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DE1620223A1 - Verfahren zur Herstellung von Oxaphenanthridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Oxaphenanthridinen

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Publication number
DE1620223A1
DE1620223A1 DE19661620223 DE1620223A DE1620223A1 DE 1620223 A1 DE1620223 A1 DE 1620223A1 DE 19661620223 DE19661620223 DE 19661620223 DE 1620223 A DE1620223 A DE 1620223A DE 1620223 A1 DE1620223 A1 DE 1620223A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydropyran
phenyl
acid
lower alkyl
hydrochloride
Prior art date
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Pending
Application number
DE19661620223
Other languages
English (en)
Inventor
Herndon Jenkins
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of DE1620223A1 publication Critical patent/DE1620223A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. Ai KOHLER DIPL-ING, C GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG
1S2Ö223
TELE FÖN ι 55 54 7« TELEOKAMMEt KARPATENT
8000 MöNGHen is, 2.4.Oktober 1966 1 NUSSBAUMSTRASSE 10
W. 12 800^66
SJ.H: Robins Company* Incorporated Richffipnd (Virginia) ; V.St Λ.
Verfahren zur Herstellung von Oitaphenanthridinen
Die Erfindung bezieht sieh auf neueheteroe^clische Verbindungen, insbesondere auf Verbindungen dieser Art mit drei Ringen. -'■"".'■ ... '-■'=[ ."'■"" --.'/■; \--.:\ -^'.',--.'^v';. ■■"■-■ '-." ;.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Oxaphenahthri*- dinen der allgemeinen Formel; ; . ■ S . . ;
BAD ORIGINAL
in der R einen niederen Alkoxy- oder HydroxyIrest, R* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und RH Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen -Cycloalkyl-, Phenyl-^ oder phenylsubstituierten niederen Älkylrest bedeuten, und deren Säureadditions- und quarternären Ammer»"-niumsalze, .. , '
Die erfindungsgemäS erhältlichen Verüindungen stel-" len eine neue Klasse von Substanzen dar, die pjaarmakologische Eigenschaften besitzen, welche für Sedative charakteristisch und besonders wertvoll sind. .' ·,
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäsi dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen .Formel
in der R, R1 und R" :dle oSen ^arigegetfeiie Bedeutung, haben;"— oder deren Säur eaddifei ons salz ni±t PortiKildehyd und-Salzsäure ums et zt und das* erhaltend 2 rodukt*' gegebenenfaills· ; ijtx die'f]*eie Blase oder al& Base mit Säuren in Ä tiohssaize bzw.' mit Estern la ihre ^H salze überführt. : ' * ■·■■
009811/1583
BAD ORfGfNAL
Die iietliode kann wie folgt dargestellt werden:
In den vorstehenden Strukturformeln ist X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, währendR aus einem niederen Alkoxy— oder Hydroxjärest., R1 aus Wasserstoff oder einem niederen A Iky Ir es t und R11 aus Wasserstoff, einem niederen Alkyl-, niederen Cycloalkyl-, Phenyl-
niederen
oder pheny!substituierten Alkylrest bestehen*
Es kann wie folgt gearbeitet werden: . Ein 2-O-substituiertes Phenyl)-5-brom- (oder -chlor-) tetrahydropyran (II) (1 MpI) wird mit einem Überschuß eines geeigneten primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak (2 bis 10 Mol; etwa 5 Mol", sind bevorzugt) entweder ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder mit einem Lösungsmittel das die Reaktionsteilnehmer auflöst, ohne selbst an der 000811/1503
BAD
Reaktion teilzunehmen (z.B. niederen Alkoholen, wie 2-Propanol, aromatischen Verbindungen, wie' Toluol, Äthern, wie Athylenglykoldimethylather oder anderen geeigneten Lösungsmitteln; 2-Propanol ist besondere geeignet) behandelt.
