DE2300521A1 - Aminobenzimidazole - Google Patents

Description

Aminobenzimidazole

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse organischer Verbindun gen, die als substituierte Benzimidazole bezeichnet werden
können, und insbesondere solche substituierten Benzimidazole« die in der 1-Stellung eine Amino- oder substituierte Aminogruppe tragen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind als Anthelmintika und als Fungizide verwendbar. .

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel

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in der R₂ Aryl, Orfchohalogenaryl, eine heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome oder die Gruppe

X
-NHCB₁ ,

in der R.. niedr;Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cycloniedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.-alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder eine heteroaromatische Gruppe mit 1 bis J> Stickstoff- und/oder Sauerstoff und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

Rc- und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr. Alkyl, niedr ..Alkoxy, niedr. Älkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

X
NHCR

in der R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben, ist, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Rp- und Rg keine Halogenatome sind, wenigstens R^ oder Rg Wasserstoff ist,

und R^ und R₂, Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Carboxyniedr.alkanoyl oder Benzyl sind, mit der Maßgabe, daß nur eine der Gruppen R-, und R₂, niedr.Alkanoyl oder Carboxy-niedr. alkanoyl ist, und R^ und R₂, zusammen die Gruppe

ⁿ8

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in der R₇ und Rg Wasserstoff, niedr.Alkyl« Phenyl, Carboxy, Carboxy-niedr.alkyl oder niedr.Alkanoyl sind, mit der Maßgabe, daß nur R₇ oder Ro Wasserstoff oder nledr. Alkanoyl 1st,

und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Verbindungen, wenn eine der Gruppen R₇ und Rg oder beide Gruppen Carboxygruppen sind.

Bei der Definition der Symbole Rj bis Ro sollen die Bezeichnungen Aryl und Aryloxy, Aryl- und Aryloxygruppen, wie Phenyl, Naphthyl, Phenoxy und Naphthyloxy. umfassen. Die Ausdrucke niedr.Alkyl, niedr.Alkylthio und nledr.Alkoxy sollen geradkettige und verzweigtkettige Alkyl-, Alkylthio- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-, Alkyl thio- oder Alkoxyanteil, beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Hexyl, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Hexyloxy und dgl., umfassen. Die Ausdrücke Cyclo-niedr.alkyl und Cyclo-niedr. alkoxy sollen Cycloalkyl- und Cycloalkoxygruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentoxy, Cycloheptyloxy, Cyelooctyloxy und dgl., umfassen. Die Bezeichnungen niedr.Alkanoyl und Carboxy-niedr.-alkanoyl sollen geradkettige und verzweigtkettige Alkanoyl- und Carboxyalkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetyl, Malonoyl, Triflüoracetyl, Propionyl, Butyryl, Succinoyl und dgl., umfassen. Die Bezeichnung Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Bezeichnungen Alkali- und Erdalkallsalz sollen beispielsweise die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsium-, Calcium-, Magnesium-, Carium- und Strontiumsalze umfassen. Pharmazeutisch annehmbare Aminsalze umfassen diejenigen von Aminen, wie Ammoniak, Xthanolamln, Diethanolamin, Guanidin, Arginin, lysin, Xthylendiamln, Piperazin und Morpholin. Pharmazeutisch annehmbare Säuresalze umfassen diejenigen anorganischer und organischer Säuren, wie Salzsäure,

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MiIchsäure, Capronsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Zitronensäure und Weinsäure. Schließlich soll die Bezeichnung heteroaromatische Gruppe heteroaromatische Gruppen mit einem Heteroatom in der Ringstruktur, wie Thienyl, Furyl, Pyrryl; Pyridyl, Cumarinyl und Thiocumarinyl; heteroaromatische Gruppen mit zwei Heteroatomen in der Ringstruktur, wie Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl; und heteroaromatische Gruppen mit drei Heteroatomen in der Ringstruktur, wie Thiadiazolyl, umfassen.

Die Erfindung fußt auf der Entdeckung, daß die oben beschriebenen 1-Aminobenzimidazole als Anthelmintika und Fungizide verwendbar sind. Die physiologische V/irkung der Benzimidazole gemäß der Erfindung ist durch Laboratoriumsversuche sichergestellt. Außerdem wurde gefunden, daß die Benzimidazole gemäß der Erfindung eine merklich bessere Wasser- und/oder Lipoidlöslichkeit als die 1-Desaminobenzimidazole, von denen sie sich ableiten, haben und daher von besonderem Wert sind, wenn die Verwendung flüssiger Präparate erwünscht ist oder wenn für die Abgabe des Wirkstoffs eine» Wasser- und/oder Lipoidlöslichkeit wesentlich ist. Präparate, die die Benzimidazole gemäß der Erfindung als wesentlichen Wirkstoff enthalten, können somit für die Behandlung und Bekämpfung von Helminthiasis und .als Fungizide verwendet werden.

Die 1-Aminobenzimidazole gemäß der Erfindung, d.h. diejenigen der oben beschriebenen Benzimidazole, in denen R-, und R^ Wasserstoff sind, können leicht durch direkte Aminierung des entsprechenden 1-Desaminobenzimidazols hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Aminierung in der Weise durchgeführt, daß man eine Lösung oder Suspension eines Ausgangs-1-desaminobenzimidazols, das unsubstituiert sein oder einen der oben definierten Substituenten Rp, R₁- und Rg tragen kann, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Hexan, Aceton, Dirnethylsulfoxyd, Dimethylformamid und dgl., mit einem Aminierungsmittel, wie Hydroxylamin-O-sulfonsäure

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oder Chloramin, in Gegenwart einer Base, wie Alkali- oder alkalihydroxyden, -alkoxyden oder -carbonaten umsetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden oder das Reaktionsgemisch kann gewünschtenfalls schwach, beispielsweise bis zu einer Temperatur von etwa 50⁰C, erwärmen gelassen werden. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 24 bis 72 Stunden beendet, und das gebildete 1-Aminobenzimidazol kann nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser abfiltriert werden. Das Produkt kann durch Umkristallisieren nach üblichen Methoden gereinigt werden. Die für diese Aminierung als Ausgangsmaterialien verwendeten Benzimidazole sind bekannte Verbindungen und entweder im Handel erhältlich oder leicht nach in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellbar.

Wenn das in der oben beschriebenen Umsetzung als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol unsubstituiert ist oder in der 5- und der 6-Stellung gleiche Substituenten trägt, wird durch die Einführung der Aminogruppe in der 1-Stellung die Symmetrie des Moleküls nicht zerstört, und es wird nur ein entsprechen des 1-Aminobenzimldazol erhalten. Wepn dagegen das Ausgangsbenzimidazol in der 5- oder der 6-Stellung substituiert ist, oder wenn es in der 5- und 6-Stellung nicht die gleichen Substituenten trägt, führt, wie für den Fachmann verständlich, die Einführung der Aminogruppe in der 1-Stellung zu einer Zerstörung der Symmetrie des Benzimidazolkerns, so daß das Umsetzungsprodukt in der Form eines Isomerengemisches erhalten wird. Wenn beispielsweise ein Benzimiöazol wie 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol einer Aminierung, wie oben beschrieben, unterworfen wird, so wird als Produkt ein Gemisch von 1-Amino-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4^fthiazolyl)-benzimidazol und 1-Amino-o-isopropoxycarbonylamino^ (4'-thiazolylj-benzimidazol erhalten. Die einzelnen Isomeren können in üblicher Weise chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.

Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen

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INSPECTED

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1-Aminobenzimidazole sind nicht nur selbst als Anthelmintika und Fungizide verwendbar, sondern können auch als Zwischenverbindung für die Herstellung aller übrigen 1-substituierten Aminobenzimidazole gemäß der Erfindung verwendet werden. Die in dem im folgenden beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangs-1-aminobenzimidazole können im übrigen unsubstituiert sein oder irgend welche der oben beschriebenen Substituenten Rp, Rpr und Rg tragen.

Um die 1-substituierten Aminobenzimidazole gemäß der Erfindung, in denen die Substituenten R-, und/oder R^ niedr.Alkyl oder Benzyl sind, herzustellen, kann eine Lösung oder Suspension irgendeines gewünschten Ausgangs-1-aminobenzimidazole in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan, Benzol und dgl., mit einem niedr.Alkyl- oder -Benzylhalogenid (d.h. einem Chlorid, Jodid oder Bromid) in Gegenwart einer Base, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -alkoxyden oder -carbonaten, umgesetzt werden. Das Reakti^nsgemisch wird gewöhnlich 24 bis 96 Stunden gerührt, und das Produkt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Das als Rückstand erhaltene roha Produkt kann in üblicher Weise durch Umkristallisieren gereinigt werden. Wenn je Mol 1-Aminobenzimidazol 1 Mol niedr.Alkyl- oder -Benzylhalogenid verwendet wird, so wird als Produkt das entsprechende 1-Mono-niedr.alkylamino-(oder 1-Monobenzylamino)-benzimidazol erhalten. Bei Verwendung von 2 Mol niedr.Alkyl- oder -benzylhalogenid je Mol 1-Aminobenzimidazol wird das entsprechende 1-Di-niedr.alkylamino-(oder 1-Dibenzylamino)-benzimidazol erhalten. Alternativ können die 1-Di-niedr.-alkylamino-(oder 1 -Dibenzylamino)-benzimidazole hergestellt v/erden, indem man ein 1-Mono-niedr.alkylamino-(oder 1 -Monobenzyl)-bonzimidazol in der oben beschriebenen Weise mit einem weiteren Mol niedr.Alkyl- oder Benz.ylhalogenid umsetzt. Diese Methode muß natürlich angewandt werden, wenn Verbindungen, in denen die Substitucnten IU und R^ verschieden sind, hergestellt werden sollen.

