotorischen Aktivität (Dews): D,-n = 100 mg/kg. Die Substanz ist ein milder Tranquilizer.
8-Chlor-6-methyl-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14085): Inkoordinierende Wirkung: Γ D,n = 7 5 m q/k q. Katalepsie: Eine Dosis von 100 mg/kg führt zur Katelepsie bei 20 % der Tiere.
Die Substanz ist ein milder Tranquilizer , der fast keine kataleptische Wirkung besitzt.
8-Methoxy-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14087): Toxizität: LD5 = 98 mg/kg. Inkoordini nrende Wirkung: ED, ., = 0,92 mg/kg. Kataleptische Wirkung: EDrn = 3,6 mg/kg. Die Substanz ist ein hochu/irksames Neurolepticum mit stärkerer Wirkung als Chlorpromazin oder Clorothepin.
8-Trifluormethyl-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14088): Toxizität: LD ,_n = 115 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: EDrn = 2,6 mg/kg. Kataleptische Wirkung: EDrn = 1,8 mg/kg. Die Substanz ist ein hochu/irksames Neurolepticum, mit höherer Wirksamkeit als Chlorpromazin und Clorothepin.
2-Eluor-8-chlor-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-l.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14135): Toxizität: LD5n = 184 mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung tritt mit einer gewissen Verzögerung ein und ist stark protrahiert; in der 2. Stunde nach Verabreichung ist die ED,-«-0,9 mg/kg, in der 3. Stunde ist die Wirkung mit einer EDrn = 0,3 mg/kg maximal. Nach 24 h ist die EDrn immer noch 1,4 mg/kg, nach 48 h 3,2 mg/kg, nach 72 h 5,0 mg/kg. Noch nach 96 h tritt bei 20 ?i der Tiere A t a χ i e auf. Kataleptische Wirkung: EDrn = 1,7 mg/kg. An tiapamorph inWirkung bei Ratten: Drn = 1,14 mg/kg (Dämpfung des Zwangsnagens) und 1,06 mg/kg (Dämpfung
der Agitation). Die Substanz ist ein extrem wirksames Neurolepticum, dessen Wirksamkeit im Antiapomorphintest um fast 2 Zehnerpotenzen höher ist als bei Chlorpromazin; die dämpfenden Wirkungen sind stark prolongiert.
2-fluur-8-methoxy-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14105): Toxizität: LD,-n = 164 mg/kg. Bei i. ν · -Verabreichung ist die LD1-.-.- = SO mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung tritt mit Verzögerung ein und ist bedeutend protrahiert; 2 h nach der Verabreichung ist die ED1-,-, = 0,77 mg/kg;
die optimale Wirkung resultiert in der 4. Stunde mit einer ED^n = 0,46 mg/kg; nach 24 h ist die EDcn = 2,3 mg/kg, nach 48 h 3,6 mg/kg. Kataleptische Wirkung: EDrn = 3,0 mg/kg. Antiapomorphin-Wirkung bei Ratten: Dcn = 2,9 mg/kg (Inhibierung des Zvf)ngsnagens) und 3,5 mg/kg (Inhibierung der Agitation). Die Substanz besitzt im Haffner-Test in Dosen von 1-5 mg/kg i.v. analgetische Wirkung, in Konzentrationen won 0,1 bis 0,5 % hat sie im Test der cornealen Anästhesie lokalanästhetische Wirksamkeit; sie ist ferner stark ct-adrenolytisch wirksam (eine Dosis von 0,01 mg/kg i.ν.reduziert die pressorische Adrenalinreaktion bei Ratten auf 50 %) und inhibiert in einer Konzentration von 1 μg/ml die Acetylcholinkontraktion des isolierten Ratten-Duodenums um 50 °ί; in ähnlicher Weise inhibiert sie auch die Bariumchlorid-Kontraktion in Konzentrationen von 1-10 μg/ml. In Dosen von 1 - ') mq/kc] reduziert sie die rektal gemessene
Körpertemperatur von Ratten um 1 0C (hypothermische Wirkung). In Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg s.c. schützt sie 50 la der Meerschweinchen vor einer letalen Dosis von Histamin (Antihistamin-Wirkung). In Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg i.v. verlängert sie die Dauer des Thiopentalschlafs bei Mäusen um 100 % im Vergleich zur Thio pent.al-Kontrollgruppe. SiB besitzt eine ausgeprägte Antiamphetamin-Wirkung; Dosen von 0,01 bis 0,1 mg/kg schützen 100 °o der Mäuse vor der letalen Wirkung einer Standarddosis von Amphetamin. Die Substanz ist ein hochv/irksames Neurolepticum mit höherer Wirksamkeit als Chlorpromaziη oder Clorothepin, besonders hoher Antiapomorphin-Wirkung und starker Verlängerung des dämpfenden Effekts,
2-Fluor-8-(trifluormethylthio)-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-l.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14716): Toxizität: LD^n = 338 mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung tritt wie in den vorangehenden Fällen verzögert ein und ist stark prolongiert; 2 .h nach der Verabreichung ist die ED^n 3,0 mg/kg; das Optimum der Wirkung tritt nach 5 h nach der Verabreichung ein mit einer EDrn = 1,8 mg/kg; nach 24 h ist die LDrn = 6,0 mg/kg; nach 48 h ruft eine Dosin von 10 nig/kglnkoordination bei 30 % der Men? hervor, nach 72 h noch bei 10 % der Tiere. Ähnlich vi/ie bei den zuvor erläuterten Substanzen ist auch diese Verbindung ein hochv/irksames Neurolepticum mit stark protrahierter dämpfender Wirkung.
ll-(2-Dimethylaminoethyl)-llH-dibenzo(b.e)-
1.4-dithiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14019): Toxizität: LD5n zwischen 200 (nichttoxische Dosis) und 500 mg/kg (für 60 % der Tiere letale Dosis). Inkoordinierende Wirkung: EDrn = 143 mg/kg. Inhibierung der lokomotorischen Akti- \/ i t ä t ( T h β r ) : D t ., = 17 in rj / k g . Din V e r b i η d u η (j antagonisiert intensiv die h y ρ ο t h e r m i s c h e Wirkung von Reserpin;.eine Dosis von 10 mg/kg erhöht die Temperatur um 4,22 0C im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe. Damit liegt eine bedeutend höhere Wirksamkeit als bei Imipramin oder Amitriptylin vor. Die Substanz kann als ein Antidepressivum mit milder zentraldämpfender Wirkung bezeichnet werden.
ll-(3-Dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14020): Toxizität: LD5n zwischen 200(nichttoxMirht' Dos iu) und !>(H) mq/k(j (für 60 % dor I irre letale Dosis). Inkoordinierende Wirkung: EDrn = 134 mg/kg. Inhibierung der Motilität (Ther): Drn = 20 mg/kg. Die Verbindung antagonisiert intensiv die hypothermische Wirkung von Reserpin; eine Dosis von 10 mg/kg erhöht die Temperatur um 3,80 0C im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe, was eine höhere Wirkung als bei Imipramin und Amitriptylin anzeigt. Die Substanz ist ein Antidepressivum mit niedriger zentraldämpfender Wirkung.
ll-(2-Dimethylaminoethyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Sub-Ht-anz 1409J): Toxizität: LD30 = 227 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: EDrn =57,5 mg/kg. Die Sub-
» · «Γ β
- 29 -
stanz ist ein milder Tranquilizer.
ll-(3-Dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14090): Toxizität: LD50 = 373 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung : EDcn = 61,9 mq/kg. Die I nhi binning der 1 okomo to r i «rhoti Aktiv Hut (Dnws) kommt obiM-hnH) r-intir Dnn i π vein "ill ini|/k<| /Ui- Cr I tung. Din Substanz ist ein mildcir I rnnqii i 1 i ze ν .
2-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14016): Toxizität: LDcn zwischen 200 (nichttoxische Dosis) und 500 mg/kg (für 80 °a der Tiere letale Dosis). Inkoordinierende Wirkung: ED = 84,9 mg/kg. Inhibierung der Motilität (Ther): D,- „ = 10 mg/kg. Antireserpinu/irkung gegen Hypothermie: Eine Dosis von 10 mg/kg steigert die Temperatur um .1,42 0C im Vergleich zur Rrrrt- |) i 11- Kon t πι 1 11)! iippn . Die HtIh:; I :ui/ int fin Autidepressivum mit milder 7. en tr a I dämp fonder Wirkung.
2-Chlor-ll-(2-dimethyl aminoethyl)-llH-dibenzo-(b·f)-1.4-oxathiepin-lO.10-dioxid (getestet als Hydrochlorid, Substanz 14111): Inkoordinierende Wirkung: Eine Dosis von 100 mg/kg führt zur Ataxie bei 60 % der Mäuse im Intervall von 2 h nach der Verabreichung. Die Substanz ist ein sehr milder Tranquilizer.
2-Chlor-ll-(3-piperidinopropyl)-llH-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin-10.1Q-dioxid (getestet als Hydrochlorid, Substanz 14120): Γ nkoo rd i η ioriMidr;
3203304
Wirkung: FD, ,. = 7'> mq/kq. In ei ihm· Dnsis von ICIf) MH|/I<q führt (I i ο Wc rl) i nduncj /u einem milden An Lay oni t'.mus gegen die Reserpin-P tose bei Mäusen. Die Substanz ist ein milder Tranquilizer mit angedeuteter antidepressiver Wirkung.
2-Chlor-ll-(l-methyl-4-piperidyl)-llH-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz .14103): Toxizität: LD50 = 299 mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung ist deutlich protrahiert; die ED1-,-, beträgt im Intervall von 2 h nach der Werabreichung 14 mg/kg; nach 24 h bewirkt eine Dosis von 25 mg/kg Ataxie bei 30 % der Mäuse. KnLn 1 opt isehe Wirkung: EDrf. = 41 mq/kq. Die Subti tun/ i u I ein mil ei hü Neu ro I ep t. ie um mit verminderter kataleptischer Wirkungskomponente.
2-Trifluormethyl-ll-(l-methyl-4-piperidyl)-JlH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat-monohydrat, Substanz 14086): Toxizität LD1. = 384 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: EDcn = 12 mg/kg. Inhibierung der lokomotorischen Aktivität (Dews): Dr„ = 5,7 mg/kg. Kataleptische Wirkung: ED,-,. = 4,7 mg/kg. Antiapomorphin-Wirkung bei Ratten: Dcn = 1,7 mg/kg (Inhibierung des Apomorphin-7 \ij a η q s η a q e η s ) und 1,4 mq/kq ( I η h i b i e r u η q der A ρ ο mo rph i η-Λ() i I ;ι I i on ) . Die Substanz 'i η t. ein «ohr \i/i rkfiiiinni! Neu ro I opt. i nun mit relntjv geringer / e η L r a 1 d ή πι ρ Γ e η d e r Wirkung.
ll-(2-Methylaminoethyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14092): Toxizität: LD50 = 250 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: EDcn = 60,2 mg/kg. Inhibierung der
3203304
Motilität (Ther): Dcn = 50 mg/kg. AntiruKerpinwirkung gegen die P t ο s e : ED = 10 mg/kg. Antireserpinwirkung gegen die ulcerogene Wirkung: ED = 5 0 mg/kg. Die; !>ubr; I .nnz i:;l η in An t i dop reis« i vum von botriirhllicher Wirksamkeit und mit milder ζeηtraldämpfendor Komponente.
ll-(3-Methylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.f.)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14093): Toxizität: LD50 = 284 mg/kg; bei intravenöser Verabreichung: LDr„ = 30 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED<-n = 79,5 mg/kg. Antireserpinwirkung gegen die Ptose: ED = 150 mg/kg; bei i . ν.-Verabreichung: ED = 6 mg/kg. Die Substanz ist ein Antidepressivum mit milder zentraldämpfender Wirkungskomponente.
8-Methoxy-6-[]-(2-hydroxyethyl)-4-pi peridylJ-6H-dibeηzo(b.e)-l.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenfumarat, Substanz 14106): Inkoordinierende Wirkung: ED5n = 2,8 mg/kg, nach 24 h 10 mg/kg. Kataleptische Wirkung: ED^n = 8,0 mg/kg. Die Substanz ist ein Neurolepticum, das wirksamer ist als Chlorpromazin.