Die Reaktionsmischung wird 5 bis 100 Stunden bei hohen Temperaturen erhitzt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 110 und 1900C (ein typisches Beispiel ist Erhitzer,
™ während 24 Stunden bei einer,Temperatur von 150°C). Das Produkt (III), welches bei dieser Umsetzung gebildet wird, kann nach jeder Methode, die sich für organische Basen eignet, isoliert werden. Das basische Produkt kann zum Beispiel in Säure aufgenommen werden, und neutrales I-'.aterial kann dann davon durch Extrahieren der wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel (z.B. Äther, Äthylaeetat oder Toluol) abgetrennt werden, worauf das basische Produkt dadurch aus der sauren Lösung abgespalten
b wird, daß man diese Lösung stark alkalisch macht. Das basische Produkt (III), das auf diese Weise erhalten worden ist, kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Äther, Chloroform, Äthylaeetat oder Toluol) aufgenommen, dann über einem hydratbildenden wasserfreien Salz, z.B. Natriumsulfat, Kaliumcarbonat oder Calciumsulfat, getrocknet, konzentriert und im Vakuum destilliert werden.
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BAD ORK31NAÜ "
■ ■.- 5 - · : ■ ■
DU Ätiiitie können in cSp'ttäeiie isomere durch Aufspaltung ihrer äiästereöisbtrierischen Saiae\, tile mi tv · optiscii "aktiven Säuren \zi3» iieinsteinSäure oder 1- ; Apfelsäure} gebiläöt ^erden^ getrennt werdenΓ'
Das so erhaitiiii irddtüct (III} wird erfinäungsgemäß eritwäder in ^orrti der freien Baue öder deren SäureadditionBsal2 dähn nilt EOrnialdehyd und Salzsäure^ umgesetzt, um das Produict (I) zu. erhalten*.
lim den Ringsehluß au erzielen, iö*t es notwendig, ™
daß eine meta-Substitütion im Phenylring vorliegti die geeignet ist, die dasti para-gelegene Stellung zu aktivieren«. Beispiele für solche, die pära-Stellung aktivierende Gruppen sind Hydroxyl- und niedere AIkoxygruppen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy o. dgl.
Der Begriff "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt gerade und verzweigtkettige Reste mit bis zu 8 KohlenstoffatomeniBeispiele für solche Reste sind: Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tertiäres Λ Butyl, Amyl, Isoarayl, Hexyl, Heptjtl, Oetyl o* dgl.
"Niederes Alkoxy" hat die Strukturformel ί -p^niede— res-^llkyl. Der Begriff "Gyeloaikyl", wie eü hler verwendetr wird, umfaßt vorwiegend cyclisehe AIkylreste, die drei bis zu einsohließlieh neun itohlelistoffatome; entha . .".-. ten, und schließt weiterhin Gruppen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobtityl, Gyclohexy3L* Cy^lopeni^l, Metb^lcyclohexyl,
■- ."■■/■■■" ■
Propylcycloheacyl, J^fehyloyclopeni^pl* Prqpylc^rel^eiityl, Dimethyleyclohexyl, Oyelopentyl und Cycloöctyl eiii.
BAD
Unter den Bögriff "phenylsübstituiertes niederes Alkyl" fällen Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl., iiethylberizyl oder Phenpropyl; Die Verbindungen der Formeln (I) oder (III) körinen vorteilhäfterweise in ungiftige pharmazeutisch" annehmbare Sattreadditionssalze oder quarternäre Ammoniumsalze vervmndelt werden und sind in dieser Form besonders brauchbar. Solche Salze haben außerdem eine bessere Was-,
^ serlöslichkeit. Wenn auch die ungiffcigen Salze bevorzugt werden, so kann jedoch jedes beliebige Salz als ehemische Zwischenstufe hergestellt werden und z.B. bei der Herstellung eines anderen, jedoch ungiftigen, säureadditiorissalzes eingesetzt werden«
Die freien basischen Verbindungen der Formel (I)- können leicht in ihre quarternären Ammonium- oder Säureadditionssalze dadurch umgewandelt werden, daß die freie Substanz mit der gewählten Säure bzw. dem gewählten Säureester, wie z.B. einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, ;
* ' Cycloalkenyl- oder Aralkylhalogenidsulfat oder -sulfonat, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das den Reaktionsteilnehinern und Reaktionsprodukten gegenüber unter den Reaktlonsbedingungen inert ist, umgesetzt wird.