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Die 1-substituierten Aminobenzimidazole gemäß der Erfindung, in denen der Substituent R-, oder R₁. niedr.Alkanoyl oder Carboxyniedr.alkanoyl ist, können hergestellt werden, indem man eine Suspension oder Lösung irgendeines gewünschten Ausgangs-1-aminobenzimidazols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Pyridin, Methylenchlorid und dgl., mit einem niedr.Alkanoylhalogenid (d.h. einem Jodid, Bromid oder Chlorid) oder einem Säureanhydrid, wie einem Anhydrid der Mesoxyl-, GIutar-, Bernstein- oder Suberinsäure und dgl., umsetzt. Das Reaktionsgemisch, wird gewöhnlich 2 bis 72 Stunden beim Raumtemperatur gerührt, Und das Produkt wird dann durch Zugabe von Eiswasser aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt. Nach Abfiltrieren des rohen Produktes kann die Reinigung durch ttoikristallisieren in üblicher Weise erfolgen. Wenn als Reaktionsteilnehmer niedr. Alkandicarbonsäureanhydride verwendet werden, ist der Substituent R, oder R^ Carboxy-niedr.alkanoyl.

Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen die Substituenten R-, und R₂, zusammen die Gruppe \ßj .Widen,

Nr-.

können allgemein hergestellt werden, indem man ein gewünschtes Ausgangs-1-aminobenzimidazol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, einschließlich beispielsweise Alkanolen, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol und Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Hexan und dgl., mit einem Aldehyd oder Keton umsetzt. Welcher Art die Substituenten R₇ und/oder Rg sind, hängt natürlich von dem verwendeten Aldehyd oder Keton ab.

Beispielsweise können diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen R₇ oder Rg (jedoch nicht beide) niedriAlkyl oder Phenyl sind, hergestellt werden, indem man das Ausgangs-1-aminobenzimidazol/^nfedr.Alkylaldehyd, wie Acetaldehyd, Pröpipnylaldehyd, n-Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, n-Valeraldehyd, n-Caproaldehyd und dgl., oder mit Benzylaldehyd umsetzt. Beispiele für mit

- 7 -. 309 829/118 4

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solchen Aldehyden erhaltenen Benzimidazole sind alte diejenigen der obigen allgemeinen Formel I, bei denen der Substituent in der 1-SteLlung ^R₇ einer der in Tabelle I angegebenen

Substituenten ist:

T a b e 11 e

Reagenz

Acetaldehyd

Propionaldehyd

n-Butyraldehyd

Iso-butyraldehyd

n-Valeraldehyd

n-Caproaldehyd

Benzaldehyd

₇ 1-Substituent (-N=C )

1%. 1-Äthylidenamino-1-Propylidenamino-1-Butyrylidinamino-1-Isobutyrylidenamino-1-Valerylidenamino-1-Caproylidenamino-1-Benzylidenamino-

Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen beide Substituenten Ry und Rg niedr.Alkyl oder Phenyl sind, muß lediglich der in dem obigen Verfahren verwendet Aldehyd durch ein entsprechendes niedr. Alkanon, wie Aceton, Diäthylketon, Äthylmethylketon, Methyl-n-propylketon, 2-Hexanon, 3-Hexanon, Acetophenon, Propiophenon und dgl., oder Benzophenon, ersetzt werden. Beispiele für mit solchen Ketonen erhaltene Benzimidazole sind diejenigen der obigen allgemeinen Formel I mit einem der in der folgenden Tabelle angegebenen Substituenten ^R-?

( h

■R

in der 1-Stellung:

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T a b e 11 e II 2300521

Reagenz 1-Substituent (-N=C )

Aceton 1-Dimethylmethylenamino-

1-Isopropylidenamino-

Diäthylketon 1-Diäthylmethylenamino-

Äthylmethylketon 1-Äthylmethylmethylenamino-

Methyl-n-propylketon 1-Methylpropylmethylenamino-

2-Hexanon 1-Methylbutylmethylenaminc-

Acetophenon 1-Methylphenylmethylenamino-

Propiophenon 1-Äthylphenylmethylenamino-

Benzophenon 1-[Bis-(phenyl)-methylenamino]■

3-Hexanon 1-Äthylpropylmethylenamino-

Diejenigen Benzimidazole gemäß der Erfindung, in denen einer der Substituenten Ry oder Rg oder beide Carboxy oder Carboxy-niedr.-alkyl ist, können hergestellt werden, indem man das Ausgangs-1-aminobenzimidazol mit einer Keto-niedr.alkan-mono- oder -dicarbonsäure umsetzt. So können beispielsweise Verbindungen, in denen entweder R₇ oder Rg Carboxy ist, während der andere dieser beiden Substituenten Wasserstoff ist, hergestellt werden, indem man das Ausgangs-1-amlnobenzimidazol mit Glyoxylsäure umsetzt. Ebenso können Verbindungen, in denen einer der Reste R₇ oder Rg Carboxy oder Carboxy-niedr.alkyl und der andere Wasserstoff oder niedr.Alkyl ist, hergestellt werden, indem man anstelle der Glyoxylsäure eine andere geeignete Keto-niedr.alkan-monocarbonsäure verwendet. Wenn die Carbonylgruppo der Ketosäure in der a-Stellung steht, ist entweder R₇ oder Rg Carboxy und der andere dieser Substituenten niedr.Alkyl. Wenn die Carbonylgruppe in einer anderen als der α-Stellung und nicht am endständigen Kohlenstoffatom steht, so ist entweder R₇ oder Ro Carboxy-niedr.alkyl und der andere dieser Substituenten niedr.Alkyl. Wenn die Carbonyl gruppG am endständigen Kohlenstoffatom steht, ist entweder R₇ oder Rq Carbuxy-niedr.alkyl und der andere dieser Reste Wasser-

_ 9 _
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stoff. Beispiele für Ketosäuren, die für die Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen verwendet werden ^önnen^s^ysda-Ketopropionsäure, oc-Ketobuttersäure, α-Ketovaleriansäure/ 3-Ketobuttersäir-", 3-Ketovaleriansäure, 4-Ketovaleriansäure, Formylessigsäure, jS-For'mylpropionsäure und dgl. Benzimidazole gemäß der Erfindung, in Genen beide Substituenten R₇ und Ro Carboxy oder Carboxy-niedr.-alkyl sind, können hergestellt werden, indem man statt der oben angegebenen Keto-monocarbonsäuren eine Keto-niedr.alkan-dicarbonsäure, wie beispielsweise Mesoxalsäure (Ketomalonsäure), Ketobernsteinsäure, 2-Ketoglutarsäure, 3-Ketoglutarsäure, 3-Ketoadipinsäure, 4-Ketopimelinsäure, 4-Ketosuberinsäure und dgl., vertiendet. Beispiele für Benzimidazole, die unter Verwendung solcher Ketosäuren hergestellt werden, sind diejenigen Benzimidazole der obigen allgemeinen Formel I mit einer Gruppe

^R8

in der 1-Stellung gemäß der folgenden Tabelle III.

- 10 -

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T a b e 11 e III

Reagenz

1-Substituent (-N=C )

Glyoxylsäure α-Ketopropionsäure α-Ketobuttorsäure α-Ketovaleriansäure α-Ke toeaprylsäure 3-Ketobuttersäure 5-Ketovaleriansäure

4-Ketovaleriansäure

Pormylesslgsäure 3-Formy!propionsäure Mesoxylsäure Ke tobe rns te insäure 2-Ke toglutarsäure J)-YIe toglutarsäure 5-Ketoadipinsäure

4-Ketopimelinsäure 4-Ketosuberinsäure · 1-Carboxymethylenamlno-1-(cc-Carboxy )-äthylidenamino-1-(a-Carboxy)-propylidenamino- 1-(a-Carboxy)-butyrylidenamino 1-(a-Carboxy)-heptylidenamino-1-(a-Carboxymethyl)-äthylidenamino- (1-(a--Carboxyme thy I)-propylidenaraino-

1-[α-(2-Carboxyäthyl)]-äthylidenamino-

1-Carboxymethylmethylenamino-1-(2-Carboxyäthyl)-rt3thylenamino-1-Di carboxyme thylenamino-1-(a-ß-Dicarboxy)-äthylidenamirio-1-(a, T- Dicarboxy)-propylidenamino-1 - (Di carboxyme thyl)-Biethylenamino-1-(a-Carboxymethyl-a-carboxy)-propylidenamino-

1-Bis-(ß-carboxyäthyl)-methylenamino-

1-[α-(2-Carboxyäthyl)-a-carboxy ]-propylidenamino-

Benzimidazole gemäß ddr Erfindung, in denen entweder Ry oder Rg niedr.Alkanoyl und das andere Wasserstoff ist, können hergestellt werden, indem man das Ausgangs-1-amlnobenzimidazol mit einem cc-Ketc-niedr.alkyl-aldehyd, wie beispielsweise a-Ketopropionaldehyd, a-Keto-n-butyraldehyd, a-Keto-n-valeraldehyd und dgl., umsetzt. Beispiele für Benzimidazole, die unter Verwendung eines solchen cc-Ketoaldehyds hergestellt sind, sind diejenigen

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Benzimidazole der allgemeinen Formel I mit einer Gruppe (-N=C ) in der 1-Stellung, wie in der folgenden Tabelle IV angegeben.

