DE2000030B2

DE2000030B2 - 3 Alkoxy und 3 Phenoxy 2 (diphenyl hydroxy)methyl propylamine und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2000030B2
Application number: DE2000030A
Authority: DE
Inventors: Norbert Loubeyrat Busch; Roland Yves Dr. Riom Mauvernay; Jacques Mozac Moleyre; Jacques Chamalieres Simond
Original assignee: Centre Europeen De Recherches Mauvernay Cerm Riom Puy-De-Dome (frankreich)
Current assignee: Centre Europeen De Recherches Mauvernay Cerm Riom Puy-De-Dome (frankreich)
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1970-01-02
Publication date: 1973-09-13
Also published as: CH500161A; BE743048A; FR2034453A1; ES375079A1; GB1237352A; DE2000030A1; JPS4939996B1; US3676496A; DE2000030C3; CA921471A; FR2034453B1

Description

=,/' CH-CH; - A

CU,-Ο- R

in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe und A den Dimethylamino-, Diathylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Es wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen wegen ihrer herzkraiizgefäßerweitemden Eigenschaften für die Therapeutik interessant sind und vor allem eine äußerst bemerkenswerte Wirkung auf das zentrale Nervensystem aufweisen. Außerdem besitzen einige dieser Verbindungen bakterizide und anti- so virale Wirkung.

Es war bereits bekannt, daß die 2-Hydroxy-3-alkoxy-(und 3-aryloxy)-propylaminc eine blockierende Wirkung auf ,(-adrenenergetische Rezeptoren ausüben. So werden in der belgischen Patentschrift 669 401, den niederländischen Patentschriften 6 608 099, 6 409 883. 6 504 268. 6 600 177, 6 605 692, der französischen DSM-Patentschrift 519OM und der USA.-Patentschrift 3 309 406 Verbindungen der allgemeinen Formel «o

OH

CH- CH₂- A (H)

CH, — O — R *)

beschrieben, in der A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und R ein gegebenenfalls substituierter

CH — CH; — A
CH, — O — R

Uli)

in beschrieb ". in der A die vorgenannte Bedeutung hat. R ei aliphatisehe. arylische oder araliphatisch^ Gruppe ". und X eine der Gruppe.ι O — CO~-Ar und NH- CO — Ar darstellt, wobei Ar eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist.

so Während indessen bei den Verbindungen, die in den im \orhergehenden Absatz aufgeführten Patenten beschrieben wurden, die ..-blockierenden Wirkungeij vorwiegen, sind im Gegensaiz hierzu bei den eriinuungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise die ..'-blockierenden Effekte praktisch verschwunden, während man beachtliche antiarythmische und herzkranzgefäßerweiternde Wirkungen feststellt.

Der Vollständigkeit halber muß ferner die belgische Patentschrift 710 S52 erwähnt werden, da hier Verbindungen mit herzkranzgefäßerweiternden Eigenschaften beansprucht werden, und in der die Verbindungen der folgenden Struktur beschrieben werden

Ar OR

C^ CH₃

:;H₅-CH₂ ch -CH₂ -N^

CH, V H₃

und außerdem die südafrikanische Patentschrift 67 5430, in der Verbindungen der folgenden Struktur beschrieben werden

Ar H

Ar' O -CH₂-CH-CH₂-NH-R (V)

OH

Die neuen Verbindungen können unter Verwendung von bereits bekannten Derivaten der allgemeinen Formel 11 als Ausgangsmaterial nach einem Zweistufenverfahren hergestellt werden. In der ersten Stufe substituiert man die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung der erwähnten Verbindung II durch Chlor, und zwar durch Einwirkung von Thionylchlorid in Chloroform; anschließend kondensiert man Benzophimon mit dem so erhaltenen 3 - Alkoxy - (oder 3 - Phenoxy) - 2 - chlor - propylamin in Gegenwart von Natrium in. einem Medium aus

2 0

00 030

flu--^m Ammoniak entsprechend dem
Schema

OH

SOCl, - CH -CH₂-A
CH, - O — R

illi

C:

CH - CH₁ - A CH₂ - O -R

~.- OH

Ii!

CH - CH_; A
CH₁ - O - R

: ίο Kondensation der zweiten Stufe wird η .ich ,•.■•λ Verfahren durchgeführt, das in J. Orii. ('hem. ;-..;. mi. S. 39 y9 (19fö). beschrieben wurde.

\U Beispiel wird r.un die Herstellung von N.N-Di-.:'■ '. - [3 - lsobuioxy - 2 - Idipheiiy!hydroxy ι - methyl]- < ■;:·.Limin beschrieben.

Beispiel
1. Stufe

Her-teilung von N.N-Diathyl-(3-isobuto\>2 -chlorl-propylamin

/u einer Lösung um 217 g (1 Moll N.N-Piüthyl- : ■ - !sobvitoxy - 2 - hydroxy) - propylamin in 400 ml v..iiicrfreiem CHCh gibt man unter Rühren und bei o,;wr Temperatur unterhalb 55 C ISOg Thionyli.',-,iorid in KX' ml wasserfreiem CHCi₁.