Die Säuren, welche für die Herstellung der bevorzugten ungifbigen Säureadditionssalze benutzt werden können, sind die, welcne mit der freien Substanz Salze bilden, deren Anione in therapeutische Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so daß die
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BAD ORIGINAL
guten physiologischen Eigenschaften, welche die freien Substanzen besitzen^ nicht durch Nebenwii-kungen, die den "Λπίσηβη zuzuschreiben sind, aufgehoben werden» _
Geeignete SäureadeLitfonssalze sind solche, die von ' ineralsäuren abgeleitet"werden> viie z.B., von SaIn-, Bromwasserstoff"-, Jodwasserstoff-, b'alpeter-, Schwefeloder Phosphorsäure und solchen organischen Säuren, wie.. z.B. Essig-/ Citronen-, Milch-, Purnar-.und Weinsteinsäure,. BIe quarternäFeß Aianioniumsalze v/erden z.B. düreh den Zusnts YOiS1,ÄliQ&-, Gycloalkyl-, A-lkenyl-> Cycloalkeiiy:!- oder /».Falkylestern enorganisclier Säuren oUer organischer 'SuI-fonsäureB ^u der freien Form der gewählten tertiären Anilnoverbinäiing' erhalten.
Die zur Anwendung gelangenden Alkyl-^, Cycloallcyl-"Alkenyl—> Cycloalkenyl- oder Aralkylester umfassen yerbinduncen,wie s„B. Methylehlorld, i;ethylbromid, Kethyl-" jodia, ÄthylbroEiid, PrOpylchlorld, Allylchlorid, AllylbroKiid, Dioefciiylsulfat, KethyrDenzolsulfonat, Kethyl-ptoluQlsulfoiiafc,und Benzylhalogenide, wie z.B. p-Chlorbensyljhlorld oder- p-Kitrobenzylchlorld. ' .-■ ■
Die Säureaääitionssalze werden entweder dadurch erhalten, daS die freieSubstanz In einer wäßrigen Losung aufgelöst wird, welche die entsprechende Säure enthält, wonach das SaIs durch Verdampfen der Lösung isolieft wird, oder aber dureii Reaktion zwischen der freien Substanz und
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BADQRtQINAU
1820223
der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel; in dem letztgenannten Fall scheidet sich, das Salz normalerweise sofort ab, oder es wird in üblicher Weise durch Ein-"" engen der Lösung oder nach anderen üblichen Methoden gewonnen« Im allgemeinen kann die freie Substanz nach Üblichen Methoden durch Neutralisieren des Säureadditionssalzes mit einer entsprechenden Base, wie z.B. Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder Natriumcarbonat, erhalten werden, wobei die freie Substanz mit einen geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Benzol, ausgezogen wird, wonach der Extrakt getrocknet und bis zur vollständigen Trockene verdampft wird. Es können auch durch Destillieren Fraktionen gewonnen werden. ; .
Im Nachstehenden sind beispielsweise Arbeitswelsen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien angegeben.
Arbeitswelse 1
3-Brom*2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran 430 g (2,69 Mol) Brom wurden tropfenweise einer Lösung von 227 g (2,69 Mol) Dihydropyran in 250 ml absolutem Äthyläther bei einer Temperatur von etwa -200C unter lebhaftem Rühren zugesetzt. Diese Losung wurde dann langsam unter Rühren einer Lösung von 3-MethoxyphenylmagnesiUmbromid (3,00 Mol) in 1 1 absolutem Äthyläther bei einer Temperatur von 20°-25°C zugesetzt. Nachdem der Zusatz beendet worden war, wurde die Reaktionsmischung eine Stunde
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Rückfluß gekocht und dann vorsichtig mit Wasser vermischt (1 Liter). Die Wasserschicht wurde verworfen,, und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert» Die Ausbeute betrug 59 % der theoretischen Menge voft 3-Brom-2-(;5-methoxyphenyl) tetrahydropyran. Das Produkt siedete bei ll6°-120°C unter
Oil .
einem Druck von 0,2 mmj η D I,56j52.