T a b e 11 e IV Reagenz 1-Substituent (-N=C )

a-Ketopropionaldehyd 1-Acetylmethylenamino a-Keto-n-butyraldehyd 1-Propionylmethylenamino a-Keto-n-valeraldehyd 1-(n-Butyryl)-methylenamino

Zweckmäßig werden die Umsetzungen des Ausgangs-1-arninobenzimidazols mit einem Aldehyd oder Keton durchgeführt, indem man eine Lösung oder Suspension des 1-Aminobenzimidazols in einem Lösungsmittel, wie einem der oben angegebenen, mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton am Rückfluß umsetzt. Die bis zur Beendigung der Umsetzung erforderliche Zeit hängt von der Art des Ausgangs-1-aminobenz~ imidazols und des gewählten Aldehyds oder Ketons ab und kann in dem Bereich von 1 bis 72 Stunden liegen. Das rohe Produkt kann gewonnen werden, indem man das Reaktionsgemisch verdünnt und den Niederschlag abfiltriert. Durch Reinigen durch Umkristallisieren wird das gewünschce Produkt erhalten.

Obwohl jedes der Benzimidazole der obigen allgemeinen Formel I nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, kann es sich als zweckmäßig erweisen, für die Herstellung derjenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen der Substituent

σ R,- oder R,- eine R₁-Thiocarbonylaminogruppe » , worin R₁

^P -NHC-R₁ '

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die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, ist, als Ausgangsmaterial ein 1,5- (oder 1,6)-Diamino-Rp-benzimidazol (wobei R₂ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat) zu verwenden. Es wurde gefunden, daß die i-Amino-5- (oder 6)-earbonylamino-Rp-benzimidazole der allgemeinen Formel I (d.h. derjenigen Verbindungen, in denen der Subs ti tuen t R₁- oder R/r eine Gruppe O po

ti ■._.

-NHC-R₁, in der R.. die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, die nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, leicht in die entsprechende 1,5- (oder 1,6-)-Diaminoverbindung umgewandelt werden, wenn sie einer Hydrolyse durch Säure unterworfen werden. Die Hydrolyse kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß man das als Ausgangsverbindung verwendete I-Amino-5-(oder 6r)-carbonylamino-R₂-benzimidazol bei Rückflußtemperatur mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich in einer Zeit von 4 bis 24 Stunden beendet, und das in der Form des Hydrochlorids erhaltene 1,5-(oder 1,6-)-Dlamino-Rp-benzimidazol wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und mit einer Base versetzt, um das gewünschte freie Diaminobenzimidazol zu erhalten.

Wenn in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Amino-5-(oder 6-)-earbonylamino-Rp-benzimidazol der Substituent R- niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkoxy oder Aryloxy ist, so kann die Hydrolyse zu dem entsprechenden 1,5- oder 1,6-Diaminobenzimidazol alternativ in der Weise erfolgen, daß man das Ausgangsmaterial bei Raumtemperatur mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Hydrolyse ist in 1 bis 4 Stunden beende^ und das gebildete Diaminobenzimidazol kann durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und anschließenden Zusatz von Base erhalten werden.

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Wie erwähnt, sind die wie oben beschrieben durch Hydrolyse erhaltenen 1,5- (oder 1,6-)-Diamino-Rp-benzlmidazole nicht nur physiologisch aktiv, sondern können auch zweckmäßig als Zwischenverbindungen für die Herstellung derjenigen Benzimidazol der allgemeinen Formel I, in denen der Substituent in der 5- oder

6-Stellung eine R₁ -Thi ο carbonyl ami nogruppe _tl

¹ (-NHC-R₁,

in der R₁ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat) ist, verwendet werden. Es wurde gefunden, daß die Thiocarbonylaminogruppe in der 5- oder 6-Stellung leicht gebildet werden kann, indem man das Ausgangs-1,5-(oder 1,6-)-Diamino-Ro-benziinidazol mit einem Thiocarbonylhalogenid der Formel S

R..-C-X, in der R,. die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, umsetzt. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man das Ausgangs-1,5-(oder 1,6-)-Diaminobenzimidazol mit dem entsprechenden R^-Thiocarbonylhalogenid bei Zimmertemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, Benzol, Aceton, Dichlormethan oder dgl., umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 bis etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das unlösliche Hydrohalogenid des Ausgangs-1,5-(oder 1,6-)-Diaminobenzimidazols das sich bei der Umsetzung bildet, wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats und anschliessendes Umkristallisieren des Rückstandes wird das gewünschte 1-Amino-5-(oder 6-)-R.,-thiocarbonylamiro-Ro-benzimidazol erhalten. Alternativ und mit Vorteil kann die obige Umsetzung in einem organischen Amin als Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, durchgeführt werden, wobei die Bildung des Hydrohalogenids des Ausgangsdiaminobenzirnidazols entfällt.

Als weitere zweckmäßige Alternative für die Synthese von Benzimdazolen der allgemeinen Formel I mit einer R₁-Thioearboxylamino-

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gruppe in der 5- oder 6-Stellung wurde gefunden, daß 1-Amino-5-(oder 6-)-aryloxy-(vorzugsweise phenoxy)-thiocarbonylamino-Rgbenzj.midazole, hergestellt wie oben beschrieben, einer Umesterung unterliegen, wenn sie mit einem niedr.Alkanol oder Cycloniedr.alkanol umgesetzt werden, so daß das entsprechende 1-Amino-5-(oder 6-)-niedr.alkoxy-(oder cyclo-niedr.alkoxy)-thiocarbonylamino-Rg-benzimidazol gebildet wird. Diese Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das als Ausgangsmaterial verwendet i-Amino-5-aryloxythiocarbonylamino-Rpvbenzimidazol in Gegenwart einer Base, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat oder, vorzugsweise -alkoxyd, mit dem niedr.Alkanol oder Cycloalkanol erwärmt. Das Kochen am Rückfluß erfolgt vorzugsweise für 12 bis 24 Stunden, und das Produkt kann dann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und übliches Umkristallisieren gev/onnen werden.

Entsprechend können durch Umsetzen der 1-Amino-5-(oder 6-)-aryloxythioearbonylamino-Rg-benzimidazole mit Ammoniak, einem Mono- oder Di-niedr.alkylamin oder mit Anilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin die entsprechenden 1-Amino-5-(oder 6-)-Rp-benzimidazole, in denen der Thiocarbonylaminosubstituent in der 5- oder 6-Stellung Aminothiocarbonylamino, niedr.Alkylamionothiocarbonylamino, Di-niedr.alkylamionothiocarbonylamino, AniIinothiοcarbonylamino, Pyrrolidin^ Thiocarbonylamino, Piperidinthiocarbonylamino, Morpholinothiocarbonylamino oder Piperazinthiocarbonylamino ist, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, indem man das Ausgangs-1-amino-5- (oder 6-)-aryloxythiocarbonylamino-Rp-benziiTiidazol mit Ammoniak oder dem gewünschten Amin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Dioxan, Acetonitril oder dgl., umsetzt. Gewöhnlich ist die Umsetzung in einer Zeit von 12 bis 56 Stunden beendet, und das Produkt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließendes Umkristallisieren des Rückstandes erhalten.

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Wie erwähnt, kann natürlich jedes der oben beschriebenen 1-Amino-5-(oder 6-)-R.-thiocarbonylamino-Rg-benzimidazole für sich als Anthelmintikum oder Fungizid verwendet werden, oder es kann gewünschtenfalls einer weiteren chemischen Umsetzung unterworfen werden, um die 1-Aminogruppe in irgendeine der durch die allgemeine Formel I umfaßten substituierten Aminogruppen zu überführen. Die für solche Umwandlungen anzuwendenden Verfahren sind oben ausführlich beschrieben.

Wie erwähnt, bilden die Benzimidazole gemäß der'Erfindung Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Auch bilden diejenigen Benzimidazole gemäß der Erfindung, in denen einer der Substituenten R„ oder Ro eine Carboxygruppe ist oder beide Carboxylgruppen sind, Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und pharmazeutisch annehmbaren Aminen. Viele dieser Salze besitzen eine größere Wasserlöslichkeit als die Stammimidazole und sind daher von besonderem Wert, v/enn wasserlösliche Präparate erwünscht sind. Diese Salze können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem man das Stammbenzimdazol mit der gewünschten Säure oder Base in Kontakt bringt und anschließend das Reaktionsgemisch eindampft und das Salz in üblicher V/eise gewinnt und reinigt.