Nach der Zugabe wird nochmals wahrend 4 Stunden unier Rückfluß erhitzt, und nach dem Verdampfen des Lösungsmitteis und des überschüssigen SOCl, gießt man das Produkt über zerstoßenes F.is und macht durch 33'Oiges wäßriges NaOH alkalisch. Stan extrahiert mit Äther, trocknet über wasserfreiem ^ Na-SO₄ und nach der Destillation de* Lösungsmittels traktiomert man unter Vakuum, wobei man 204 g des obengenannten Produktes erhält. Kp., = S3 C: n = 1.4390; Ausbeute = SfV¹.,.

D 2. Stute

Her>te!lung von N.N-Diathvl-f3-isobutoxy-2-idiphen\!hvdro\_v i-methy I]-propylamin

Man löst schnell 5 g Natrium in 3(Xl ml flüssigem

is Ammoniak. Man iunt nun IS.2 g Benz.ophenon Ji.1 Moli in Losung in wa>serfreiem Äther zu. Man laßt die L'mietr.'.nü 15 Minuten fortschreiten, und /•.i der uuf diese Weise erhaltenen malvenfarbigen Lösung gibt man das vorher hergestellte Halogen-

:o derivat in einer Menge von 22.2 g. Das Gemisch '■erfärbt sich langsam nach gelborange.

Nach vierstündigem Kontakt fügt man 11 g NH₄C! zu und läßt das NH₃ verdampfen. Man nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Nach dem Dekantieren extrahiert man die Athcrphasc mit einer 4n-l IC !-Lösung. Die wäßrige Lösung wird nun mit 40%igem NaOH alkalisch gemacht, und das organische Produkt wird mit Äther extrahiert.

Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand

■\o in Aihylaeeiat aufgenommen, und mit \\C\ ge>,ättigtes Äthanol wird in einer derartigen Menge zugegeben, daß das Hydrochlorid erhalten wird.

Analyse:

Berechnet ... C 71,02. H 8,63. N 3.45%;
gefunden .... C 70,56. H 8.21. N 3,45%.

Schmelzpunkt = 135 C; M = 406,02; Ausbeute = 60%.

Auf analoge Weise werden die Verbindungen der Formel (1) hergestellt, deren Substituenten R und A die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Bedeutungen haben; in der Tabelle sind gleichzeitig der Schmelzpunkt und die Analysenwerte für jede Verbindung angegeben. Verbindung 1 ist die Verbindung, deren Herstellungsverfahren in dem vorstehenden Beispiel beschrieben wurde.

Tabelle

Vcr·
ndun
Nr

CH₃

CH₃'
CH₃

CH₁

CH -CH₃ -

C₂H₅ N ■-

CH ~ CH, — CH, —

H > drixrh lond j
Fp. ι Ci

135

HO

berechnet

9,01

gefunden

9,(K)

154

8.44

8,50

indiin
Nr

12

14

15

{■'nrt-ot/unc

CH CH-

CW - CH; - CH;

CH - CH; - CH₂ -

CH-,

CH₁ CH,

CH₃ CH,

CH, CH,

CH CH₂ CH₃

CH₃ -CH₃

CH₃ —

CH₃ — CH₅ C₂H, -

C; H₅

S.75

CIU

Fumarat
-·,()

O N

CH₅

N ■-

! 511

190

170

CH.

O N

CIU

ClU

163
,20
30

162
132
142

S.34

Fumarsäure
bcrcchnei

23.3

0.02

9.7
10.01

10,01

9.73
9.32
9.72
9.3(.

9.72

S.M

Fumarsäure 2.·» .4

8.34 i

H.57

9.55 10.01

9.9 S

9.65 9.2S 9.56 9.3X

9.59

S.2S X.70

Verbindung

l-nrtsol/uns:

Ip , I'

¹ eic. lmel

176

πι,

I0.S5

Claims

Patentansprüche:

1 --AV, >■■-,',. und 3-Phenov.-2-(diphep.\lh\dn >\\ )-meth>lprop\Iamine der allgemeinen, Formel

OH

CH - CH_: Λ

CH_: — O — R

in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe und A den Dimethylamino-, Diathylamino-. Pyrrolidino-. Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue .VAlkoxy- und 3-Phenoxy-2-idiphenylhydroxy)-methylpropylamine der allgemeinen Formel

OH

Arylkern sind, während in der belgischen Patentschrift 669 789 auch Verbindungen der Struktur (II) beschrieben werden, in denen jedoch R ein aliphalischer Rest ist.

In den deutschen Patentschriften P 17 95 060.6 und P !9 36 4⁷6.2 des Anmelders werden ebenfalls Verhinduniien der alleemeinen Formel