Arbeitsweise 2
2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran^-aminhydrochlorid 0,20 Mol 3-Brom-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran in genügend 2-Propanol (210 ml) für eine Lösung wurde mit Ammoniak bei einer Temperatur von O°~1Q°C gesättigt, wonach die Mischung gerührt und 48 Stunden in einem geschlossenen Autoklaven aus rostfreiem Stahl bei einer Temperatur von etwa l45°C erhitzt wurde. Der Inhalt des Autoklaven wurde dann bei verringertem Druck zu einer teigartigen Hasse » eingeengt und zwischen Isoprppyläther und genügend 2n-Salzsäure aufgeteilt, um eine stark saure wäßrige Schicht zu erhalten. Die Isopropylätherschicht wurde verworfen, und die wäßrige Schicht wurde mit 50?i-iger Natronlauge stark alkaliseh gemacht. Dabei schied sich ein Öl ab, das in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über
I/TSS?
BAD
- ίο -
Natriumsulfat getrocknet, danach eingeengt und schließlich, destilliert wurde. Das Produkt 2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin wurde mit einer Ausbeute von 44 % erhalten. Siedepunkt 133-1360C bei einem Druck von 0,22 mm; n2^ß 1,5513· Das 2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin wurde mit einem' Überschuß einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt, wobei ein kristallines salzsaures Salz erhalten wurde. Das 2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid, das auf diese Art erhalten worden war, wurde aus einer Mischung von ". 2-Propanol und Ligroin umkristallisiert, wobei weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von l83o-l84oC erhalten wurden.
Analyser
12182 C - H ' N
berechnet: 59,13 7,44 5,75
gefunden: 59,14 7,52 5,66
Unter Anwendung der gleichen Methode wie bei der Arbeitsweise 2 wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:
2- (3-Hydroxyphenyl) tetrahydropyran-3-aroinhydroChlorid aus 3-Brom-2-(3-hydroxyphenyl)tetrahydropyran und Ammoniak, N-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid aus 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran und Methylamin. N-Cyclohexyl-2-(3-methoxyphenyl) tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid aus 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran und Cyclohexylamin.
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BAD OFHGlNAU
N-Phenyl-2- (>^
rid aus ^BromphenyXtetrahydropyran und Anilin.
N-Phenyiäthyl-2- (3-methOxyphenyl) tetrahydropyran-ji-aininhydrochlorid aus 3-Brom~2-phe^ltetrahyäropyran und Phenyl*· äthylaraini
Die Erfindungwirdrächstehend anhand von Beispielön näher erläutert.
Beispiel 1
9-Mefchoxy-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oc tahydro rl-oxaphenanthridinhydroGhlorid -..
Zu 0,20 Mol 2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-
amin wurde bei einer Tempera tür von 20 °C 0,21 Mol''-Formal-
tt ".""■'.."■■ -.-.-"■■
dehyd (als yj filge wäßrige Lösung) innerhalb von.-15''Minuten tropfenweise zugesetzt. Die daraus entstehende Mischung wurde 30 Minuten bei 900^lOO0C erhitzt und dann tropfenweise mit 0,21 Mol konzentrierter Salzsäure behandelt. Die ,
Mischung wurde weitere 2 Stunden bei 900-100°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, und das kristal line Produkt wurde, abfiltriert. Ausbeute; 79 % der theoretischen Menge von 9-Meäia3qr«l«8:V3(4»4a»5\6jlOb-*octalqrcLro-I-oxaphenanthridinhydrochlorid* Die analytische Probe schmolz bei 274,5°bis 276,5QC nach Umkristallisieren aus 2-Propanol
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Analyse: ■ Beispiel C 2 ,05 H N 48
C1^H18NO2Cl 61 ,08 7,09 5, 77
berechnet: 61 7,19 5,
gelinden:
5-Methyl-9-methoxy-l,2,3,4,4a,6,lOb-octahydro-1-oxaphenanthridinhydrochlorid
0,086 Mol N-Methy1-2-(3Hnethoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von 2O0C mit 0,0ö6. Mol Formaldehyd (wäßrige Lösung) behandelt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 90°- 1000C erhitzt und mit 0,20 Mol Salzsäure behandelt. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei 90°-l00°C erhitzt und in eine Ätherphase und eine verdünnte wäßrige alkalische Phase aufgeteilt. Die Ätherlösung vmrde getrocknet und destilliert. Ausbeute: 91J* 5"*ethyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,ojlOb-octahydro-l-oxaphenanthridin, welches bei 120°-129°C und einem Druck von 0,15 mm überdestillierte. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und aus einem Äthanol-Äthyläther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt 201,5° 2030C.