Wenn auch alle Benzimidazole gemäß der Erfindung anthelmintische und fungizide Wirkung besitzen, ist der Wirkungsgrad doch natürlich verschieden und hängt u.a. von der in Betracht kommenden Art der Anwendung.'.ab, wobei die Art der Anwendung wiederum von der Stärke des Befalls mit den zu bekämpfenden Organismen abhängt. Im allgemeinen sind die bevorzugten Benzimidazole gemäß der Erfindung diejenigen, in denen R^, und R^ VJasserstoff sind, sowie diejenigen, in denen R^ und IK zusammen die Gruppe

=C , in der R₇ oder Ro Wasserstoff und der andere dieser

^R8
Reste Carboxy äst, bilden sowie deren Alkali-, Erdalkali- und

- 16 3 O 9 8 ? 9 M 1 iU

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Aminsalze, insbesondere die Diäthanolaminsalze. R₂ ist vorzugsweise Thiazolyl und die bevorzugten Substituenten in der 5- und/oder

6-Stellung sind Wasserstoff und die Gruppe ti

. -NHC-R₁

Wenn X Sauerstoff ist, ist R.. vorzugsweise niedr. Alkoxy, insbesondere Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy, Phenyl oder p-Fluorphenyl. Wenn X Schwefel ist, ist R₁ vorzugsweise niedr.Alkoxy, insbesondere Methoxy, Phenyl oder Pyrrolidino.

Wenn die Benzimidazole gemäß der Erfindung für die Behandlung und Bekämpfung von Helminthiasis verwendet werden, so ist es nicht von wesentlicher Bedeutung, in welcher Form sie dem Tier verabreicht werden, und es kann zur Behandlung von infizierten Tieren oder Tieren^ für die eine Infektionsgefahr besteht, jede bisher für diesen Zweck angewandte Behandlungsmethode angewandt v/erden. Wenn das Benzimidazol in einer trockenen festen Einheitsdosierung verabreicht werden soll, so wird es gewöhnlich in der Form von Kapseln, Bolusen oder Tabletten, die die gewünschte Menge an Benzimidazol enthalten, verabreicht. Solche Dosierungsformen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff innig und gleichmäßig mit geeigneten feindispersen Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, den Zerfall begünstigenden Mitteln und/oder Bindemitteln, wie Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Pflanzengummi!: und dgl., vermischt. Solche Einheitsdosierungen können hinsichtlich ihres Gesamtgewichtes sowie ihres Gehaltes an antheliniritischem Wirkstoff je nach Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und Art der Infektion und dem Gewicht des >/irts in weiten Grenzen variieren. Für große Tiere, wie Schafe, Schweine und Rinder, können Einheitsdosierungen bis zu 15g, die 3 bis 12 g Benzimidazol enthalten, verwendet werden. Gewöhnlich werden jedoch lUnheitsdosierungen mit einem Gewicht von 5 bis 10 g, die 2 bis 8 g Benzimidazol enthalten, bevorzugt. Boluse ebenso wie kleinere Tabletten enthalten verschiedene Bindend,ttel und Gleitmittel, und ihre Herstellung erfolgt in an Eich bekannter Weine. Kapr.aln können leicht hergestellt werden,

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indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose, vermischt, und das Gemisch in die Kapsel einfüllt

Wenn infizierte Tiere mit einer flüssigen Arznei behandelt werden sollen, v/erden die 1^Äther-und 1-Ester-benzimidazole gemäß der Erfindung mit einem Suspensionsmittel, wie Bentonit, vermischt, und das feste Gemisch wird unmittelbar vor der Verabreichung in V/asser eingebracht. Alternativ können gebrauchsfertige solche Arzneimittel, wie die in der US-PS 2 918 4 03 beschriebenen, verwendet werden. Bevorzugte flüssige Arzneimittel enthalten etwa 5 bis 50 Gew.-% an dem Benzimidazol.

Die hier beschriebenen Benzimidazole können auch dem Putter der Tiere zugesetzt oder in dem Trinkwasser gelöst oder suspendiert werden. Hierfür verwendbare Präparate enthalten das Benzimidazol innig in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert. Unter einem inerten Träger ist ein Träger zu verstehen, der nicht mit dem Benzimidazol reagiert und keine schädliche V/irkung auf Tiere hat. Vorzugsweise wird ein Träger verwendet, der ein Bestandteil des Bⁿutters ist oder sein kann.

Geeignete Präparate sind Futterzusätze, in denen der Wirkstoff in verhältnismäßig großen Mengen anwesend int, und die dem Futter entweder direkt oder nach zwischengeschalteter Verdünnung oder Vermischung zugesetzt werden können. Beispiele für geeignete Träger oder Verdünnungsmittel für solche Präparate sind Schlempe (distillers' dried grains), MaisinehL, Citrusmehl, Fermentation.':; rück stände, vermählend Austernschalen, Weizenkleic, lösliche Melassebestand teile' (molasses solubles), Maiskolbenmehl, ßohnenriiahLfutter (edible bean mill feed), Sojaschrot, zerstoßener· Kalk und df·;I. Die aktiven Benzimidazole v/erden gründlich in dom Träger disptu-gicrt, beispielsweise durch Vermählen, Verrühren, Vermischen oder UmwäLzen. Präparate, die etwa 5 bis 50 Gew.-% Benzimidazol enthalten, eigenen sich besonders gut als Futtor-zusät y.v.

- 1Π -

309020/11-84

kg	(lbs.)
9,07	20
36,3	80
2,27	5
43.1	95
15.9	35
29,5	65
22,7	50
22,7	50

Beispiele für Futterzusätze, die die Benzimidazole gemäß der Erfindung in einem festen Träger dispergiert enthalten, sind:

(Λ) 1 -Amino-2- (4 ' -thiazolyl )-benzimidazol Kornschlempe

(B) ^-Isopropoxycarbonylamino-i-amino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazol

Weizenmittelmehl (wheat standard middling) 43,1

(C) 5-Methoxythiocarbonylamino~1-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Weizenkleie

(D) 5-Benzamido-1-carboxymethylenarnino-2-

(4^!-thiazolyl)-benzimidazol/Diäthanolaminsalz

Kornschlempe

Diese und andere Putterzusätze werden hergestellt, indem man das Imidazol gleichmäßig in den Träger einmischt.

Solche Zusätze werden dem Putter in solcher Menge zugesetzt, daß das fertige Futter das Benzimidazoi in der für die Behandlung und Bekämpfung von Helminthiasis gewünschten Konzentration enthält. Die erwünschte Konzentration an Wirkstoff hängt natürlich von den oben erwähnten Faktoren sowie von dem verwendeten Benzimidazoi ab. Gewöhnlich werden die Benzimidazole gemäß der Erfindung jedoch in Konzentrationen zwischen 0,5 und 2,0$ in dem Futter verwendet, um die gewünschte anthelmintische Wirkung zu erzielen.

Die Benzimidazole gemäß der Erfindung sind wirksame Fungizide auf verschiedenen Anwendungsgebieten. Sie können daher nach üblichen Methoden als Fungizide zum Schutz von Pflanzen, Böden, Früchten, Saatgut, Pelzwerk, Holz, Anstirichfarben, Textilien,

- 19 3 0 9 0 ? fl / 1 1 B

13 981.

Kosmetika, Leder, Tabak, Tauwerk, Papier, Papierstoff, Kunststoffen, Brennmaterialien, Gummi, Nahrungsmitteln und dgl., verwendet werden.

Die Benzimidazole können je nach der beabsichtigten Art der Anwendung in verschiedenen Präparaten, d.h. festen, einschließlich feindisperser Pulvern und Granulaten, sowie flüssigen, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Konzentraten, emulgierbaren Konzentraten, Aufschlämmungen und dgl., verwendet werden. D.h. die die Benzimidazole gemäß der Erfindung als Wirkstoffe enthaltenden fungiziden Mittel können neben diesen Wirkstoffen noch beispielsweise feindisperse trockene oder flüssige Verdünnungsmittel, Streckmittel, Füllstoffe, Conditioners und Exzipienten, einschließlich verschiedener Tone, Diatomeenerde, Talkum und dgl., oder Wasser und verschiedene organische Flüssigkeiten, wie niedrigmolekulare Alkanole, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, oder Kerosin, Benzol, Toluol und andere Erdöldestillationsfraktionen oder Gemische davon, enthalten. Die Menge an Werkstoff, die in solchen Mitteln enthalten ist, hängt weitgehend von dem verwendeten Benzimidazol und der beabsichtigten Art der Anwendung ab. Im allgemeinen enthalten die Mittel zwischen etwa 1 und etwa 95$ an dem aktiven Benzimidaaol,

Die Benzimidazole gemäß der Erfindung können auch in Kombination miteinander oder mit anderen fungiziden Materialien zusammen verwendet werden. Beispielsweise können die oben genannten Benzimidazole mit Sorbinsäure oder ihren Salzen, Propionsäure oder ihren Salzen, Myeostatin, Natriumdiacetat, Trichomycin, Amphotercin, Griseofluvin, Undecylensäure, Chlorchinadol, 5,T-Dichlor-S-hydroxychinolin (Vioform), Natrium~o-phenylphenat, o-Phenylphenol, Biphenyl, chlorierten Phenolen, Natriumbenzoat, D hydroessigsäure und ihren Salzen oder Estern von p-Hydroxybenzoesäure, wie dem Methyl- und Propylester (Paimbens) vermischt

- 20 -

309829/1

v/erden, so daß bei Verwendung geeigneter Konzentrationen zusätzliche fungizide Wirkungen erzielt werden. Auch können die Benzimidazole gemäß der Erfindung natürlich zusammen mit wirksamen antibakteriellen Materialien verwendet werden, wenn die Umstünde dies geeignet erscheinen lassen, so daß die Wirkungen jeder der beiden Wirkstoffe kombiniert werden, beispielsweise wenn das Mittel dort angewendet werden soll, wenn die Anwesenheit von Bakterien trotz der neben der schädlichen Wirkung von Fungi zvt unerwünschten Ergebnissen führt. Eine Kombinatipn fungizider und bakterizider Mittel ist beispielsweise bei der Herstellung germizider Seifen, Kosmetika sowie in Nahrungsmitteln, wie Bier, Käse oder Fleisch, oder bei Leder angebracht.