8-Methoxy-6-[l-(4-hydroxypentyl)-4-piperidylJ-6H-dibenζb(b.e.)-l.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenfumarat, Substanz 14108): Inkoordinierende Wirkung: ED1. n = 10 mg/kg (im Intervall von 2 h nacIi der Verabreichung), nach 24 h 19,5 mg/kq. Kataleptische Wirkung: ED,-n = 5,6 mg/kg. Antiapomorphin-Wirkung bei Ratten: Dcn = 3,1 mg/kg (Inhibierung des Zwangsnagens) und 2,5 mg/kg (Inhi-
3203304
bierung der Agitation). Die Substanz ist ein stark wirkendes Neurolepticum mit relativ niedriger zentraldämpfender Wirkungskomponente.
2-Fluor-8-chlor-6- \j- (2-decanoyloxyethyl) -4-piperidyl] ■ 6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getested als Base (Substanz 14717) sowie als Hydrogenmaleinat (Substanz 14719)1: Toxizität: LDc0 = 425 mg/kg (oral). Antiapomorphin-Wirkung bei Ratten bei i.m.-Verabreichung der Lösung in Miglyol: Die einmalige Verabreichung einer Dosis von 25 mg/kg ruft eine Antiapomorphin-Wirkung hervor, die 3 Tage anhält. Eine Dosis von 50 mg/kg führt zu einer Wirkung, die 8 Tage andauert. Im Test der Antiapomorphin-Wirkung bei Hunden blockiert eine i.m.-Dosis von 5 mg/kg die Apomorphin-Emesis für 2 Wochen nach der Verabreichung; in der 3. Woche klingt die Wirkung ab. Die Substanz hat die Eigenschaften eines Depot-Neurolepticums vom Fluphenazindecanoat-Typus.
2-Chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz 14104): Inkoordinierende Wirkung: ED1. = 56 mg/kg. Die Substanz ist ein sehr milder Tranquilizer und frei von kataleptischer Wirkung.
11-(Dimethylaminomothy1)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14089): Inkoordinierende Wirkung: ED1-Q = 23.8 mg/kg. Antireserpinwirkung gegen die Ptose: ED = 10 mg/kg. Die Substanz ist ein Antidepressivum mit milder zeintraldämpfender Wirkung.
Die Erfindung umfaßt ferner die Salze der Verbindungen der Formel I, insbesondere mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen und organischen Säuren. Besonders erwähnenswert sind die Hydrochloride sowie die sauren Salze mit
aliphatischen Dicarbonsäuren (oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure), die mäßig wasserlöslich und zur Herstellung von Arzneiformen zur oralen Verabreichung geeignet sind. Sie eignen sich ferner zur Durchführung der pharmakologischen Tests besser als die freien Basen. Die freien Basen sind andererseits im Fall der hoch lipophilen Ester zur intramuskulären Verabreichung in Form von öllösungen geeignet.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und ihren Salzen bzw ihren Oxidationsprodukten (N-Oxiden). Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen besonders folgende Verfahren in Frage:
(a) Eine bedeutende Anzahl von Verbindungen der Formel I mit X = Sauerstoff oder Schwefel, Y = Sauerstoff A (zwischen dem Gerüst und der Aminogruppe) = dreigliedrig geradhaltige Kohlenwasserstoffgruppe oder ein Teil des
1 2 Ringes - und B t-Amino und R, R und R wie in Formel I ist durch intramolekulare Substitution von fluorierten Aminoalkoholen der allgemeinen Formel VI
(VI)
erhältlich, in der bedueten:
1 2
R, R und R dasselbe wie in Formel I, X Sauerstoff
oder Schwefel und A-B dasselbe wie in Formel I, mit der obigen Maßgabe (A dreigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe
und die Aminogruppe B tertiär und ohne Grignard-reaktive funktioneile Gruppen als N-Substituenten).
Die intramolekulare Substitution wird durch Einwirkung von Natriumhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50 - 100 C und am günstigsten bei70 0C in einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, durchgeführt.
Die Ausgangs-Aminoalkohole der Formel VI werden durch Umsetzung von Carbony!verbindungen (Aldehyden oder Ketonen) der allgemeinen Formel VII
(VII)
COR
1 2
mit R, R , R und X wie in Formel VI mit Grignard-Reagentien der allgemeinen Formel VIII
ZMg - A - B
(VIII)
hergestellt, in der Z Chlor oder Brom ist und A-B dasselbe wie in
320930^ - - :-■ ·'· "- ·" '" J5 ·
Formel VI bedeutet. Diese Grlgnard-Reaktionen werden vorteilhaft in wasserfreiem siedenden Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Ausgangs-Carbonylverbindungen der Formel VII sind in den meisten Fällen neu; Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den Beispielen beschrieben.
(b) Ein weiterer Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit X = Sauerstoff oder Schwefel, Y = Schwefel oder die Gruppe SO , R=H, R und R =wie in Formel I und A-B ebenfalls wie in Formel I mit der Maßgabe, daß das Bindeglied -A- eine wenigstens zweigliedrige Kohlenwassergruppe ist und B eine tertiäre Aminogruppe ist, die als N-Substituenten ausschließlich nichtreaktive Kohlenwasserstoffgruppen aufweist,
ist durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
(IX),
in der bedeuten:
X Sauerstoff oder Schwefel, Y Schwefel oder die Gruppe SO_
12
und R und R dasselbe wie in Formel I,
mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel X
Z-A-B (X)
zugänglich, in der Z wieder Chlor oder Brom ist und A-B dasselbe wie in Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß das Bindeglied -A- eine wenigstens zweigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe und B eine tertiäre Aminogruppe 1st, die als N-Substituenten nur nichtreaktive Kohlenwasserstoffgruppen aufweist.
32093
Bei der Alkylierung von Verbindungen der Formel IX, in der Y = S ist , muß zur Erzeugung des notwendigen Carbanions Butyllithlum verwendet und die Reaktion in Ether durchgeführt werden. Im Fall der Alkylierung von Verbindungen der Formel IX, mit Y = SO„ sind zur Erzeugung des Carbanions auch weniger starke Basen verwendbar; vorzugsweise wird Natriumhydrid verwendet und in Dimethylformamid gearbeitet. Die Ausgangsverbindungen der Formel IX sind in den meisten Fällen neu und werden durch Verfahren hergestellt, die in den Beispielen beschrieben sind. Die Sulfone der Formel.IX (Y = SO„) werden durch Oxidation der entsprechenden Sulfide (in diesem Falle ist X ausschließlich -O-) erhalten, am besten mit Wasserstoffperoxid in siedender Essigsäure. Die Ausgangs-Aminoalkylhalogenide der Formel X sind durchwegs bekannte Verbindungen.
(c) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit X = Sauerstoff oder Schwefel, Y = Schwefel, R=H, R1 und R2, wie in Formel I und A-B wie in Formel VI können so hergestellt werden, daß zuerst durch Chlorieren der Verbindungen der allgemeinen Formel XI
, (XI) R
1 2 mit X = Sauerstoff oder Schwefel und R und R wie in Formel I
die Chlorderivate der Formel XII
(XII)
mit R1, R2 und X wie in Formel XI
hergestellt werden, die im Rohzustand also ohne Isolierung
32033G4„
— j / —
im reinen Zustand, der Einwirkung von Grignard-Reagentien der allgemeinen Formel VIII unterzogen werden. Die Chlorierung wird am besten mit Reagentien wie Sulfurylchlorid oder/N-Chlorsuccinimid in inerten Lösungsmitteln durchgeführt, vorzugsweise in Tetrachlormethan, I3enzol usw. Die Umsetzuncpi mit den Grignard-Reagentien verlaufen am besten in Tetrahydrofuran. Pie Ausgangsverbindungen der Formel XT gehören zu den· Substanzen der bereits erwähnten Formel IX; hinsichtlich ihrer Zugänglichkeit gilt dasselbe, wie für die Substanzen der Formel IX.
(d) Die Verbindungen der Formel I, in der B eine sekundäre Aminogruppe (d.h. z.B. B = NHCH- oder R-5 = H) bedeutet, können aus den entsprechenden N-Methylderivaten, die nach einem der oben angegebenen Verfahren zugänglich sind, in einem zweistufigen Verfahren hergestellt werden, bei dem in der ersten Stufe mit Ethylchlorformiat in siedendem Benzol umgesetzt und in der zweiten Stufe die erhaltenen N-Demethyl-N-(ethoxycarbonyl)-derivate der Formel I mit B = N(CH,)COOC2H1- oder R^ = COOC0H1. der alkalischen Hydrolyse unterzogen werden. Diese Carbamate müssen nicht in reinem Zustand, sondern nur als neutrale Produkte der ersten Reaktionsstufe isoliert werden. Zur alkalischen Hydrolyse verwendet man vorzugsweise Kaliumhydroxid in Form einer hochkonzentrierten Lösung in Ethanol; die Hydrolyse wird bei der Siedetemperatur dieser Lösung durchgeführt.
(e) Die Verbindungen der Formel I mit R-' = Hydroxyalkyl sind z.B. durch Alkylierung der entsprechenden sekundären Amine (I, R^ = H) mit Halogenalkanolen, z.B. 2-Bromethanol, zugänglich. Die Reaktion wird vorteilhaft in siedendem Aceton in Anwesenheit von alkalischen Mitteln durchgeführt, die den Halogenwasserstoff binden, vorzugsweise von wasserfreiem Kaliumcarbonat.
(f) Die Verbindungen der Formel I mit R-' = Hydroxyalkyl können auch durch Alkylierung der entsprechenden sekundären Amine (I, R = H) mit den entsprechenden Halogenaldehyden oder Halogenketonen und darauffolgende Reduktion der erhaltenen Carbonyl-Zwischenprodukte hergestellt werden. Bei der Alkylierung werden ähnliche Bedingungen wie bei Verfahren (e) angewandt; die Reduktion wird nach einem der allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Alkoholen aus Aldehyden oder Ketonen durchgeführt, vorzugsweise mit Natriumborhydrid·
(g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = Acyloxyalkyl eignet sich die Acylierung von Verbindungen nach (e) und (f), d.h. von Verbindungen der
•3
Formel I mit RJ = Hydroxylalkyl, mit den entsprechenden Fettsäuren oder ihren reaktiven Derivaten (Halogeniden, Anhydriden, Umesterung mit Estern). Besonders vorteilhaft ist die Acylierung mit freien Fettsäuren durch azeotrope Veresterung, d.h. Destillation eines Gemisches des Ausgangs-Aminoalkohols, der Fettsäure und von Xylol, wobei das abdestillierende Xylol als Schlepper das durch die Reaktion entstandene Wasser in Form des azeotropen Gemisches entfernt.
(h) Die Verbindungen der Formel I mit R° = Methyl und R = Hydroxyl sind durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Butyllithium in Ether und durch darauffolgende Einwirkung von l-Methyl-^-piperidon erhältlich.
(1) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X =
1 ? Sauerstoff oder Schwefel, Y = Schwefel R = H, R und R wie in Formel 1,A= CH„ und B = Dimethylamino, werden durch Reduktion der Dimethylamide der allgemeinen Formel XIIA
32Ü93Q_439 -
W «
t t --
CON(CH3J2
(XIIA)
hergestellt, in der X Sauerstoff oder Schwefel ist und R
ρ
und R dasselbe wie in Pormel I bedeuten.
Zur Reduktion werden komplexe Hydride verwendet, vorzugsweise Lithiumalanafc oder Diboran, das aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat erzeugt wird. Die Ausgangs-Amide der Pormel XIIA sind aus Säuren der Pormel XIII
(XIII),
1 2
in der X, R und R dasselbe wie in Pormel XIIA bedeuten,
durch ein zweistufiges Verfahren zugänglich, bei dem in der ersten Stufe die Säuren durch Einwirkung von Thionylchlorid in rohe Säurechloride überführt werden, die dann durch Einwirken von Dimethylamin in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, zu den entsprechenden Dirnethylamiden umgesetzt werden. Die Säuren der Formel XIII sind zum Teil neu; ihre Darstellung ist im entsprechenden Beispiel angegeben.