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BAD ORIGINAL
Analyser
C HN
berechnet: 62,23 7,47 5,19
gefunden: 62,24 7,6O 5,09
Mit der gleichen Methode, wie sie in Beispiel 1 benutzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:
9-Hydroxy-l,2,3,4,4a,6,10b-octahydro-l-oxa^henanthridinhydrochlorid aus 2-(3-Hydroxyphenyl)tetrahydropyran-3-ainin oder einem Säureadditionssalz davon, wie z.B. dem Hydrochlorid, und Formaldehyd und Salzsäure.
phenanthridinhydrochlorid aus N-Cyelohexyl-2-(3-n»ethoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin oder einem Säureadditionssalz davon, wie z.B. dem Hydrochlorid, und Formaldehyd und Salzsäure.
S-Phenyl^-methoxy-l^^^^aioilOb-octabydro-l-oxaphenan- " thridinhydrochlorid aus N-Phenyl-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin oder einem Säureadditionssalz davon, wie z.B. dem Hydrochlorid, und Formaldehyd und Salzsäure.
5-(2-Phenyläthyl)-9-metkoxy-l,2,3,4,4a,6,lOb-octahydro-1-oxaphenanthridinhydrochlorid aus N-Fhenyläthyl-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin oder einem Säureadditionssalz davon, wie z»B. dem Hydrochlorid, und Formaldehyd und Salzsäure.
009811/1583
BAD ORIGINAL
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für therapeutische Zwecke in üblicher Weise und in gebräuchlichen Ansätzen verabfolgt werden, wie z.B. als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, entweder allein oder zusammen mit einer pharmazeutisch hierfür annehmbaren Trägersubstans, wie a.B. Stärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbit, Gummiarten o. dgl., in Dosierungen von einem bis zu 500 mg, vorzugsweise jedoch von 5 bis zu 50 oder 100 mg.
009811/1583
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Oxaphenanthrldlnen der allgemeinen Formel
    R1
    in der R einen niederen Alkoxy- oder Hydroxylrest, R8 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Rn Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Cycloalkyl-, Fhenyl- oder phenylsubstituierten niederen Alkylrest bedeuten, und deren Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R, R1 und Rw die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalz mit Formaldehyd und Salzsäure umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in die freie Base oder die Base mit Säuren in ihre Additionssalze bzw. . mit Estern in ihre quarternären Ammoniumsalze tiberrührt.
    00S811/1S83
    BAD ORIÖfhJÄL
DE19661620223 1965-10-23 1966-10-24 Verfahren zur Herstellung von Oxaphenanthridinen Pending DE1620223A1 (de)

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US504136A US3419561A (en) 1965-10-23 1965-10-23 2,3,4,4a,5,6,10b-heptahydro-1-oxaphenanthridines and production thereof

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DE (1) DE1620223A1 (de)
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SE324366B (de) 1970-06-01
US3419561A (en) 1968-12-31
AT259560B (de) 1968-01-25
FR6093M (de) 1968-06-10
BR6683867D0 (pt) 1973-12-26
FR1602628A (en) 1971-01-04
GB1164496A (en) 1969-09-17
CH503758A (de) 1971-02-28

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