Es wurde auch gefunden, daß das Wachstum verschiedener Fungi behindert oder unterbunden wird, wenn man geringe Menge an den Benzimidazolen gemäß der Erfindung auf den Boden anwendet. Dabei soll unter "Boden" jedes Medium verstanden werden, das das Wachstum von Pflanzen unterstützt, und also beispielsweise Humus, Sand, Dung, Kompost, künstlich hergestellte Pflanzenwachs turns lösungen und dgl. umfassen. Es wurde auch gefunden, daß die Benzimidazole gemäß der Erfindung wirksam gegen Funguserkrankungen von Pflanzen sind und entweder durch direkten Kontakt mit dem Blattwerk oder systemisch, indem man sie durch die Wurzeln einführt, verwendet werden können.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch gegen Bakterien und Pflanzennematoden wirksam und können in geeigneten Konzentrationen zur Hemmung oder Verhinderung des Wachstums dieser Organismen eingesetzt werden.

Als Fungizide sind die Benzimidazole gemäß der Erfindung auch zur Hemmung des Wachstums von Schimmel bei Früchten, wie Citrusfrüchten, verwendbar. Der Wirkstoff kann aj irgendeiner Zeit vor dem Verbrauch und vorzugsweise naoh der Ernte ange-

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981 „

wandt werden. Beispielsweise kann das Fungizid während der anfänglichen Lagerung, vor oder nach dem Transport oder während der abschließenden Lagerung vor dem Verbrauch angewandt v/erden. Die Benzimidazole können zu diesem Zweck in verschiedener Weise angewandt werden, und zwar entweder direkt auf die Frucht in der Form einer Emulsion, Lösung, Suspension oder dgl., oder auf den Fruchtbehälter oder das Verpackungsmaterial. Geeignete Träger für den Wirkstoff sind Wachse und andere derzeit für einen solchen Zweck bekannte Materialien.

Die beste Art der Durchführung der Erfindung ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

Beispiel 1

i-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Einer Suspension von 100,5 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 2 1 Äthanol werden unter Rühren 700 ml 2,6m wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt. Der so erhaltenen Lösung werden 100 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure in einzelnen Anteilen zugesetzt, so daß die Reaktionstemperatur zwischen k0 und 50° bleibt. Darin werden weitere 300 ml 2,6m wäßrige Natriumhydroxydlösung und 50 g Hydroxyl-o-sulfonsäure zugesetzt wie oben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wonach der größte Teil des Äthanols abgedampft wird. Durch Zugabe von Wasser wird das'Produkt gefällt, abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Äthanol wird 1-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F 53 bis 155⁰C, erhalten.

Beispiel 2

1-Amino-5-(oder 6-)-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-

benzimidazol

Einer Suspension von 21,6 g 5~Isopropoxycarbonylarnino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 500 ml Äthanol wird unter Rühren eine Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser zuge-

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setzt. Der erhaltenen Lösung werden in einzelnen Anteilen 28,8 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach wiederum Natriumhydroxydlösung und Hydroxylamin-o-sulfonsäure wie oben zugesetzt werden. Nach Rühren für weitere 4 Stunden wird das Gemisch von 1-Amino-5-isopropoxyearbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 1 -Amino-o-isopropoxy-carbonylamino^- (4' -thiazolyl )-benzimldazol durch Zugabe von 1,2 1 Eiswasser gefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Man erhält 1-Amino-5-isopropoxy— carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol aus Äthylacetat, F 192 bis 193⁰Ci und i-Amino-o-isopropoxycarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazol aus Benzol, P I99 bis 201⁰C).

Beispiel 3

1 -Amino-5-(oder 6-)-benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol Einer Suspension von 9»6 g 5-Benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 95 ml Dirnethylsulfoxyd werden unter Rühren 50 ml 2,6n wäßriges Natriumhydroxyd und dann 7*5 g Hydroxylamin-osulfonsäure in einzelnen Anteilen zugesetzt, so daß die Temperatur bei etwa 60°C gehalten wird. Nach 1 Stunde werden weitere 25 ml 2,6n wäßriges Natriumhydroxyd und anschließend 4,9 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1,2 1 Eiswasser verdünnt, v/obei das Produkt in der Form eines Gemisches von 1 -Arnino-5-benzamido-2- (4 ' -thiazolyl)-benzimidazol und 1 -Amino-6-benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol ausfällt. Die Trennung der Isomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von 2 Teilen Methanol und 1 Teil Methylen Chlorid. Man erhält 1-Atnino-5-benzamido-2-(4'-thiazolyl )-benziinidazol, P 193 bis 194⁰C, und i-Amino-6-benzarnido-2-(4* -thiazolyl )-benzimidazol, P 226 bis 228⁰C.).

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Beispiel 4

i-Amino-2-methoxycarbonylaminobenzimidazol Einer Suspension von 19/1 S 2-Methoxycarbonylaminobenzimidazol in 200 ral Dimethylformamid werden unter Rühren 27,5 ml 5O$-iges wäßriges Natriumhydroxyd und anschließend 30 g Hydroxylamin-ο-sulfonsäure in einzelnen Anteilen zugesetzt, so daß die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 50⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und dann mit V/asser verdünnt, um das i-Amino-2-methoxycarbonylaminobenzimidazol auszufällen, das dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen wird.

Beispiel 5

1,2-Diaminobenzimidazol

Einer Lösung von 13,3 g 2-Aminobenzimidazol und 100 ml 2,6n NaOH in 400 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Hydroxylamin-o^sulfonsäure zugesetzt. Nach 1 Stunde werden noch einmal 100 ml 2,6n NaOH und anschlüEßend 15 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure zugesetzt.

Das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Produkt abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wird 1,2-Diamino-benzimidazol, P 260 bis 262⁰C, erhalten.

Wie oben erwähnt, kann jedes der 1-Aminobenzimidazole gemäß der Erfindung, d.h. jede Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-, und R^, Wasserstoff sind, durch direkte Aminierung des Stamm-1-desaminobenzimidazols nach den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das Ausgangs-1-desaminobenzimidazol kann natürlich in der 2-, 5- und 6-Stellung substituiert oder unsubstituiert sein, wie oben angegeben.

Beispiel 6

5-Isopropoxycarbonylamino-1-methylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol'

- 24 -

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Eine Lösung von 3,17 g 5-Ißopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl.) benzimidazol, 0,69 g Kaliumcarbonat und 1,42 g Methyljodid in 100 ml Aceton wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösunge mittel wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 5-Isopropoxycarbonylamino-1-methylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 7

1 -Dirne thylamino-^-isopropoxycarbonylamino-^- (4 '-thiazolyl )-

benzimidazol ₍

Eine Suspension von 5,51 g i-Methylamino-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 0,69 g Kaliumcarbonat und 1,42 g Methyljodid in 100 ml Aceton wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 1-Dirnethylamino-5-ispropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Wenn in den Beispielen 6 und 7 anstelle des Methyljodids eine äquivalente Menge an einem Benzylhalogenid, beispielsweise Benzylchlorid, verwendet wird, so erhält man 5-Isopropoxycarbonylamino-i-benzylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzlmidazol und i-Dibenzylamino-S-isopropoxycarbonylamino-^-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 8

1-TrIfluoracetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzlmidazol Einer Suspension von 2,01 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 10 ml Pyridin werden 2,1 g Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Produkt durch Verdünnen mit Eiswasser gefällt wird. Durch Umkristallisieren von Methanol erhält man 1-Trifluoracetylamino-2-(4¹ -thiazolyl )-benzimidazol, F 279 bis 280°C.

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U 230052

Beispiel 9

1-Suocinylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol Ein Gemisch von 6,6 g 2-(4 '-Thiazolyl)-benzimidazol und 3j3 g Bernsteinsäureanhydrid in 200 ml Methylenchlorid wird 3 Tage am Rückfluß gekocht. Das ausgefällte Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man reines i-Succinylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzirnidazol, P 203 bis 204°C, erhält.

Beispiel 10

1-Acetylamino-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz-

imidazol

Ein Gemisch von 3*1? g i-Amino-IJ-isopropoxycarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazol und 0,8 g Acetylchlorid in 20 ml Pyridin wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 100 ml- Eiswasser wird das i-Acetylamino-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol gefällt.

Beispiel 11

1-Benzylidenamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol Ein Gemisch von 6,5 g i-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 3,50jBenzaldehyd und 4 ml Essigsäure in 150 ml Benzol wird 3 Tage am Rückfluß gekocht, wobei das mitgerissene Wasser in einer Wasserfalle gesammelt wird. Durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Petroleumbenzin erhält man 1-Benzylidenamino-2-(4' -thiazolyl )-benzimidazol, P 134⁰C.