3203304
(j) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X = SO oder SOp und Y=O werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt, in der X ein Schwefelatom ist. Zur Oxidation zum SuIfoxid kann ein mäßiger Überschuß von Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder eine wässerige Lösung von Methansulfonsäure bei Raumtemperatur verwendet werden, ferner können auch weitere Oxidationsmittel, die für diese Reaktion üblich sind, z.B. (m-Chlorperbenzoesäure und Perjodsäure), verwendet werden. Zur Oxidation zum Sulfon ist die Verwendung eines Überschusses von Wasserstoffperoxid erforderlich; die Reaktion wird vorzugsweise in siedender Essigsäure durchgeführt.
(k) Die N-Oxide, die von Verbindungen der Formel I abgeleitet sind und ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören, werden durch Oxidation von Lösungen der Basen der Formel I in Ethanol mit einem mäßigen Überschuß an Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der Salze, die ebenfalls von de-Erfindung umfaßt werden, besteht in der Neutralisation von Basen der Formel I mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, besonders in Ethanol oder in einem Gemisch von Ethanol und Ether. Die erhaltenen Salze sind kristallin und eignen sich auch zur Charakterisierung der Basen der Formel I. Die Identität sämtlicher beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. von Endprodukten wie auch von neuen Zwischenprodukten, wurde einerseits durch Analysen und andererseits durch alle geläufigen spektralanalytischen Methoden (UV, IR, H-NMR und Massenspektrometrie ) bestätigt.
3203304
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen als Wirkstoffe, erforderlichenfalls neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert,
3203304
Beispiel 1;
11-(3-Dimothylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.e)-1.4-dioxepin
'Au oinom Gomisch von 3,4 g Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid werden innerhalb von 6 h bei 70 C und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 15,1 g 1-[2-(2-Fluo.rphenoxy)-phenyl ]-4-dimethylaminobutanol zugefügt; das Gemisch wird noch 6 h auf 70 °C erwärmt und nach Stehen über Nacht in 2,5 1 eiskaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl (14,3 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Die Elution mit Benzol ergibt 3,28 g eines homogenen öligen Produkts, das durch Neutralisation mit Maleinsäure in einem Gemisch von Ethanol und Ether 3,22 g des reinen Hydrogenmaleinats liefert, das aus einem Gemisch von Aceton und Ether kristallisiert wird. Fp. 82 - 84 0C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-(j2-(2-Fluorphenoxy)-phenyl]-4-dimethylaminobutanol ist eine neue Verbindung, die in folgender Weise hergestellt wird:
Zu einer Lösung von 44,2 g 2-(2-Fluorphenoxy)-benzoesäure (F. L. Allen et al., Tetrahedron 6 (1959), 315) in 65 ml Tetrahydrofuran werden langsam unter Rühren bei 10-25 C 7,22 g Natriumborhydrid zugegeben; nach weiteren 30 min Rühren wird eine Lösung von 36 g Bortrifluoridetherat in 17 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 3 h bei 15 - 20 0C gerührt; nach Stehenlassen über Nacht wird bei 8 0C durch Zutropfen von 20 ml 5-%iger Salzsäure zersetzt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-%iger Natriumhydroxid-
03304
lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstands ergibt 31,7 g (76 %) 2-(2-Fluorphenoxy)-benzylalkohol. Kp. 127 - 129 °C/30 Pa.
Zu einer Lösung von 31,5 g des obigen Alkohols in 30 ml Essigsäure wird unter Rühren innerhalb von 30 min eine Lösung von 160 g Cer(IV) ammoniumnitrat in 600 ml 50 %iger Essigsäure zugetropft; das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol ausgeschüttelt; der Extrakt wird mit 5-%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstands ergibt 27,6 g reinen 2-(2-Fluorphenoxy)-benzaldehyd. Kp. 120 - 123 0C/ 105 Pa.
Durch Kochen eines Gemischs von 1,7g Magnesium, 8,5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid und 30 ml Tetrahydrofuran (Initiation der Reaktion mit einem Tropfen Ethylendibromid und einem Körnchen Jod) wird innerhalb von 2 h eine Lösung des Grignard-Reagens hergestellt. Diese Lösung wird langsam mit einer Lösung von 10,8 g des oben angegebenen Aldehyds in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt; das Gemisch wird dann 4 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Produkt durch Extraktion mit Ether isoliert. Durch Eindampfen des Extrakts werden 15,1 g rohes 1 — L.2— (2-Fluorphenoxy)-phenyl] -4-dimethylaminobutanol erhalten, das in diesem Zustand weiterverarbeitet wird.
Zur Charakterisierung wird durch Neutralisation einer Probe mit 2.4.6-Trinitrobenzoesäure das kristalline
2.4.6-Trinitrobenzoat hergestellt, das aus einem Gemisch von Ethanol und Ethi
(unter Zersetzung).
von Ethanol und Ether kristallisiert. Fp. 96 - 98 0C
Beispiel 2;
6-(3-Dimethylaminopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 2,0 g Natriumhydrid in 120 ml Dimethylformamid wird gerührt und bei 70 C in einer Stickstoffatmosphäre Innerhalb von 6 h tropfenweise mit einer Lösung von 15,75 g rohem 1- [2-(2-Fluorphenylthio)-phenyl] -4-dimethylaminobutanol in 80 ml Dimethylformamid versetzt. Das Erhitzen auf 70 C wird noch über 8 h fortgesetzt; das Gemdsch wird dann in 2,5 1 Wasser gegossen; die ausgeschiedene halbfeste Substanz wird in Ether gelöst, worauf die Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl (15,1 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Mit Benzol werden 7,94 g der gewünschten Substanz eluiert, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Aceton 9,5g Hydrogenmaleinat liefert, das aus einem Gemisch von Aceton und Ether kristallisiert. Fp. 117 - 118 0C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-\2-(2-Fluorphenylthio)-phenyl]-4-dimethylaminobutanol ist eine neue Substanz und wird durch folgendes Verfahren hergestellt:
Eine Lösung von 43,8 g 2-Fluorthiophenol (I. Cervenä et al., Collect. Czech. Chem. Commun. j44_ (1979), 2139) in 85 ml Hexamethylphosphorainid wird in Stickstoffatmosphäre zuerst mit einer Lösung von 13,6 g Natriumhydroxid in
209304
26 ml Wasser und dann mit 45,0 g 2-Chlorbenzaldehyd versetzt; das Gemisch wird 3,5 h auf 100 0C erhitzt. Nach dem Eingießen in 500 ml Wasser wird das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Vermischen mit 120 ml Petrolether. Man erhält 57,1 g (77 %) 2-(2-Fluorphenylthio)-benzaldehyd, der aus Benzol kristallisiert. Fp. (rein) 56 - 57 °C.
Durch Kochen eines Gemischs von 1,7 g Magnesium, 8,5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid und 30 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 3 h eine Lösung des Grignard-Reagens hergestellt. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb von 30 min mit einer Lösung von 11,6 g des vorangehenden Aldehyds in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht und nach Stehenlassen über die Nacht mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Produkt wird durch Extraktion mil: Ether isoliert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-[j2- (2-Fluorphenylthio)-phenyl]-4-dimethylaminobutanol wird in der theoretischen Menge (16,0 g) erhalten und in rohem Zustand weiterverarbeitet. Die Neutralisation einer Probe mit 2.4.6-Trinitrobenzoesäure ergibt das kristalline 2.4.6-Trinitrobenzoat, das aus einem Gemisch von Ethanol und Ether kristallisiert. Fp. 103 - 103,5 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 3;
6-(3-Piperidinopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 3,0 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird bei 70 C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 4,5 h tropfenweise mit
einer Lösung von 14,0 g 1- [2- (2-Fluorphenylthio) -phenyl] 4-piperidinobutanol in 80 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird noch 7 h bei 70 C gerührt und dann durch Eingießen in Wasser zersetzt; das Produkt wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das homogene ölige Produkt wird in einer Ausbeute von 12,25 g (93 %) erhalten. Die Neutralisation mit Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleinat, das aus einem Gemisch von Ethanol und Ether kristallisiert. Fp. 145 - 147 °C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1.-[2-(2-Fluorphenylthio)phenyl]-4-piperidinobutanol ist eine neue Substanz, die folgendermaßen hergestellt wird:
Durch Kochen eines Gemischs von 1,46 g Magnesium, 9,7 g 3-Piperidinopropylchlorid (P. Ofner und E. Walton, J. Chem. Soc. 1950, 2158) und 25 ml Tetrahydrofuran (Initiation mit einem Körnchen Jod) wird eine Lösung des. Grignard-Reagens hergestellt; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht. Eine Lösung von 9,3 g 2-(2-Fluorphenylthio)-benzaldehyd (vgl Beispiel 2) in 15 ml Tetrahydrofuran wird dann tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch 3 h am Rückfluß gekocht wird. Nach Stehenlassen über Nacht verdünnt: man mit 15 ml Ether, zersetzt durch langsames Versetzen mit 50 ml einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung .und extrahiert mit Ether. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-[2-(2-Fluorphenylthio) -phenyl] -4-piperidinobutanol wird in theoretischer Ausbeute (14,3 g) erhalten und kristallisiert langsam beim Stehenlassen. Die Reinsubstanz wird durch Umkristallisieren aus Cyclohexan gewonnen. Fp. 93-94 C.
3203304
, Β - ·© Ιί
- 47 -
Beispiel 4;
6-(1-Methyl-3-piperidylmethyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 13,8 g 1- [2-(2-Fluorphenylthio)-phenyl] -2-(1-methyl-3-piperidyl)-ethanol in 80 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 7 h bei 70 C in einer Stickstof f atmosphäre unter Rühren zu einer Suspension von 3,0 <j Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wird noch 8 h bei 70 C gerührt und dann durch Eingießen in Wasser zersetzt. Das Produkt wird mit Ether extrahiert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) Chromatographiert. Mit Benzol und dann mit Chloroform werden 10,84 g stereojsomerer Basen eluiert, von denen die überwiegende Menge (Base A) aus einem Gemisch von Cyclohexan und Petrolether kristallisiert wird; Fp 102 - 103,5 °C Der Großteil des Basengemisches wird durch Neutralisation mit Oxalsäure in das Hydrogenoxalat übergeführt, das aus Ethanol kristallisiert wird. Fp. (rein) 192 - 193 0C (Oxalat der Base A). Aus den Mutterlaugen kristallisiert ein davon verschiedenes Hydrogenoxalat in Nadeln, die durch Kristallisation aus einem Gemischvon Aceton und Ethanol und dann lediglich aus Ethanol gereinigt werden. Es handelt sich hierbei um das Hydrogenoxalat der in der geringeren Menge vorliegenden Base B; Fp (rein)174 - 175,5 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- [2-(2-Fluorphenylthio)-phenyl]-2-(1-methyl-3-piperidyl)-ethanol ist eine neue Substanz und wird wie folgt hergestellt:
"S ο Γι η ο η /
ο L· J J ^ U 4
- 48 -
Durch Umsetzung von 1,46 g Magnesium mit 8,86 g
sy
1-Methyl-3-chlormethylpiperidin (L. Noväk et al., Cesk. Farm. ([ (1957), 365) in 25 ml Tetrahydrofuran (Initiation mit einem Körnchen Jod) wird die Lösung des Grignard-Reagens (3 h Kochen am Rückfluß) hergestellt. Sie wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,30 g 2-(2-Fluorphenylthio)-benzaldehyd (vgl. Beispiel 2) in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Ether verdünnt, mit 50 ml einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das ölige Produkt wird in theoretischer Ausbeute (13,8 g) erhalten. Es wird ohne Charakterisierung weiterverarbeitet.
Beispiel 5:
6-(1-Methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 2,5 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 9 h bei 70 C in Stickstof fatmosphäre und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 13,25 g cc - (1 -Methyl-4-piperidyl) -2- (2-f luorphenylthio)-benzylalkohol in 80 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird bei dieser Temperatur noch weitere 5 h gerührt. Es wird dann durch Eingießen in 2,5 1 Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (12,1 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol und einem Gemisch von Benzol und Chloroform werden insgesamt 7,33 g der gewünschten Base erhalten, die aus einem Gemisch von Cyclohexan und Petrolether kristallisiert; F. (rein) 77 - 79 °C. Die Neutralisation mit Maleinsäure liefert
09304
das kristalline Hydrogenmaleinat; F. (rein) 152 - 153 0C (Aceton-Ether).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte Oi-- (1 -Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-benzylalkohol ist eine neue Substanz und wird auf folgende Weise hergestellt:
Durch Umsetzung von 1,46 g Magnesium mit 8,0 g 1-Methyl-4-chlorpiper.idin (S. M. McElvain und K. Rorig, J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948), 1826) in 25 ml Tetrahydrofuran wird die Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die unter Rühren innerhalb von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 9,3 g 2-(2-Fluorphenylthio)-benzaldehyd (vgl Beispiel 2) in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt wird; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen über Nacht wird es durch Zugabe von 50 ml einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt; das Produkt wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (13,25 g (100 %) ) ist der rohe ölige et/- (1-Methyl-4-piperidyl) -2- (2-fluorphenylthio) -benzylalkohol, der aus Cyclohexan kristallisiert wird. F. (rein) 111 - 114 °C.
Beispiel 6:
8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 5,7 g Natriumhydrid in 180 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre langsam mit einer Lösung von 26,8 g pe-(i-Methyl-4-pipcridyl) 2-(2-fluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol in 130 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird 14h bei 70 C
gerührt, dann durch Eingießen in Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (20 g Öl) wird auf einer Säule von 1 kg Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol wird zunächst ein weniger polares Produkt abgetrennt, worauf 6,5 7 g der angestrebten homogenen Base erhalten werden. Dann werden 3,52 g eines Gemischs dieser Base mit einer stärker polaren Komponente erhalten. Dieses Gemisch wird an einer Säule von 2 2Og Sillcagel nochmals chromatographiert. Die Elution mit Chloroform liefert weitere 2,18 g der gewünschten Substanz, deren Ausbeute dadurch auf 8,75 g erhöht wird. Neutralisation dieser öligen Base mit Maleinsäure ergibt das kristalline Hydrogenmaleinat; F. 188,5 - 190 0C (Aceton-Ether-Ethanol).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte oc- (1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol ist eine neue Substanz, die in folgender Weise erhalten wird:
Eine Lösung von 10,8 g 2-Fluorthiophenol (vgl obige Lit.) in 20 ml Hexamethylphosphoramid wird mit einer Lösung von 3,4g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser und danach mit 14 g 2.5-Dichlorbenzaldehyd (H. Erdmann, Justus Liebigs Ann. Chem. 272 (1893), 155) versetzt; das Gemisch wird 5,5h auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5-%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohen 2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorbenzaldehyd, der aus 20 ml Ethanol umkristallisiert wird (16,0 g). F. 85,5 - 88 0C. Eine weitere Kristallisa-
tion ergibt das analysenreine Produkt; F. 87-88 0C.
Die Umsetzung von 2,7 g Magnesium mit 13,7 g 1-Methyl-4-chlorpiperidin (vgl obige Lit.) in 80 ml Tetrahydrofuran liefert die Lösung des Grignard-Reagens, zu dem innerhalb von 10 min eine Lösung von 20 g 2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorbenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft wird. Das Gemisch wird 4,5 h am Rückfluß gekocht; nach Stehenlassen über Nacht wird durch Zugabe einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 27,4 g (100 %) des rohen öligen c£ -(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohols, von dem eine Probe durch Überführen in das kristalline 2.4.6-Trinitrobenzoat charakterisiert werden kann; F. 100 - 101,5 0C (Ethanol-Ether; unter Zersetzung).
Beispiel 7:
8-Chlor-6-methyl-6(3-dimethylaminopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 3,0 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid in Stickstoffatmosphäre wird innerhalb von 7 h bei 70 C tropfenweise mit einer Lösung von 13,4 g 2-[2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorphenyl]-5-dimethylaminopentan-2-ol in 80 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird weitere 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird durch Eingießen in Wasser zersetzt; das Produkt wird mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Ether verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 450 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit
Benzol werden zunächst die weniger polaren Verunreinigungen abgetrennt und dann 2,03 g der homogenen öligen Base erhalten, die durch Neutralisation mit Oxalsäure das kristalline Hydrogenoxalat liefert; F. 78 - 80 0C (Aceton-Ether).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2- [J2- (2-Fluorphenylthio)-5-chlorphGnyiJ-5-dimethylaminopentan-2-ol ist eine neue Substanz, die in folgender Weise hergestellt wird:
Durch Umsetzung von 1,46 g Magnesium mit 7,3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran wird die Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die mit einer Lösung von 11,2 g 2-(2-Fluorphenylthio)-5-chloracetophenon (I. Öervenä et al., Collect. Czech. Chem. Commun. jU (1979), 2139) in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 4 h am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird es durch Zugabe von 50 ml einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung •/,ersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 13,2 g (90 %) des öligen 2-[2-(2-Fluürphenylthio)-5-chlorphenyl]-5-dimethylaminopentan-2-ols. Zur Charakterisierung eignet sich das Hydrogenoxalat, das durch Neutralisation mit Oxalsäure entsteht; F. 127 - 131 0C (Aceton-Ether).
Beispiel 8:
8-Chlor-6-methyl-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 4,5 g Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 6 h unter Rühren tropfenweise bei 70 C in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 20 g rohem 1- (j2 — (2-Fluorphenylthio) -5-chlorphenyl] -1-
(i-methyl-4-piperidyl)-ethanol in 120 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird noch 8 h bei dieser Temperatur gerührt; nach dem Abkühlen wird durch Eingießen in Wasser /.ersetzt und äan ProdukL· mit ßonzol oxtrahiort.. Der Exlinkt. wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Dor Rückstand (20 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol werden zuerst 2,25 g weniger polarer Anteile abgetrennt und dann 4,45 g rohes Produkt erhalten, dessen nochmalige Chromatographie an Silicagel (90 g) zu einem homogenen Produkt führt. Neutralisation mit Oxalsäure ergibt das kristalline Hydrogenoxalat; F. 167- 169 C (Aceton-Ether).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[2-(2-Fluorphenylthio) -5-chlorphenyl]-1-(1-methy1—4-piperidyl)-ethanol ist eine neue Substanz, die folgendermaßen hergestellt wird:
Durch Reaktion von 2,92 g Magnesium mit 16,O3 g i-Methyl-4-chlorpiperidin (vgl obige Lit.) in 50 ml Tetrahydrofuran (Initiation mit einem Körnchen Jod) wird in üblicher Weise die Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, das mit einer Lösung von 22,5 g 2-(2-Fluorphenylthio) 5-chloracetophenon (vgl obige Lit.) in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt wird; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen über Nacht wird mit 100 ml einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 24,8 g (82 %) rohes öliges 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorphenyl] -1-(1-methyl-4-piperidyl)-ethanol, das ohne weitere Reinigung unmittelbar weiterverarbeitet wird.
3203304
Beispiel 9;
8-Methoxy-6-(i-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 5,4g Natriumhydrid in 170 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren bei 70 0C innerhalb von 4 h in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 23,7 g Qt-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol in 120 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird noch 11h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird durch Eingießen in Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kombination von Kristallisation aus einem Gemisch von Cyclohexan und Petrolether und Chromatographie der Mutterlaugen an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) verarbeitet; die gewünschte Substanz wird mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert. Insgesamt werden 17,1 g der gewünschten Base erhalten, die aus einem Gemisch von Cyclohexan und Petrolether kristallisiert; F. (rein) 103 - 105 °C. Neutralisation mit Maleinsäure ergibt das kristalline Hydrogenmaleinat; F. 182,5 - 18 3,5 °C (Aceton-Ethanol).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte csi- (1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol ist eine neue Substanz, die wie folgt hergestellt werden kann:
Ein Gemisch von 27,1 g 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd (T. Kametani et al., Chem. Pharm. Bull. 2_3 (1975), 2634), 17,0 g 2-Fluorthiophenol (vgl obige Lit.), 19,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 3 g
09304
Kupfer wird gerührt und 6 h in einem Heizbad auf 150 0C erhitzt. Nach teilweisem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser und Benzol verdünnt und filtriert; vom Filtra.t wird die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit Benzol extrahiert; die vereinigten Benzollösunqon werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Mit Benzol werden 18,9 g (57 %) homogener 2-(2-Fluorphenylthio)-5-methoxybenzaldehyd eluiert, der bei 153 C/40 Pa siedet und aus einem Gemisch von Cyclohexan und Petrolether kristallisiert; F. 58 - 59 C,
Durch Umsetzung von 2,5 g Magnesium mit 13,35 g 1-Methyl-4-chlorpiperidin (vgl obige Lit.) in 80 ml Tetrahydrofuran wird in üblicher Weise eine Lösung des Grignard-Reagens hergestellt. Innerhalb von 15 min wird unter Rühren eine Lösung von 18,2 g 2-(2-Fluorphenylthio)5-methoxybenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und das Gemisch 4 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 23,7 g (100 %) rohen öligen <*·- (i-Methyl-4-piperidyl) -2- (2-fluorphenylthio) -5-methoxybenzylalkohol, der ohne Reinigung weiterverwendet wird.
Beispiel 10:
8-Trifluormethyl-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 4,5 g Natriumhydrid in 140 ml Dimethylformamid wird gerührt und innerhalb von 6 h bei 70 C in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 23,2 g rohem oc-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-
trifluormethy!benzylalkohol in 100 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird bei dieser Temperatur noch 16 h gerührt. Dann wird durch Eingießen in Wasser zersetzt und mit einem Gemisch von Benzol und Ether extrahiert, Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol werden die weniger polaren Anteile abgetrennt; Elution mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform liefert dann 1,48 g der homogenen !gewünschten Substanz. Neutralisation mit Oxalsäure führt zum kristallinen Hydrogenoxalat; F. 215,5 216,5 C (Aceton-Ethanol, unter Zersetzung).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte OC-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-trifluormethy!benzylalkohol ist eine neue Substanz, die auf folgendem Wege erhältlich ist:
Zu einer Lösung von 260 ml Salzsäure in 230 ml Wasser werden langsam unter Rühren 222 g 3-Amino-4-chlorbenzotrifluorid (A. E. Porai-Kosic et al., Zh. Prikl. Khim. J2j3 (1955), 969; Chem. Abstr. 50 (1956), 4880) zugegeben; die erhaltene Suspension des Hydrochlorids wird abgekühlt, mit 450 g Eis versetzt und bei 0 - 5 0C durch Zutropfen einer Lösung von 80 g Natriumnitrit in 110 ml Wasser diazotiert. Das Gemisch wird noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt und mit einer kalten Lösung von 100 g Natriumacetat-trihydrat in 150 ml Wasser versetzt. Die ausgeschiedene unlösliche Substanz wird abgetrennt (durch Destillation werden 70,8 g des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Amino-4-chlorbenzotrifluorids wiedergewonnen); die Lösung des Diazoniumsalzes wird unter Rühren bei 10-20 C zu einer Formaldoxim-Lösung, die durch 15 min Kochen von
09304
57,5 g Paraforraaldehyd mit 131,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 850 ml Wasser unter Zugabe von 255 g Natriumacetat-Trihydrat hergestellt ist, sowie zu einer Lösung von 32,5 g Kupfer(II)sulfat-pentahydrat, 5 g Natriumsulfit und 800 g Natriumacetat-Trihydrat in 300 ml Wasser unter Zugabe von 300' ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h gerührt, mit 1100 ml Salzsäure versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Man destilliert dann mit Wasserdampf und extrahiert das Destillat mit Benzol. Der Extrakt wird mit einer 5-%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Ether gelöst:; die Lösung wird mit 450 ml einer 40-%igen Natriumhydrogensulfitlösung 2 h gerührt; nach Stehenlassen über Nacht wird das ausgeschiedene Anlagerungsprodukt abgesaugt, mit Ether gewaschen, in 1 1 Wasser suspendiert, mit 200 g Salzsäure versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol extrahiert; der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird destilliert. Man erhält 49,1 g (31 %) 2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd; Kp. 9 3 - 96 °C/2,1 kPa.