Wenn in dem Verfahren von Beispiel 11 anstelle des Benzaldehyds und/oder des 1-Amino-2-(4'-thiazolyl)~benzimidazols eine äquivalente Menge an irgendeinem anderen gewünschten Aldehyd und/oder eine äquivalente Menge an irgendeinem gewünschten 1-Aminobenzimidazol verwendet wird, so werden diejenigen Benzimidazole gemäß der Erfindung, in denen der Substituent in der 1-Stellung eine Gruppe ^ 7 ist, erhalten,

-N=C

^R8

- 26 -

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wobei natürlich bei Verwendung eines niedr.Alkylaldehyds oder Benzaldehyds als Reagenz Verbindungen erhalten werden, in denen nur R₇ oder Rq niedr.Alkyl oder Phenyl sind. Verwendbare Reagenzien und Produkte sind in der obigen Tabelle I angegeben.

Entsprechend wird, wenn anstelle des Benzaldehyds und/oder des 1-Amino-2- (4¹ -thiazolyl)-benzimidazole von Beispiel 11 eine äquivalente Menge an irgendeinem gewünschten Keton und/oder eine äquivalente Menge an irgendeinem gewünschten 1-Aminobenzimldazol verwendet wird, eines derjenigen Benzimidazole gemäß der Erfindung, in denen R^ und Rq beide niedr. Alkyl oder Phenyl sind, erhalten. Beispiele für Reagenzian und Produkte sind in der obigen Tabelle II zusammengestellt.

Beispiel 12
■V-Carboxymethylenarnino^-isopropoxyearbonylamino^- (4' -

thiazolyl)-benzimidazol

Ein Gemisch von 32 g i-Aminq^-isopropoxycarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazol und-21 g Glyoxylsäure-hydrat in 650 ml Isopropanol wird 1 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Produkt kristallisiert aus dem gekühlten Reaktionsgemisch, F 176⁰C.

Wenn in dem Verfahren von Beispiel 12 eine äquivalente Menge an 1 - Arnino-6-i sopropoxy carbonylamino-2- (4' -thiazolyl) -benzimidazol, 1 -Amino-2- (4' -thiazolyl)-benzimidazol, 1 -Amino^-benzamido^- (4' thiazolyl)-benzimidazol oder 1-Amino-ö-benzamido^-(4'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des i-Amino-S-isopropoxycarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazols verwendet wird, so können 1-Carboxymethylenamino-6-ispropoxycarbonylamino-2-(4 '-thiazolyl )-)enzimidazol, F 199⁰C, i-Carboxymethylenamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F I70 bis 172⁰C, 5-Benzamido-i-carboxymethylenamino-

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2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, P 16O°G bzw. 6-Benzamido-1-carboxymethylenamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, P I9I bis 192⁰C, hergestellt werden.

Beispiel 13
1-f.a-(2-Carboxyäthyl)-a-carboxy-]-propylidenamino-5-benzamido-2-

(4' -thiazolyl )-benzimidazol

Ein Gemisch von 1,68 g 1-Amino-5-benzamido-2-(4-thiazolyl)-benzimidazol, 0,87 g 4-Ketopimelinsäure und 2 ml Essigsäure in 55 ml Benzol wird 1 Tag am Rückfluß gekocht, wobei das mitgerissene Wasser in einer Wasserfalle aufgefangen wird. Das Produkt fällt beim Kühlen aus, P 296 bis 297⁰C.

Beispiel 14

1 - (a- V-Dicarboxy )-propylidenarnino-5-benzamido-2- (4 ' -thiazolyl)-

benzimidazol

1,68 g i-Amino^-benzamido^- (4' -thiazolyl)-benzimidazol, 0,73 g 2-Ketoglutarsäure und 2 ml Essigsäure werden mit 55 ml Benzol vermischt. Das Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das mitgerissene V/asser in einer Wasserfalle aufgefangen wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, und das Produkt wird abfiltriert, F 110⁰C.

Wenn in den Verfahren der Beispiele 12, I3 oder ii für die dort verwendeten Ketosäuren und/oder Benzimidazole eine äquivalente Menge an irgendeiner anderen gewünschten Keto-mono- oder -dicarbonsäure und/oder eine äquivalente Menge an irgendeinem anderen gewünschten 1-Aminobenzimidazol verwendet wird, so können diejenigen Benzimidazole gemäß der Erfindung, in denen R₇ oder Ro oder beide Gruppen R₇ oder Ro Carboxy oder Carboxy-niedr.alkyl sind, hergestellt werden. Hierfür geeignete Reagenzien und die erhaltenen Produkte sind in der obigen Tabelle III angegeben.

Auch können durch Verwendung eines a-Keto-niedr.alkylaldehyds

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O 981:

anstelle der in diesen Beispielen verwendeten Ketosäure diejenigen Benzimidazole gemäß der Erfindung, in denen R₇ und R niedr.Alkanoyl ist, erhalten werden. Beispiele und Reagenzien und Produkte sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Beispiel 15

1,5-Diamino-2-(4^f-thiazolyl)-benzimldazol 10 g i-Amino-S-isopropoxycarbonylamino-S-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden unter Rühren zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Eis verdünnt und mit Ammoniak versetzt, wobei das Produkt, P 200 bis 202⁰C, erhalten wird.

Beispiel 16

1,5-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol Eine Suspension von 71 g i-Amino-S-benzamido^-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 600 ml konzentrierter Salzsäure und 400 ml Wasser wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird gekühlt; das Hydrochloric! wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit Ammoniak versetzt, wobei das Produkt, P 200 bis 202⁰C, erhalten wird.

Beispiel 17

1,6-D.tamino-2~ (4^f- thiazolyl )-benzimldazol Das Verfahren von Beispiel I5 wird unter Verwendung von 1-AmInQ-6-isopropoxycarbonylamino-2-(4 ' -thiazolyl )·<■ benzimidazol anstelle des 1 -Amim^-isopropoxycarbonylamino^- (4' -thiazolyl )-benzlmidazols wiederholt, wobei das 1,6-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, P 2^0 bis 234⁰C, erhalten wird.

Beispiel 18

1,6-DJ ainino-2- (4' - thiazolyl )~benzimldazol Wenn in dem VerfahrenVon Beispiel 16 1-Amlno-6-benzamido~(4'-· thiazolyl )-benzirnidazol anstelle des 1 -Amino-5-benzamldo~2-

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13 981 " ->_Λ

(4*-thiazolyl)-benzimidazole verwendet und das Gemisch 18 Stunden am Rückfluß gekocht wird, so erhält man 1,6-Diaraino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole P 230 bis 23>4T.

Beispiel 19

1- Amino- [j-raefchoxythiocarbonylamino^- (4^f -thiazolyl )-benzimidazo Eine Lösung von 3,87 g Me thoxythi ο carbonyl Chlorid in 70 ml Dichlormethan wird t'ropfenweise unter Rühren einer Suspension von 7,93 g 1,5-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 250 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wird noch 1 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Hydrochlorid des i,5~Diamino-2-(4'τthiazolyl)-benzimidazole wird abfiltriert, und das Produkt wird durch Eindampfen des Piltrats erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1-Amino^-inethoxythioearbonylamino^-^'-thiazolylJ-benzimidazol, P 200 bis 201⁰C.

Beispiel 20

i-Arnino-e-methoxyfchiocarbonylamino^- (4' -thiazolyl )-benzimidazol Nach dem Verfahren von Beispiel 19j jedoch unter Verwendung von 1,6-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 1,5-Isomer erhält man 1-Amino-6-methoxythiοcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl )-benzimidazol.

Beispiel 21

1 -Arnino-^-phenoxythiocarbonylamino^- (4 ' -thiazolyl )-benzimidazol Nach dem Verfahren von Beispiel 19* jedoch unter Verwendung von 1,617 g 1,5-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzinidazol und 1,21 g Phenylthiοcarbonylchiorid statt des Methylthlοcarbonylchlorids erhält man durch Umkristallisieren aus Dichlormethan das i-Amino^-phenoxythiocarbonylamino^- (4' -thiazolyl )-benzimidazol, P 174 bis 175⁰C.

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Beispiel 22

1 -Amino-^-Phenoxythiocarbonylamino·^-(4^f-thiazolyl)-benzimidazol 0,86 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 1,15 g 1,5-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml Pyridin zugesetzt. Nach 1 Stunde wird die Lösung mit Eiswasser verdünnt. Das Produkt wird abfiltriert und aus Dichlormethan umkristallisiert, P 174 bis 175"C.

Beispiel 23

i-Amino^-methoxythiocarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazol Eine Lösung von 3,6 g 1-Amino-5-phenoxythiocarbonylamino~2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 20 mg Natriummethoxyd in 300 ml Methanol wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Produkt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhalten, F 200 bis 201⁰C.

Beispiel 24 .

1 -Amino-o-phenoxythiocarbonylamino-^- (4' -thiazolyl )-benzimidazol Nach dem Verfahren von Beispiel 21 oder 22 wird unter Verwendung des 1 j6-Diamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols anstelle des 1,5-Diaminoisomer das i-Amino-o-phenoxythiocarbonylamino^- (4' -thiazolyl)t>enzimidazol erhalten.