Eine Lösung von 12,2 g 2-Fluorthiophenol (vgl Beispiel2, angegebene Lit.) in 25 ml Iloxcimoihyl phosphoramid wird mit: einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxid in 7 ml Wasser und weiter mit 16,8 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 6 h bei 100 0C gerührt und in Wasser gegossen; das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Eindampfen des Extrakts ergibt 25,5 g (97 %) rohen 2-(2-Fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzaldehyd; F. 1 30 132 C. Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether führt zur analytisch reinen Substanz, die bei der gleichen Temperatur schmilzt.
Durch Umsetzung von 12,0 g i-Methyl-4-Chlorpiperidin mit 2,3 g Magnesium in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 17,4 g 2-(2-Fluorphenylthio)-5-trifluormethy!benzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 4 h am Rückfluß gekocht, nach Abkühlen mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 23,2 g (100 %) rohen öligen ot - (1 -Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluofphenylthio)-5-trifluormethylbenzylalkohol, der in diesem Zustand weiterverarbeitet wird.
Beispiel 11:
2-Fluor-8-chlor-6-(i-methyl-4-piperidyl)-βΗ-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Supension von 3,9 g Natriumhydrid in 140 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 70 0C mit einer Lösung von 21,2 g rohem o6-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol in 100 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird unter den angegebenen Bedingungen 14h gerührt, dann durch Eingießen in Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol werden zuerst 2,13 g eines weniger polaren Anteils abgetrennt; dann werden 7,1 g der gewünschten Base erhalten, die aus Cyclohexan kristallisiert; F. (rein) 127 - 129 °C. Neutralisation mit Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleinat, das aus einem Gemisch von Aceton und Ether oder aus Ethanol kristallisiert:; F. (rein) 190 - 192 0C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte OC - (1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol
ist eine neue Substanz und wird durch folgendes Verfahren hergestellt:
Eine Lösung von 13,1 g 2.5-Difluorthiophenol (I. Cervenä et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 4J5 (1980), 2688) in 20 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit einer Lösung von 3,6 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser und weil:o.r mit 13,65 g 2.5-Dichlorbenzaldehyd (Beispiel. 6, vgl die angegebene Lit.) versetzt; das Gemisch wird unter Rühren 5,5 h auf 100 °C erhitzt. Man verdünnt dann mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Benzol. Der Extrakt wird mit 5-%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether kristallisiert. Man erhält 16,4 g (74 %) 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-chlorbenzaldehyd; F. (rein) 88 - 90 0C.
Durch Umsetzung von 11,35 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 2,3 g Magnesium in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung des Griijnard-Reagens hergestellt, dia innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 16,1 g 2-(2.5-Diofluorphenylthio)-5-chlorbenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 4 h am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 21,7 g (100 %) rohen öligen d-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol, der in diesem Zustand für die letzte Stufe verwendet wird.
2-Fluor-8-methoxy-6- (1-methyl-4-piperidyl) -611-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Supsension von 2,5 g Natriumhydrid in 80 ml Di-
. .IM
methylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 12,5 g oc-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol in 60 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 11h bei 70 C gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol werden die weniger polaren Anteile abgetrennt; danach werden mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform 7,17 g der gewünschten Base gewonnen, die ölig ist und durch Neutralisation mit Maleinsäure 8,0 g Hydrogenmaleinat liefert. Dieses Salz kristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Ether; F. (rein) 180 - 181,5 °C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte ot-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol ist eine neue Substanz, die durch'folgendes Verfahren hergestellt wird:
Ein Gemisch von 19,7 g 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd (Beispiel 9, vgl die angegebene Lit.), 14,1 g 2.5-Difluorthiophenol (Beispiel 11, vgl die angegebene Lit.), 14,0 g Kaliumcarbonat, 75 ml Dimethylformamid und 2,1 g Kupfer-Katalysator wird gerührt und 6 h in einem Heizbad auf 150 C erhitzt. Dann wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahlort. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation aufgearbeitet. Man erhält 13,3 g (52 %) 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-methoxybenzaldehyd; Kp. 163 - 165 °C/40 Pa. Das Produkt kristallisiert aus Cyclohexan; F. (rein) 67 - 68 0C.
3239304
Durch Umsetzung von 6,7 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 1,25 g Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die unter Rühren innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 9,35 g 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-methoxybenzaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen mit einer 20-%igen Anunoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 12,6 g (100 %) rohen öligen ot-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol,' der in diesem Zustand für die weitere Reaktion verwendet wird. Zur Charakterisierung wird durch Neutralisation einer Probe mit Oxalsäure das kristalline Hydrogenoxalat hergestellt, das aus Aceton kristallisiert; F. (rein) 1 60 163 0C.
Beispiel 13:
2-Fluor-8-(trifluormethylthio)-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Suspension von 4,3 g Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 26,9 g rohem (* - (1 -Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio) -benzylalkohol in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 15h bei 70 °C gerührt, danach durch Eingießen in Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 1 kg Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Nach Elution weniger polarer Anteile mit Benzol werden mit Chloroform 5,3 g der gewünschten
Base eluiert, die aus Petrolether kristallisiert;
F. 77 - 81 0C. Neutralisation mit Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleinat, das aus einem Gemisch von Aceton und Ether kristallisiert; F.(rein) 151 - 153 °C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte (x— (1 -Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio) benzylalkohol ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren hergestellt-wird:
Ein Gemisch von 106,3 g 4-(Trifluormethylthio)chlorbenzol' (L. M. Jegupolskij und M. S. Marenec, Zh. Obshch. Khim. 22 (1959), 278) und 20 g Paraformaldehyd wird unter Rühren bei -5 0C tropfenweise mit 61 g Chlorsulfonsäure versetzt; das Gemisch wird 3 h bei einer Maximaltemperatur von O C und dann noch 12h bei +5 C gerührt und durch Aufgießen auf Eis zersetzt. Das Produkt wird durch Extraktion mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform isoliert; der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Als erste Fraktion mit einem Kp. um 70 0C/1,6 kPa werden 58 g der unveränderten Ausgangssubstanz wiedergewonnen. Dann werden 26,8 g einer Fraktion aufgefangen, die bei 115 - 140 °C/2 kPa siedet und ein Gemisch der Monochlormethylderivate darstellt. Aufgrund der Untersuchung durch Gaschromatographie und ll-NMR-Spcktrometrie besteht es aus 80 % des gewünschtem 2-Ch Lo.rmcthyl-4- (trif luormethylthio) chlorbenzolfi; der Rest ist das unerwünschte Isomer. Eine redestillierte Probe siedet bei 118 - 120 °C/1,6 kPa. Die Substanz ist im Rohzustand zur weiteren Verarbeitung geeignet.
Ein Gemisch von 55,7 g rohem 2-Chlormethyl-4-(trifluormethylthio) -chlorbenzol, 23 g Kaliumacetat, 150 ml Dimethylsulfoxid und 10 g Triethylbenzylammoniumchlorid wird 5 h bei 60 C gerührt. Dann wird durch Eingießen in Wasser zer-
setzt, mit Benzol ausgeschüttelt und das Benzol abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Ethanol gelöst und mit 100 ml Wasser und 20 ml Salzsäure versetzt; das Gemisch wird unter Rühren 7 h am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Ethanol abdestilliert; der Rückstand wird mit Wasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Das durch Verdampfen des getrockneten Extrakts erhaltene öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält 40,2 g rohen 2-Chlor-5-(trifluormethylthio)-benzy]a]kohols, der bei 140 - 150 °C/2 kPa siedet. Aufgrund des 1H-NMR-Spektrums enthält das Produkt ungefähr 80 % der genannten Verbindung; der Rest ist das Stellungsisomer. Die Substanz ist in diesem Zustand zur Weiterverarbeitung geeignet.
Zu einer Lösung von 39,9 g rohem 2-Chlor-5-(trifluormethylthio) -benzylalkohol in 400 ml Dichlormethan werden 3,6 g Triethylbenzylammoniumchlorid zugegeben; bei einer Temperatur von 15-20 C wird unter Rühren eine Lösung von 20,6 g Kaliumdichromat in 270 ml Wasser und 135 ml Schwefelsäure zugetropft. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen; dann wird die wässerige Schicht abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und einer 5-%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 34,1 g rohen 2-Chlor-5-(trifluormethylthio)-benzaldehyd, der bei 120 - 130 °C/2 kPa siedet. Aufgrund des 1H-NMR-Spektrums enthält das Produkt ungefähr 80 % der genannten Substanz; der Rest ist das Stellungsisomer. Die Substanz ist in diesem Zustand zur Weiterverarbeitung geeignet.'
Eine Lösung von 27,6 g rohem 2-Chlor-5-(trifluormethylthio) -benzaldehyd in 30 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit 13,4 g 2.5-Difluorthiophenol (Beispiel 11, vgl die angegebene Lit.) und mit einer Lösung von 4,0 g Natrium-
32Ü9304
hydroxid in.7 ml Wasser versetzt. Nach Abklingen der spontanen Reaktion wird das Gemisch 5,5 h bei 100 0C gerührt; dann wird durch Eingießen in Wasser zersetzt; die ausgeschiedene kristalline Substanz wird nach einigen Stunden Stehenlassen abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 24,0 g rohen 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio)-benzaldehyd; F. (unscharf) 92 - 102 °C. Die reine Substanz wird durch weitere Kristallisation aus Cyclohexan erhalten? F. 103 104,5 0C.
Durch Umsetzung von 12,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 2,4 g Magnesium in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 21,2 g 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio)-benzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 5 h am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 26,9 g rohen öl J <jcn aC- (1-Methyl-4-piper.idyl) -2- (2 . 5-dif luorphenylthio)-5-(trif luormethylthio)-benzylalkohol, der in diesem Zustand für die weitere Reaktion verwendet wird.
Beispiel 14:
11-(2-Dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin
Eine Lösung von 3,40 g 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin (CS-PS 202 239) in 50 ml Ether wird innerhalb von 20 min tropfenweise unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 10 ml einer 15-%igen n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt. Das Gemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur
209304
gerührt; dann wird von außen mit Eis und Wasser gekühlt und mit 10 ml 2-Dimethylaminoethylchlorid versetzt, worauf das Gemisch noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Waschen mit Wasser wird das basische Produkt mit einem mäßigen Überschuß von verdünnter Salzsäure (1 : 1) extrahiert. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf die Base mit Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende ölige Base wird in 7 ml Aceton gelöst; die Lösung wird mit einer Lösung von 1,81 g Oxalsäure in 5 ml Aceton versetzt. Das ausgeschiedene kristalline Hydrogenoxalat (5,31 g) wird abgesaugt und aus wässerigem Ethanol umkristallisiert. F. 195 - 197 0C.
Beispiel 15:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo(.b.e)-1.4-dithiepin
Eine Lösung von 3,10 g 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin (Beispiel 14, vgl die angegebene Lit.) in 50 ml Ether wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 15 min mit 10 ml einer 15-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 ml 3-Dimethylaminopropylchlorid zugetropft, worauf weitere 4 h gerührt und mit Wasser gewaschen wird. Das basische Produkt wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert; die saure Schicht wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Ether extrahiert. Die Aufarbeitung das Extrakts liefert 3,7 g der öligen Base, dLe an einer Säule von 200 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert wird. Zunächst wird mit Benzol eine kleine Menge von weniger polaren Verunreinigungen eluiert; dann werden 2,89 g der homogenen öligen Base erhalten, die durch Neutralisation mit
Oxalsäure in das Hydrogenoxalat überführt wird; F. 181 182 0C (Ethanol).
Beispiel 16:
11-(2-Dimethylaminoethyl)-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 10,1 g 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (CS-PS 202 238) in 120 ml Ether wird unter Rühren in Stickstof f atmosphäre innerhalb von 30 min tropfenweise mit 30 ml einer 15-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt; dann werden 30 ml 2-Dimethylaminoethylchlorid zugegeben und das Rühren noch 5 h fortgesetzt. Nach 24 h Stehenlassen wird mit Wasser gewaschen und das basische Produkt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure wässerige Lösung wird abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht; die Base wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 11,5 g (86 %) rohes öliges Produkt (Base), das mit 5,4 g Oxalsäure in Aceton neutralisiert wird. Man erhält 15,2 g rohes Hydrogenoxalat (F. 186 - 186,5 °C), das aus einem Gemisch von wässerigem Ethanol und Ether umkristallisiert wird; F. 187,5 - 189,5 0C.
Beispiel 17:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 10,1 g 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (Beispiel 16, vgl die angegebene Lit.) in 120 ml Ether wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 5 C innerhalb von 15 min mit 30 ml einer 15-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wrd noch 30 min gerührt; dann werden 30 ml 3-Dimethylaminopropylchlorid zugegeben, worauf noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Stehen-
lassen über Nacht wird mit Wasser gewaschen und das basiche Produkt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure wässerige Extrakt wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 12,6 g (89 %) rohe, ölige Base, die mit 5,3 g Oxalsäure in Aceton neutralisiert wird. Versetzen mit Ether führt zum Ausscheiden von 16,1 g rohem Hydrogenoxalat, F. 118 - 122- 0C. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton, 95 % Ethanol und Ether liefert das reine Hydrogenoxalat-hemihydrat; F. 118 - 121 0C.
Beispiel 18:
2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 6,0 g 2-Chlor-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin in 100 ml Ether wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 15 min tropfenweise mit 18 ml einer 15-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 20 ml 3-Dimethylaminopropylchlorid versetzt und noch 7 h gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird mit Wasser gewaschen; die Base wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird abgetrennt und mit einer 20-%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht; die Base wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampf. Man erhält 6,43 g eines inhomogenen Öls, das an einer Säule von 450 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert wird. Die Elution mit Benzol und dann mit Chloroform ergibt 4,8 g der homogenen öligen Base, die durch Neutralisation mit Oxalsäure in Aceton das Hydrogenoxalat liefert, das aus einem Gemisch von Aceton und Ethanol umkristallisiert wird; F. 167 - 168 °C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren hergestellt wird:
Eine Lösung von 120 g 5-Chlor-2-jodbenzoesäure (K. Pelz et al, Collect. Czech. Choin. Comnmn. 3J3 (1968), 1852) in 145 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 10 - 20 0C innerhalb von 45 min mit 16,1 g Natriumborhydrxd versetzt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 30 min gerührt, wonach eine Lösung von 80,3 g (71,4 ml) Bortrifluorid-etherat in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft wird. Man rührt noch 3 h und zersetzt unter Kühlung mit eiskaltem Wasser bei einer Temperatur von maximal 8 C durch Zutropfen von 50 ml 5-%iger Salzsäure. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 110 cj (96 90 rohes S-Chlor-2-jodbenzylalkohol; F. 115 117 C. Dto analysenrolne Substanz wird durch Kristallisation aus Ethanol erhalten; F. 116 - 117 0C.
Unter Kühlen wird ein Gemisch von 41,6 g Phosphortribromid, 25 ml Benzol und 8,2 ml Pyridin hergestellt, das unter Rühren bei einer Maximaltemperatur von 10 C innerhalb von 1,5 h tropfenweise mit 108,3 g 5-Chlor-2-jodbenzylalkohol versetzt wird; dann wird mit 40 ml Benzol verdünnt und 4 h bei Raumtemperatur sowie 1 h bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 120 ml Chloroform verdünnt, mit 25 ml 5-%iger Salzsäure, 5-%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 126 g (95 %) rohes 5-Chlor-2-jüdbenzy.lbromid; F. 75 - 79 0C. Das reine Produkt wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether gewonnen; F. 77-79 C.
Ein Gemisch von 640 ml Dimethylformamid, 52,4 g Kaliumcarbonat und 4 7,8 g 2-Hydroxythiophenol (R. Leuckart, J. Prakt. Chem. (2) 4J_ (1890), 192) wird mit einer Lösung von 125,6 g 5-Chlor-2-jodbenzylbromid in 500 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt; dann wird mit 57 g Kaliumcarbonat und 4,5 g Kupfer versetzt und 6 h am Rückfluß gekocht. Das Dimethylformamid wird bei vermindertem Druck abdestilliert; der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol durchgeschüttelt. Nach Absaugen wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Destillation des Rückstands liefert 42,5 g (45 %) 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (Kp. 148 168 °C/65 Pa, F. 66 - 76 °C). Das Reinprodukt wird durch Kristallisieren aus Methanol erhalten; F. 78 - 79 C.
Beispiel 19;
2-Chlor-11-(2-dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-10.10-dioxid
Eine Lösung von 4,0 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-10.10-dioxid in 40 ml Dimethylformamid wird mit 0,63 g Natriumhydrid versetzt; das Gemisch wird bei 70 0C 30 min gerührt. Nach Zugabe von 11 ml 2-Dimethylaminoethylchlorid wird weitere 3,5 h bei 70 0C gerührt. Dann wird tropfenweise mit 4 ml Ethanol versetzt; nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mit Ether extrahiert. Aus der Benzollösung wird die Base mit 100 ml 3M HCl extrahiert; die saure Lösung wird abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wird mit Chloroform extrahiert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,65 g der öligen Base. Neutralisation mit einer etherischen Lösung von Chlorwasserstoff liefert das Hydrochlorid,
das aus Ethanol kristallisiert wird; F. (rein) 235-237 °C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-iO.10-dioxid ist eine neue Substanz, die folgendermaßen hergestellt wird:
Eine Lösung von 10,0 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (vgl Beispiel 18) in 100 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 12 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid versetzt; das Gemisch wird 30 min am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird in 500 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 11,1 g (98 %) rohes 2-Chlor-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-10.10-dioxid; F. 159-166 °C. Kristallisation aus Ethanol liefert die reine Substanz; F. 166,5 - 167,5 0C.
Beispiel 20;
2-Chlor-11-(3-piperidinopropyl)-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-10.10-dioxid
Eine Lösung von 4,18 g 2-Chlor~11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-10.10-dioxin in 40 ml Dimethylformamid wird mit 0,65 g Natriumhydrid versetzt; das Gemisch wird 4,5 h bei 70 0C gerührt. Nach Zusatz von 10 ml 3-Piperidinopropylchlorid wird weitere 3,5 h bei 70 °C gerührt. Dann wird tropfenweise mit 4 ml Ethanol versetzt, mit 700 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung wird die Base mit 100 ml 3M HCl extrahiert. Die abgetrennte wässerige Lösung wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Chlorform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 400 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Mit Benzol
2209304
werden die weniger polaren Verunreinigungen eluiert; durch Elution mit Chloroform werden 4,37 g der homogenen, öligen Base erhalten, die durch Neutralisation mit Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Ethanol und Ether das Hydrochlorid liefert. Kristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und Ether ergibt die reine Substanz; F. 177 - 179 0C.
Beispiel 21:
2-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 6,45 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (vgl Beispiel 18) in 100 ml Totrachlormethan wird unter Rühren bei 60 0C innerhalb von 4,5 h tropfenweise mit einer Lösung von 3,54 g Sulfurylchlorid in 100 ml Tetrachlormethan versetzt. Das Gemisch wird noch 1 h bei 60 C gerührt; dann wird das Tetrachlormethan abgedampft und der Rückstand in 20 ml Benzol gelöst; die Lösung wird innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer Lösung eines Grignard-Reagens zugetropft, das durch Umsetzung von 7,0 g 4-Chlor-1-methy!piperidin mit 1,3 g Magnesium in 45 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das Gemisch wird 3,5 h am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit einer 20-%igen Lösung von Ammoniumchlorid zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen; die basische Verbindung wird daraus durch Ausschütteln mit überschüssiger verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion mit Ether isoliert. Nach dem Trocknen des Extrakts mit Kaliumcarbonat wird das Benzol abgedampft. Der Rückstand (3,7 g) wird an einer Säule von 400 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch
3203304
Eluieren rait Benzol wird eine weniger polare Substanz abgetrennt; durch Elution mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform werden dann aus der Säule 1,47 g der wünschten Base eluiert, die als Öl anfällt und durch Neutralisation mit Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether 1,73 g des Hydrogenmaleinats ergibt. Durch Kristallisation aus dem erwähnten Mischlösungsmittel wird die reine Substanz erhalten; F. 184 - 186,5 °C.
Beispiel 22:
2-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenzo(b. f) 1 .^-oxathiepin
Eine Lösung von 7,05 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (vgl Beispiel 18) in 30 ml Benzol wird mit 3,85 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird 5 h gerührt, wobei zuerst durch Kühlen eine Temperatur von maximal 25 C aufrechterhalten werden muß. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch unter Rühren zur Lösung eines Gr gnard-Reagens zugetropft, das durch Umsetzung von 7,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 1,3 g Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran bei 20-25 C hergestellt wurde. Das Gemisch wird noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 48 h stehengelassen und dann mit einer 20-'Ai(IiMi AinrnoniumchLoridlösung zersetzt. Nach Extraktion mit Benzol wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und das basische Produkt daraus durch Ausschütteln mit überschüssiger verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure wässerige Lösung wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion mit Benzol isoliert. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird der Extrakt eingedampft und das zurückgebliebene Öl (6,4 g) an einer Säule von 400 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol wird eine
kleine Menge einer weniger polaren Verunreinigung abgetrennt; dann werden 4,16 g der gewünschten homogenen Base mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert. Durch Neutralisation mit Maleinsäure wird das Hydrogenmaleinat erhalten (F. 183,5 - 186,5 0C), dan mit dem nach dem vorangehenden Beispiel hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 23;
2-Trifluormethyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 7,4 g 2-Trifluormethyl-11H-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin in 100 ml Tetrachlormethan wird unter Rühren innerhalb von 4 h bei 60 0C tropfenweise mit einer Lösung von 3,54 g Sulfurylchlorid in 100 ml Tetrachlormethan versetzt. Das Gemisch wird noch 1,5 h bei 60 0C gerührt und über Nacht stehengelassen; danach wird das Tetrachlormethan unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung innerhalb von 15 min zu einer Lösung eines Grignard-Reagens zugetropft, das durch Umsetzung von 7,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 1,3 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde.Das Gemisch wird 8 h am Rückfluß gekocht und nach Stehenlassen über Nacht mit einer 20-%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Nach Extraktion mit Ether wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und das basische Produkt daraus mit verdünnter Salzsäure reextrahiert. Die saure wässerige Lösung wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (5,0 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitäts-
3203304
stufe II) chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge einer weniger polaren Komponente eluiert; dann werden mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform von der Säule 1,8 g der homogenen gewünschten Base eluiert. Durch Neutralisation mit Oxalsäure in Aceton wird das Hydrogenoxalat erhalten, das als Hemihydrat kristallisiert; F. 193 - 197 °C (feuchtes Aceton, unter Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Trifluormethyl-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren erhalten wird:
Eine Lösung von 4 5 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzylchlorid (US-PS 3 465 051; Chem. Abstr. 21-Π969), 123 885) und 27,6 g 2-Hydroxythiephenol (Beispiel 18, vgl die angegebene Lit.) in 800 ml Dimethylformamid wird mit 27,2 g Kaliumcarbonat versetzt; das Gemisch wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 3 h gerührt. Dann werden weitere 30 g Kaliumcarbonat und 3 g Kupfer zugegeben, worauf das Gemisch 12 h am Rückfluß gekocht wird. Das Dimethylformamid wird danach im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Benzol verteilt. Nach Absaugen wird die Benzolschicht des Filtrats abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und durchDestillation aufgearbeitet. Man erhält 40,2 g (73 %) 2-Trifluormethy1-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiopin, das bei 135 - 137 °C/O,1 kPa siedet. Das Destillat kristallisiert aus Petrolether; F. (rein) 70 - 71 °C.