Beispiel 25

1-Amino-5-cyclobutylenthioureido-2-(4'-thiaz,olyl)-benzlmidazol Ein Gemisch von 100 mg i-Amino-S-phenoxythiocarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-benzimidazol und 102 mg Pyrrolidin in 9 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Eine geringe Menge Peststoff wird abfiltriert. Das Lösungsmittel

ird abgedampft, und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält das Produkt, P 209 bis 210⁰C.

Beispiel 26

1-Air_!ino-6-cyclobutylenthioureido-2-(4^J-thiazolyl )-benzimidazol Nach dem Verfahren von Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von

- 31 -309829/1184

i-Amino-ö-phenoxythiocarbonylamino^-(4'-thiazolyl)-benzimdazol anstelle des i-Amino-5-phenoxythiocarbonylaminoisomer erhält man das l-Amino-ö-cyclobutylenthioureido^-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 27

1 -Carboxymethyienamino.^-methoxythiocarbonylamino^- (4' -thiazolyl)-

benzimidazol

Ein Gemisch von 1,14 g 1-Amino-5-methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 0,666 g Glyoxylsäurehydrat in 25 ml Äthanol wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Durch Zugabe von Äther wird das Produkt gefällt, F 195 bis 197⁰C.

Wenn als Ausgangsbenzimidazol im Verfahren von Beispiel 27 i-Amino-ö-methoxythiocarbonylamino^-(4'-thiazolyl)-benzimidazol·, 1 -Amino^-cyclobutylenthioureido^- (4' -thiazolyl)-benzimidazol oder 1-Amino-ö-cyclobutylenthioureido^-(4'-thiazolyl)-benzimidazol verwendet wird, so erhält man i-Carboxymethylenamino-6-methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 1-Carboxymethylenamino-5-cyclobutylenthioureido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol (P 172 bis i74^rC) bzw. i-Carboxymethylenamino-o-cyclobutylenthioureido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 28

1~Carboxymethylenamino-5-methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-

benzimidazol-diäthanolaminsalz .

Einer Suspension von 6,4 g i-Carboxymethylenamino-5-methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 50 ml Methanol werden 19,6 ml einer Lösung, die 2,10 g Diäthanolamin, mit Methanol auf 20 ml aufgefüllt, enthält, zugesetzt. Nachdem eine klare Lösung erhalten ist, wird das Produkt durch Zugabe von 100 ml Isopropanol gefällt, F 146 bis 147⁰C (Zers. ).

098 2 9/1184

1? 981·

Beispiel 29

1-Carboxymethylenamino-S-methoxythiocarbonyiamino-S-(4'-

thiazolyl)-benzimidazoletrläthanolaminsalz ._t

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 8, jedoch unter Verwendung einer,äquivalenten Menge an Triäthanolamin anstelle des Diäthanolamins erhält man das Triäthanolamlnsalz des 1 -CärboxyInethylenamino-5-tnethoxythiocarbonylaιnino-2- (4' thiazolyl)-benzimidazols, P 6O*C (Zers.).

Beispiel 30

1-Carboxymethylenamino-S-Isopropoxycarbonylamino-Ö-(4^f thiazolyl)-benzimidazol-diäthanolaminsälz Einer Lösung von 4,05 g Dläthänolamin in 85 irtl Methanol werdet! 12 g i-Cai^boxymethylenamino-S-isopropoxycarbonylaminö-S-(4*-thiazolyl)-behzimidazol zugesetzt. Nachdem eitte Lösung erhalten ist, wird das Salz durch Zugabe von Äther gefällt; P

Nach dem Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Verwendung veri 1-Carboxymöthyieriamino-2-(4'-thiazolylJ-benzlmidfliÄöli 1-Carböxymethylenämino-5-behzafliido~2-(4'-thiazolyl)-benzimidftzol oder i-Cärboxymethylertamino-ö-benzamido-ß-C^'-thiÄgöiylJ-benziiaääÄ anstelle des 1-Carboxyinethylenaftifto-5-isop^opoxycarboiiylaiillrio*2-(4^f-thiazolyl}-benzlmidäzol$ erhäit man das Diäfchärtoiamirisälz das i-Carboxymethylenamiho-2-(4'-thiazolyl J-benzifilidaÄöiö, P 14O bis 141⁰C, das Diäthanolaminsalz des 1-Carboxy««thylenatriiftö« 5-flenzamidö-2-(4'-thiazolylJ-benzimidazols, P 173⁰^bAW₄ das Diäthanolaminsalz des i-Carboxytnethylenamifto-o-biSttiamido-O* (4*-thiazolyl)-benzirrtidazolSi P 2^0 bis

Beispiel 31

1-Carboxymethylenärtiino~5-isGprGpGxycarbonyiamino-2- (4'-thiazolyl }*·

bonzlniidazol-natriumsaiz _riV.. . . -,--W.,";.-:,-.^--

Einer Lösung von 3,73 g i-Carböxymethylönaminö-^-isöpropoxy-

- 33 -309829/1184

carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml Methanol wird eine Lösung von 0,5¹I- S Natriummethoxyd in 10 ml Methanol zugesetzt. Nachdem eine Lösung gebildet ist, wird das Salz durch Zugabe von Äther gefällt.

Beispiel 32

1-Amino-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-

hydro chlorid

Einer Suspension von 3*20 g i-Amino-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml Methanol wird ein Gemisch von 10 ml 1n Salzsäurelin 10 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und das Salz wird durch Zugabe von Äther gefällt.

- 34 309829/1184

Claims (3)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazole der allgemeinen Formel

in der R₂ Aryl, Orthohalogenaryl, eine heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome oder die Gruppe

X
-NHCR

1 '

in der R^ niedr.Alkyl, niedr. Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cycloniedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr. alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder eine heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

und

Viasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy,

niedr.-Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio,

- 35 -

309829/1184

13 981"

Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

X
- NHCR

in der R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben, ist, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Rp- und R^ keine Halogenatome sind, wenigstens Rr- und Rg Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Rr

in Gegenwart einer Base mit einem Armierungemittel umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazols der allgemeinen ' Formel

309829/1184

in der

Aryl, Orthohalogenaryl, ein heteroaromatischer Rest mit i bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

-NHCR₁

in der R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyelo-niedr.alkoxy, Aryl_A Aryloxy, Amino, niedr.Älkylaminö> Di-niedr.alkylamino, Anilin©, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder eine hefeeroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen ist, und X Sauerstoff oder Schwefel ist;

Rc und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr.Alkoxyj niedr.Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

X
-NHGR₁ >

•in der R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben, ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁- und Rg keine Halogenatome sind, wenigstens einös von ihnen Wasserstoff ist, und

R., und R^ Wasserstoff, niedr.Alkyl oder Benzyl sind,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

30«8>29711S4

13 981

R,

mit einer Verbindung der Formel

R₉-X ,

in der~Rq niedr.Alkyl oder Benzyl und X Halogen ist, in Gegenwart einer Base umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel

.in der

Rg Aryl, Orthohalogenaryl, ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

Il

-NHCR₁ - 38 -

309829/ 1184

981

in der R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclο-niedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder ein heteroarömatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen ist und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

R₁- und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, niedr.Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylaminc, Dl-niedr.alkylamino oder die Gruppe X

-NHCR₁ ,

in der R₁ und X die oben angegebene Bedeutunghaben, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Rt- und Rg keine Halogenatome sind, wenigstens Rj- und/oder Rg Wasserstoff ist, und

R^ und Rji, Wasserstoff, niedr. Alkanoy 1 oder Carboxy-Äiedr.-alkanoyl sind, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste R^ oder Rj, niedr.Alkanoyl oder Carboxy-niedr.alkanoyl ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem niedr.Alkanoylhalogenid oder einem niedr.Alkanoylanhydrid umsetzt.

- 39 -

309829/1184

Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel

in der

R₂ Aryl, Orthohalogenaryl, ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

X
-NHCR-, ,

in der R.. niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclo-niedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen isti und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

R,- und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, 'niedr.Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

-NHCR

3098 29/1184

13 981

¹M

in der R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Rc und Rg keine Halogenatome sind, wenigstens eines von ihnen Wasserstoff ist, und

und Rg Wasserstoff, niedr.Alkyl oder Phenyl sind, mit der Mafigabe, daß nur R~ oder Rg Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem niedr.Alkylaldehyd oder einem niedr.Alkanon umsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazole-der allgemeine^ Formel

in der

R₂ Aryl, Orthohalogenary1, ein heteroaromatiaoher Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

-NHCR₁

in der

FL niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cycloniedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Diniedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, 'Piperidino,. Morpholino, Piperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

Rp- und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, niedr.Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

X
-NHCR₁

in der

R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R_r und Rg keine Halogenatome sind, wenigstens Rf- oder Rg Wasserstoff ist, und

H₇ und Rn Wasserstoff, niedr.Alkyl, Carboxy, Carboxy-niedr.- *al!cyl sind, mit der Maßgabe, daß nur R₇. oder Rg Wasserstoff oder niedr.Alkyl ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

309829/1 134

981

R.

mit einer Keto-mono- oder -dicarboxyl-niedr.alkansäure umsetzt.

6. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel

N=C

in der

R₂ Aryl, Orthohalogenaryl, ein heteroaromatischer Rest rn.it 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder ,Sehwef elatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

ti

-NHCR

in der

niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclo-

309829/1184

981

niedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Diniedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis J5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

Rc und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr. Alkoxy, niedr.Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

-NHCR. ,

in der

R.. und X die oben angegebene Bedeutung haben, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R,- und R^ keine Halogenatome sind, wenigstens Rp- oder Rg Wasserstoff ist, und

Ry und Rg Wasserstoff oder niedr.Alkanoyl sind, mit der Maßgabe, daß nur R₁₇ oder Rg Wasserstoff oder niedr.Alkanoyl ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel *

.6

mit einem a-Keto-niedr.alkylaldehyd umsetzt.

- 44 -

309829/1

981 g,

7. Verfahren zur Herstellung eines 1,5-(6-)-Diaminobenzimidazole der allgemeinen Formel

in der

Rp Aryl, Qrthohalogenaryl, ein heteroaromatischer JRest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome!* oder die Gruppe

-NHCR

in öer R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Gyelo-nieä*** alkyl, Cyclo-niedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylämino, Di-niedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, Piperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-,' Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen ist und X Sauerlstoff oder Schwefel ist,

dadurch gekennzeichnet, daS man ein 1-Amino-5-(6-)-carbonyl· aminobenzimidazol der allgemeinen Formel

303829/1184

13 98V

R₁-C-N-

in der R.. und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, mit -' konzentrierter Mineralsäure umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-5-(6-)-thiocarbonylaminobenzimidazole der allgemeinen Formel

in der

Ro Aryl, Orthohalogenaryl, ein heterbaromatischer Rest mit 1 bis j5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

ti

-NHCR.

ist,

• - 46 -309829/1184

13 981 λ

R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclo-niedr.-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr. alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,5-(6)-Diaminobenzimidazol der allgemeinen Formel

mit einem Thiocarbonylhalogenid der Formel

S
R₁-C-X ,

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen ist, umsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-5-(6)-thiocarbonylaminobenzimidazols der allgemeinen Formel

-47 ~

309829/1184

in der

R₀ Aryl, Orthohalogenaryl, ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen oder die Gruppe

X
-NHCR₁ ,

in der R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclo-niedr. alkoxy.. Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist, und

R_1n niedr.Alkoxy oder Cyclo-niedr.alkoxy ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Amino-5-(6)-aryloxythiacarbonylaminobenzimidazol der allgemeinen Formel

S H Il !

Aryloxy-C-

30 98 297 1 184

13 981

mit einer Verbindung der Formel R₁₀OH, ^{in der R}in ^niedr·Alkyl oder Cyclo-niedr.alkyl ist, umsetzt.

10. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amlno-5-(6)-thiocarbonylaminobenzimidazols der allgemeinen Formel

in der

Aryl, Orthohalogenaryl, ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als fleteroatomen oder die Gruppe

-NHCR

in der R₁ niedr.Alkyl, hiedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclo-niedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Plperazino oder ein heteroaromatischer Rest mit 1 bis J5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatoraen und X Sauerstoff oder Schwefel ist, und

R^₁ Amino, nledr.Alkylamino, Di-nledr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Piperazino ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein i-Amino-5-(6)-aryloxythiocarbonylaminobenzimidazol der allgemeinen Formel

- 49 -309829/1184

<*" ί S KJH

981

S H ti ι

Aryloxy-C-U

•It

mit Ammoniak, einem Mono- oder Di-niedr.alkylamin, Anilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin umsetzt.

309829/1 184

11. Benzimidazole der allgemeinen Formel

in der

R2 Aryl, Orthohalogenaryl, eine heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome oder die Gruppe

X
tt

-NHCR₁ ,

in der R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cycloniedr.alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.-alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder eine heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff und/oder Schwefelatomen als Heteroätomen und X Sauerstoff oder Schwefel ist,

Rf- und R^ Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, niedr.-Alkylthlo, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

X
-NHCR,

in der R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben, ist, sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Rp- und Rg keine Halogenatome sind,

- 51 309829/1184

wenigstens R,- oder Rg Wasserstoff ist,

und R, und Rh Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Carboxyniedr.alkanoyl oder Benzyl sind, mit der Maßgabe, daß nur eine der Gruppen R^ und R^ niedr.Alkanoyl oder Carboxy-niedr.alkanoyl ist, und R, und R₁, zusammen die Gruppe

=C

in der R₇ und Rn Wasserstoff, niedr.Alkyl, Phenyl, Carboxy, Carboxy-niedr.alkyl oder niedr.Alkanoyl sind, mit der Maßgabe, daß nur R₇ oder Ro Wasserstoff oder niedr.Alkanoyl ist,

und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Verbindungen, wenn eine der Gruppen R₇ und Rg oder beide Gruppen Carboxygruppen sind.

12. Verbindung nach Anspruch 11, in der

R₀ Phenyl, Naphthyl, Orthohalogenphenyl, Orthohalogennaphthyl, - Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyridyl, Cumarinyl, Thiocumarinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl oder die Gruppe

-NHCR₁ ,

in der R₁ niedr.Alkyl, niedr.Alkoxy, Cyclo-niedr.alkyl, Cyclo-niedr.alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino, Anilino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thienyl,

- 52 309829/1184

13 981 r\

^Λ 230052Τ

Puryl, Pyrryl, Pyridyl, Cumarinyl, Thiocumarinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Fyrazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Thiadiazolyl 1st, ist, und X Sauerstoff oder Schwefel 1st, und

R₅ und Rg Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, nledr.Alkoxy, nledr.Alkylthio, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, niedr.Alkylamino, Di-niedr.alkylamino oder die Gruppe

. Ϊ

-NHCR₁

in der R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben, sind, mit der Mafigabe, daß, wenn R₅ und Rg keine Halogenatome sind, wenigstens R,- oder Rg Wasserstoff ist.

1j3· Verbindung nach Anspruch 12, in der

R₂ Thienyl, Puryl, Pyrryl, Pyridyl, Cumarinyl, Thiocumarinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Thiadiazolyl ist und

R₁- und Rg Wasserstoff oder die Gruppe

X ^J -NHCR,

sind.

1^. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß

R₂ Thiazolyl und R₁ niedr.Alkoxy, Phenyl, prFluorphenyl * oder Pyrrolidino ist.

15~ Verbindung nach Anspruch 14, in d§r R^ und Rj, Wasserstoff oder die Gruppe

- 53 -309829/1184

- - 4^ L

in der R₇ und Rg Wasserstoff oder Carboxy sind, sind.

16. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich 1-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

17. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich 1-Amino-5-(6)-methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazo.

18. Verbindung nach Anspruch 15* nämlich 1-Amino-5(6)-äthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

19. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich 1-Amino-5-(6)-isopropoxy· carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

20. Verbindung nach Anspruch 15* nämlich 1-Amino-5-(6)-benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

21. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich 1-Amlno-5-(6)-p-fluorbenzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

22. Verbindung nach Anspruch 15» nämlich 1-Amino-5-(6)-methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

2^. Verbindung nach Anspruch 15* nämlich 1-Amino-5-(6)-phenylthio-

carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol. »

24. Verbindung nach Anspruch 15/ nämlich 1-Amino-5-(6)-cyclobutylen-. thioureido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

25. Verbindung nach Anspruch 15* nämlich 1-Carboxymethylenamino-

- 54 -

309829/1184

2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

26. Verbindung nach Anspruch 1.5» nämlich i-Carboxymethylenamino-5-(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4 * -thiazolyl )-benzimldazol.

27· Verbindung nach Anspruch 15» nämlich 1-Carboxymethylenamino-5-(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4 '-thiazolyl )-benzimidazoldiäthanolaminsalz.

28. Verbindung nach Anspruch 15* nämlich i-Carboxymethylenamino-5-(6)-benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

29. Verbindung nach Anspruch 15» nämlich 1-Carboxymethylenamlno-5-(6)-p-fluorbenzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

30. Verbindung nach Anspruch 15» nämlich i-Carboxymethylenamino-5-(6)-phenylthiocarbonylamino-2-(4' -thiazolyl )-benzinidazol.

31. Verbindung nach Anspruch 15» nämlich i-Carboxymethylenamino-5-(6)-methoxythiocarbonylamino-2-(4' -thiazolyl )-benzimidazol.

32. Verbindung nach Anspruch 15* nämlich i-Carboxymethylenamino-5-(6)-methoxythiocarbonylamino-2-(^¹-thiazolyl )-benzimidazoldiäthanolaminsalz.

33· Verbindung nach Anspruch 15» nämlich i-Carboxymethylenaniino-5-(6 )-methoxythiocarbonylamino-2- (4' -thiazolyl )-benzimidazoltriäthanolaminsalz.

34. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich i-Carboxymethylenamino-5-(6)-cyelobutylenthioureido-2-(4'-thiazolyl)~benzimidazol.

- 55 -

309829/1 18

15 981 ^i

35· Anthelmintj sches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine anthelniinti sch wirksame Menge an einem Denzimidazol gemäß Anspruch 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

36. Fungizides Mittel, dadurch gekennz^jehnet, daß es eine fungizid wirksame Menge an einem Bonzimidazol gemäß Anspruch 11 und einen inerten Träger enthält.

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