Beispiel 24:
11-(2-Methylaminoethyl)-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine siedende Lösung von 3,9 g Ethylchlorformiat in 15 ml Benzol wird innerhalb von 1 h tropfenweise mit einer
3202304
Lösung von 7,65 g 11-(2-Dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin (Beispiel 16) in 30 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird noch 1,5 h am Rückfluß gekocht; nach Abkühlen wird mit Wasser, 10-%iger Schwefelsäure und erneut mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (das rohe Carbamat) wird in 10 ml Ethanol aufgelöst und mit 9,0 g Kaliumhydroxid versetzt; das Gemisch wird 2 h in einem Heizbad bei 130 C am Rückfluß gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung wird das basische Produkt durch Ausschütteln mit überschüssiger 10-%iger Salzsäure reextrahiert; die wässerige Schicht wird zusammen mit der öligen Schicht des Hydrochlorids abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht; die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert. Der extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,0 g der öligen Base, die mit 1,9 g Oxalsäure in Aceton neutralisiert wird. Es kristallisieren 5,15 g des Hydrogenoxalats aus, das aus wässerigem Ethanol umkristallisiert wird und im Reinzustand bei 210 211 0C schmilzt.
Beispiel 25:
11-(3-Methylaminopropyl)-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine siedende Lösung von 3,86 g Ethylchlorformiat .in 15 ml Benzol wird innerhalb von 1 h tropfenweise mit einer Lösung von 8,2 g 11-(3-Diemthylaminopropyl)-1iH-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin (Beispiel 17) in 30 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 1,5 h am Rückfluß gekocht; nach Abkühlen wird mit Wasser, 10-%iger Schwefelsäure und erneut mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (das Carbamat) wird in 10 ml Ethanol gelöst, mit 9,0 g Kaliumhydroxid versetzt und in einem
'j O
203304
- 76 -
Heizbad bei 140 C 2 h am Rückfluß gekocht. Danach wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung wird die Base durch Ausschütteln mit überschüssiger iO-%iger Salzsäure reextrahiert. Die saure wässerige Schicht wird zusammen mit der öligen Schicht des Hydrochlorids abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht; die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und ninyodampft. Man erhält 6,1 g (79 %) der öligen Base, öle wird in Aceton gelöst und mit 2,8 g Oxalsäure in Aceton neutralisiert. Beim Stehenlassen kristallisieren 7,7 g des Hydrogenoxalats aus, das aus Ethanol umkristallisiert wird; F. (rein) 161 - 162 °C.
Beispiel 26;
8-Methoxy-ö-(4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 13,1 g 8-Methoxy-6-(i-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 9) in 50 ml Benzol wird unter Rühren innerhalb von 1,5 h tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g Ethylchlorformiat in 30 ml Benzol versetzt; das Gemisch wird 1,5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser, 10-%iger Schwefelsäure und 5-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (das Carbamat) wird in 17 ml Ethanol gelöst, mit 15 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 h am Rückfluß in einem Heizbad bei 140 C gekocht. Danach wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Ausder Benzollösung wird die Base mit überschüssiger 10-%iger Salzsäure extrahiert; der saure Extrakt wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht; die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
09304
Man erhält 11,1 g (88 %) der öligen Base, die durch Neutralisation mit Oxalsäure in Aceton das Hemioxalat liefert, dh das neutrale Oxalat, das a la llomihydrat. kristallisiert; F. 234 - 235,5 0C (95-%igos Ethanol).
Beispiel 27;
2-Fluor-8-chlor-6-(4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine siedende Lösung von 11,Og 2-Fluor-8-chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 11) in 50 ml Benzol wird innerhalb von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g Ethylchlorformiat in 30 ml Benzol versetzt; das Gemisch wird 1,5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine kleine Menge des Hydrochlorids (Monohydrat) der Ausgangssubstanz abgesaugt; das Filtrat wird mit Wasser, 10-%iger Schwefelsäure und 5-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (das Carbamat) wird in 15 ml Ethanol gelöst, mit 13g Kaliumhydroxid versetzt und 2 h in einem Heizbad von 125 0C am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung wird die Base mit überschüssiger iO-%iger Salzsäure extrahiert; das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt und in der sauren wässerigen Schicht des Filtrats suspendiert; die Suspension wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Benzol extrahiert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Man erhält 9,0 g der kristallinen Base, die aus Cyclohexan kristallisiert; F. (rein) 120 - 122 0C . Durch Neutralisation mit Chlorwasserstoff liefert sie das Hydro-
Chlorid, das aus wässerigem Ethanol kristallisiert; F. (rein) 313 - 317 0C (unter Zersetzung).
Beispiel 28:
8-Methoxy-6-{j- (2-hydroxyethyl) -4-piperidyij -6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin
Ein Gemisch von 5,05 g 8-Methoxy-6-(4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 27), 5,8 g 2-Bromethanol, 5,0 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird 8 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Anteile abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 400 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch EIution mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform werden die weniger polaren Anteile abgetrennt; danach werden mit Chloroform 2,16 g der homogenen öligen Base eluiert, die durch Neutralisation mit Fumarsäure in Ether das Hydrogenfumarat liefert; F. 101 - 104 0C.
Beispiel 29;
2-Fluor-8-chlor-6-[/1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyl] -6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Ein Gemisch von 7,0 g 2~Fluor-8-chlor-6-(4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1 .4-oxathiepin (Beispiel 27), 3,75 -g 2-Bromethanol, 5,0 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird 6 h unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die feste Substanz abfiltriert und mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether gelöst; worauf eine kleine Menge einer unlöslichen Substanz abfiltriert wird; das Filtrat wird mit 2,0 g Oxalsäure in
32ÜÜ304
Aceton neutralisiert. Es kristallisieren 5,55 g des Hydrogenoxalats aus, das durch Kristallisation aus Aceton gereinigt wird; F. 141 - 143 0C.
Beispiel 30:
8-Methoxy-6- [i- (4-hydroxypentyl) -4-piperidyl} -6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von" 5,90 g 8-Methoxy~6-£1-(4-oxopentyl)-4-piperidyl] -6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin in 100 ml Ethanol wird mit 1,0g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser und 1 Tropfen 20-%iger Natriumhydroxidlösung versetzt, das Gemisch wird 3 h unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach wird mit .10 ml Aceton verdünnt, 30 min gerührt und bei vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird zwischen einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und Benzol ver- . teilt. Die Benzollösung wird eingedampft und mit 2,0 g Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether neutralisiert. Das ausgeschiedene ölige Maleinat wird durch Dekantation isoliert, mit Ether gewaschen und dann mit wässerigem Ammoniak zersetzt; durch Ether-Extraktion wird in einer Ausbeute von 5,6 g die Ölige Base gewonnen. Durch Neutralisation mit einer etherischen Lösung von Fumarsäure wird das kristalline Hydrogenfumarat erhalten; F. 95 - 99 0C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 8-Methoxy-6- |j-(4-oxopentyl)-4-piperidyl] -6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren erhalten wird:
Eine Lösung von 5,65 g 8-Methoxy-6-(4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 26) und 3,9 g 5-Brompentan-2-on (A. Lipp, Ber. Deut. Chem. Ges. 22^ (1889), 1196)
in 100 ml Aceton wird mit 5,0 g Kaliumcarbonat versetzt; das Gemisch wird gerührt
und 7 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit Maleinsäure neutralisiert; Versetzen mit Ether führt zur Ausscheidung des öligen Maleinats. Es wird durch Dekantation isoliert und mit Ether gewaschen. Durch Zersetzung mit verdünnter Natronlauge wird die Base erneut freigesetzt und durch Extraktion mit Ether isoliert. Durch Aufarbeitung des Extrakts erhält man 7,0 g der öligen Base von 8-Methoxy-6-[.1-(4-oxopentyl)-4-piperidylj 6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin, die durch Neutralisation mit Oxalsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether das kristalline Hydrogenoxalat liefert; F. (rein) 87 - 89 0C (Aceton-Ethanol).
Beispiel 31:
2-Fluor-8-chlor-6-£i-(2-decanoyloxyethyl)-4-piperidylJ 6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
Aus einem Gemisch von 4,35 g 2-Fluor-8-chlor-6-£j-(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl) -6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 29), 6,0 g Decansäure und 50 ml Xylol wird das feuchte Xylol langsam abdestilliert und durch wasserfreies Xylol ersetzt. Innerhalb von 6 h werden auf diese Weise 350 ml feuchtes Xylol abfestilliert; das Gemisch wird tropfenweise mit der gleichen Menge wasserfreiem Xylol versetzt. Der Rückstand wird mit Benzol verdünnt, die Lösung mit einer 5-%igen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol wird zuerst eine kleine Menge einer weniger polaren Verunreinigung abgetrennt; dann werden
_ Q1 _
mit dem gleichen Lösungsmittel 3,35 g der homogenen Ester-Base eluiert. Aus einer Probe kann zur Charakterisierung durch Neutralisation mit Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether das kristalline Hydrogenmaleinat hergestellt werden; F. (rein) 135 - 136,5 °C (Aceton-Ether).
Beispiel 32: 2-Chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-1iH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 9,9 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (Beispiel 18) in 130 ml Ether wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 10 min bei 10 C tropfenweise mit 30 ml einer 15-%igen n-Buty11ithiumLösung in Hexan versetzt. Das Gemisch wird 1 h gerührt und dann innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 7,2 g 1-Methyl-4-piperidon in 20 ml Ether versetzt. Das Gemisch wird 5 h boi Raumtemperatur gorührt, über Nacht stehengelassen, mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die zurückgebliebene ölige Base wird in Ether gelöst; die Lösung wird mit einer Lösung von 4,5 g Maleinsäure in Ethanol neutralisiert. Man erhält 10,8 g des kristallinen Hydrogenmaleinats; F. (rein) 195,5 - 197 0C (Ethanol).
Beispiel 33:
11-(Dimethylaminomethyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
Eine Lösung von 2,60 g des Dimethylamids der 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-11-carbonsäure in 40 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 1,9 g Natriumborhydrid versetzt; dann werden innerhalb von 45 min in Stickstoffatmosphäre unter äußerer Kühlung mit Eis 6 ml Bortrifluoridetherat zugetropft. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluß ge-
kocht und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst und mit 25 ml einer 20-%igen Natrxumhydroxidlösung versetzt; das Gemisch wird 6 h am Rückfluß gekocht. Dann wird das Ethanol verdampf und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die erhaltene ölige Base wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit 1,3 g Oxalsäure neutralisiert. Beim Stehenlassen kristallisieren 2,45 g des Hydrogenoxalats aus, das aus einem Gemisch von Aceton, Ethanol und Ether kristallisiert und im Reinzustand bei 179,5 - 180,5 0C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-i1-carbonsäuredimethylamid ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren erhalten wird:
Ein Gemisch von 2,5 g 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-11-carbonsäure (CS-PS 202 241), 10 ml Benzol und 5 ml Thionyl.chl.orid wird 2,5 h am Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Anteile werden dann verdampft; das zurückgebliebene rohe Säurechlorid wird in 20 ml Benzol gelöst; die erhaltene Lösung wird innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer von außen mit Eis gekühlten Lösung von 15g Dimethylamin in 50 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wird 4 h gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,65 g (96 %) des kristallinen 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-11-carbonsäuremethylamids, das aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether kristallisiert; F. (rein) 144,5 - 146 0C.
Beispiel 34:
8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1 .4-oxathiepin-11-oxid
In einer Lösung von 0,8 g Methansulfonsäure in 25 ml Wasser werden 2,18 g 8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-
diebenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 6) aufgelöst; nach Zusatz von 36 ml einer 30-%igen Wasserstoffperoxidlösung wird das Gemisch 36 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kalxumcarbonat getrocknet und eingedampft. Neutralisation der erhaltenen rohen Base (2,23 g) mit Oxalsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether ergibt 2,6 g des Hemioxalats (neutralen Oxalats), das aus einem Gemisch von wässerigem Ethanol und Ether als Solvat mit einem Molekül Ethanol kristallisiert; F. 150 - 154 °C (Rückstand 160 0C).
Beispiel 35:
8-ChIOr-O-(i-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin-N-oxid
Eine Lösung von 2,24 g 8-Chlor-6-(i-methyl-4-piperidyl) 6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 6) in 15 ml Ethanol wird mit 1,5 ml 28-%igem Wasserstoffperoxid versetzt; das Gemisch wird 4 h bei 0 C gerührt und dann 3 d bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach weiteren 12 h Stehen bei 0 0C wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt; Ausbeute 1,5 g; F. 126 - 129 0C (Rückstand 140 0C) (Ethanol).

Claims (35)

BEETZ & PARTNER Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (0 89) 22 72 01 - 22 72 44 - 29 5910 Telex 5 22 048 - Telegramm Allpat München 233-33.454P 209304 Patentanwälte·. . : : *. . .**: y European PiterctAttorneys *··* Dipl.-lng. R. BEETZ sen. Dr.-lng. R. BEETZ jun. Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-lng. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN Dipl.-lng. K. LAMPRECHT 11981 15. März 1982 Ansprüche
1. Basische Derivate von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(D,
in der bedeuten:
X und Y zugleich oder unabhängig -0-, -S-, -SO- oder -SCL·,
R H oder Methyl,
R1 η, Halogen, C,- bis C3~Alkyl, C,- bis C3-Alkoxy oder C,- bis C,-Alkylthio, Tr ifluormethy 1 oder Trif luormethy1-t h i ο ,
und (a) A
H oder F, eine gesättigte Kohlenu/asserstoffkette mit 1-3 C-Atomen
und
Dimethylamino-N(CH,)„, Methylamino-NHCH, oder Piperidino
233-S10016-SF-Bk
• · ο
oder (b) das ganze Fragment A-B
•CH j CHn
-CH2
N-
oder
-R
mit
R3 = H, Methyl, C2- bis ^-Hydroxyalkyl oder Acyloxyalkyl mit insgesamt maximal 15 C-Atomen und R = H oder Hydroxyl
sowie die won ihnen abgeleiteten N-Oxide und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,
(XIV),
in der bedeuten:
X und Y zugleich oder unabhängig -0- oder
-S-,
R dasselbe wie in Anspruch 1,
B Dimethylamino oder Methylamino und η 1, 2. oder 3 ,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel XU,
(XV),
in der bedeuten:
X und Y zugleich oder unabhängig -0- oder
und F ,3
1 2
R und R dasselbe wie in Anspruch 1 und
R" H, Methyl, C2- bis ^-Hydroxyalkyl oder Acyloxyalkyl mit insgesamt maximal 15 C-Atomen,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
4. 11-(Dimethylaminomethyl)-llH-dibenzo(b.f )-l.4-oxathiepin und seine Salze.
5. ll-(2-Methylaminoethyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
6. ll-(3-Methylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
7. 2-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
8. 6-(3-Dimethylaminopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxythiepin und seine Salze.
9. ll-(2-Dimethylaminoethyl)-llH-dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin und seine Salze.
10. ll-(3-Dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin und seine Salze.
11. 2-Chlor-ll-(l-methyl-4-piperidyl)-llH-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
12. 2-Trifluormethyl-.ll-(l-methyl-4-piperJdyl)-llH-dibenzo(b.f)-l.4-oxathiepin und seine Salze.
13. 6-(1-Methyl-4-piperidy1)-6H-dibenzo(b . e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
14. 8-Chlor-6-(l-methyl-4-piperidy1)-6H-dibenzo(b.e)-J.4-oxathiepin und seine Salze.
15. 8-Methoxy-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
16. 8-Trifluormethyl-6-( l-methyl-4-piper.idyl )-6H-dj benrn-(b.e)-1.4-oxathiepiη und seine Salze.
17. 8-Methoxy-6-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl]-6H-dibenzo(b.e)-l.4-oxathiepin und seine Salze.
18. 2-Fluor-8-chlor-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-(b.e)-l.4-oxathiepin und seine Salze.
19. 2-Fluor-8-methoxy-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
20. 2-Fluor-8-(trifluormethylthio)-6-(l-methyl-4-piperidyl) 6H-cl ibenzoC b . ο )-1. 4-oxathi ep i η und aiii im Snlzn.
21. 2-Fluor-8-chlor-6-[l-(2-decanoyloxyethyl)-4-piperidyl]-6H-dibenzo(b.e)-l.4-oxathiepin.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit X = -0- oder -S-, Y = -0- , A = eine geradkettige oder einen Teil des Rings darstellende dreigliedrige Gruppe, B = eine tertiäre
1 2 Aminogruppe und R, R und R -\siie in Formel I nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß Fluorierte Aminoalkohole der allgemeinen Formel VI
■Ύ/—νϊ X-(I )>-RJ
(VI)
mit X, R, R , Rj A und B u/ie oben mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe B keine Grignard-reaktive N-
aufweist
Substituenten/durch intramolekulare Substitution durch Einwirkung von Natriumhydrid in Dimethylformamid bei Temperaturen won 50 - 100 0C in einer inerten Atmosphäre cyclisiert «/erden.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
■daß Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
(IX),
in der bedeuten:
X -0- oder -S-, Y -5- oder SO9- und R und
2
R dasselbe wie in Formel I von Anspruch 1
mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel X
Z-A-B (X)
alkyl iert werden, in der Z ein Chlor oder Brom ist und A-B dasselbe wie in Formel I von Anspruch 1 bedeutet mit der Maßgabe, daß A eine wenigstens zweigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe und B eine tertiäre Aminogruppe ist, die als N-Substituent(en) nur nichtreaktive Kohlenwasserstoffgruppen aufweist, wobei zur Bildung des benötigten Carbanions im Fall Y=S Butyllithium und im Fall Y = SO9 Natriumhydrid verwendet u/ird und die Umsetzungen in Ether oder Dimethylformamid durchgeführt werden.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ChIoriorunt] won Vnrb i ncluntjon ilnr nl Ιηηιηηίηηπ Inrinnl Xl
(XI)
mit X = -0- oder -S- und
1 2
R und R wie in Formel I von Anspruch
mit Sulfurylchlorid oder N-Chlorsuccinimid
und
Umsetzung der erhaltenen Derivate der Formel XII
(XII)
mit R1, R2 und X vi/ie oben
mit Grignard-Reagentien der Formel VIII
ZMg-A-B- (VIII)
mit Z = Cl oder Br und A-B wie in Formel VI von Anspruch 22,
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der B eine sekundäre Aminogruppe (dh B = NHCH3 oder R = H) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die tertiären N.N-Dimethyl- oder N-Methyl-Basen der. Formel I
(B = N(CH3)2 oder R3 = CH3) mit Ethylchlorformiat im siedenden Benzol umgesetzt und die erhaltenen rohen Carbamate alkalisch hydrolysiert werden.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit R = Hydroxyalkyl, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden sekundären Amine der Formel I (R = H) mit Halogenalkanolen in Anwesenheit von.alkalischen Reagentien, vorzugsweise von Kaliumcarbonat, in siedendem Aceton alkyliert werden.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel. J nrirh Anspruch 1 mit R = Hydroxyalkyl, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden sekundären Amine I (R = H) mit den entsprechenden Halogenaldehyden oder Halogenketonen alkyliert und die erhaltenen Carbanyl-Zwischenprodukte reduziert werden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid.
28. Verfahren zur Herstellung vor» Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit R = Acyloxyalkyl, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoalkohole der Formel I (R - Hydroxyalkyl) mit den entsprechenden Fettsäuren oder ihren reaktiven Derivaten, dh mit Halogeniden» Anhydriden oder Estern, acyliert werden.
29. Verfahren nahe Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß mit den freien Säuren in siedendem Xylol unter Bedingungen der azeotropen Veresterung acyliert wird.
30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit R = Methyl und R = Hydroxyl, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Butyllithium in Ether behandelt werden und die entstandene Organometallverbindung mit l-Methyl-4-piperidon umgesetzt wird.
31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit X = -0- oder -S-, Y = -S- ,
1 2
R=H, R und R = dasselbe wie in Formel I von Anspruch 1, A = -CH«- und B = Dimethylamino, dadurch gekennzeichnet,
daß Dimethylamide der allgemeinen Formel XIIA
(XIIA) CON(CH3) 2
mit komplexen Hydriden oder Diboran reduziert werden
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit X = -SO- oder -SO^- und Y = -0-, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit X = -S- mit Wasserstoffperoxid in saurem Medium oxidiert selektiv werden.
33. Verfahren zur Herstellung von N-0xiden, die von Verbindungen der formel I nach Anspruch I abcjnleitet sind, dadurch gekennzeichnet, daß Lösungen von Basen der Formel I in Ethanol mit einem mäßigen Überschuß von Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur
-ip-
axidiert werden.
34. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 die Basen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Ethanol, Aceton oder Ether und ihren Gemischen, neutralisiert vi/erden.
35. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und/oder mindestens eines ihrer pharmakologisch geeigneten Salze als Wirkstoff, ggf zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
DE19823209304 1981-03-13 1982-03-15 Basische derivate von tricyclischen verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel Granted DE3209304A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS184181 1981-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3209304A1 true DE3209304A1 (de) 1982-10-21
DE3209304C2 DE3209304C2 (de) 1988-03-31

Family

ID=5353787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823209304 Granted DE3209304A1 (de) 1981-03-13 1982-03-15 Basische derivate von tricyclischen verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4431808A (de)
JP (1) JPS57176980A (de)
AU (1) AU550096B2 (de)
BE (1) BE892476A (de)
CA (1) CA1186313A (de)
CH (1) CH651303A5 (de)
DE (1) DE3209304A1 (de)
FR (1) FR2501687B1 (de)
GB (1) GB2094790B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698551A (en) * 1995-04-07 1997-12-16 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
CA2284646C (en) * 1997-03-25 2004-04-06 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
TW200615273A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Fused tricyclic compounds as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
US9287419B2 (en) 2011-01-05 2016-03-15 Nitto Denko Corporation Wavelength conversion perylene diester chromophores and luminescent films
CN105419379B (zh) 2011-09-26 2018-11-20 日东电工株式会社 用于提高的日光采集效率的高荧光且光稳定性生色团
JP2013084952A (ja) 2011-10-05 2013-05-09 Nitto Denko Corp 太陽光捕集効率を向上させるための、感圧接着剤層を含む波長変換膜

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100207A (en) * 1959-07-08 1963-08-06 Smith Kline French Lab 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives
FR1312891A (fr) * 1962-01-29 1962-12-21 Geigy Ag J R Nouveaux 1.5-benzo-dioxépannes et leur préparation
GB1184251A (en) * 1966-04-15 1970-03-11 American Cyanamid Co Oxazepines and Thiazepines
DE1543388B1 (de) * 1966-12-23 1970-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Basisch substituierte,tricyclische heterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US4039676A (en) * 1975-06-23 1977-08-02 Ciba-Geigy Corporation 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
AU8134782A (en) 1982-09-16
AU550096B2 (en) 1986-03-06
US4431808A (en) 1984-02-14
FR2501687B1 (fr) 1986-05-09
FR2501687A1 (fr) 1982-09-17
JPS57176980A (en) 1982-10-30
BE892476A (fr) 1982-07-01
CA1186313A (en) 1985-04-30
GB2094790A (en) 1982-09-22
DE3209304C2 (de) 1988-03-31
CH651303A5 (de) 1985-09-13
GB2094790B (en) 1985-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2404113C2 (de) 3-Substituierte 4-Phenylpiperidine und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0041673B1 (de) Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate
DE1620262B2 (de) Spiro [4.5] decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0100033B1 (de) Substituierte (10H-Phenothiazin-10-yl)propyl-1-piperazin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE3209304A1 (de) Basische derivate von tricyclischen verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2855703A1 (de) 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2412520C2 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
DE2701408A1 (de) Pentolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
DE1470139C3 (de) 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DE1076691B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
EP0037062B1 (de) Substituierte 3-Aryl-2-cycloalken-1-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1620151B1 (de) 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2513197A1 (de) Cyclische verbindungen
DE2222931C3 (de) Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0004260A1 (de) Substituierte Chinolizidin- und Indolizidinmethanolderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2362877A1 (de) 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaline mit kardiovaskulaerer wirkung
DE1470370C3 (de) Basisch substituierte Pseudoindole und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1620151C (de) 10 Piperazino dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadien derivate und Verfahren zu ihrer Herstel lung
DE1668925B1 (de) Benzo[c]thiacyclopentene sowie diese enthaltende psychotherapeutische Mittel
DE1770775A1 (de) Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2119717C3 (de) 14.05.70 Japan 41499-70 1-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin Verbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee