DE1468283C

DE1468283C -

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Publication number: DE1468283C
Application number: DE19631468283
Authority: DE
Priority date: 1962-09-24
Filing date: 1963-09-17
Publication date: 1973-05-30

Description

SO₇N

CH,

CHCH₇CH₇N

CH,

in der X Chlor oder Wasserstoff, sowie deren nichttoxische Salze und Isomeren.

2. /5-Isomeres von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden) - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrogenoxalat.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

SO₇N

,CH₃

^CH₃
CH₃

OH CH₂CH₂CH₂N

mit dehydratisierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt und gegebenenfalls in die Isomeren spaltet.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

Gegenstand der Erfindung sind 5H-Dibenzo[a,d]-cycloheptenderivate der allgemeinen Formel

⁴ SO₇N

,CH₃ j-

^CH₃
CH₃
CHCH₂CH₂N

CH₃
in der X Chlor oder Wasserstoff, sowie deren nicht-

CH,

SO₇N

OH CH₇CH₇CH₇N

CH₃
CH,

CH,

Die Wasserabspaltung kann mit Hilfe üblicherweise verwendeter wasserabspaltender Mittel, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, durchgeführt werden.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren kann auf nachstehende Weise erfolgen: Ausgehend von 10,11-Dihydro - 3 - chlor - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on erhält man durch Umsetzung mit einer Halogensulfonsäure das entsprechende'10,1 l-Dihydro-3-halogensulfonyl-7-chlor-keton, das man dann mit einem Dialkylamin kondensiert. Das erhaltene 10,11-Dihydro-3-alkylsulfamol-7-chlor-keton setzt man dann nach Dehydrierung der 10,11-Bindung und gegebenenfalls nach Entchlorierung in der 7-Stellung mit einem entsprechenden 3-Alkylaminopropylmagnesiumhalogenid um und hydrolysiert das erhaltene Grignard-Addukt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen sowohl Tranquilizer-Wirksamkeit als auch Antidepressionswirksamkeit. Zusätzlich besitzen einige der Verbindungen auch Antihistaminwirkung.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können als geometrische Isomere existieren. Die Trennung dieser Isomeren kann nach üblichen Arbeitsweisen, wie es in den Beispielen erläutert ist, erzielt werden. Bei einigen Verbindungen wurde gefunden, daß eine Form therapeutisch merklich aktiver als die andere ist. Dies trifft insbesondere für 3-Dimethylsulfamoyl - 5 - (3 - dimethylaminopropyliden)-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten zu, bei welchem die β-Έοττα die aktivere ist. Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise das α- und das ß-lsomere von 7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3 - dimethylsulfamoyl - 5 H - dibenzo[a,d]cycloheptenhydrogen-maleinat und das /S-Isomere von 7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl- 5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-picrat genannt.

Die neuen Verbindungen sind als Tranquilizer erheblich wirksamer als das bekannte Cyclobenzaprin. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze verabreicht.

Beispiel 1

3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Eine Lösung von 2,72 g (0,00175 Mol) 3-Dimethylsulfamoyl - 5 - (3 - dimethylaminopropyl) - 5 - hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 20 ml Trifluoressigsäure und 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der zurückbleibende Sirup wird mit Wasser behandelt, in einem Eisbad abgekühlt, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Durch Verdampfen des gewaschenen Benzolextrakts erhält .man 2,7 g ölige Base. Das Hydrogenoxalat wird durch Behandlung einer Lösung der Base in Isopropylalkohol mit einer Lösung eines schwachen Überschusses Oxalsäure in Isopropylalkohol hergestellt. Die Ausbeute an 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden) - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - hydrogenoxalat vom F. = 192 bis 200⁰C (Zers.) beträgt 2,9 g (90,5%).

Dieses Material, ein Gemisch von geometrischen Isomeren, wird mit 300 ml siedendem Isopropylalkohol verrieben. Das unlösliche α-Isomere (1,45 g) wird gesammelt und wiederholt aus absolutem Methanol umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 222 bis 223° C (Zers.) erreicht ist.

Analyse: C₂₂H₂₆O₂N₂S · C₂H₂O₄.

Berechnet ... C 61,00, H 5,97, N 5,93%;
gefunden ... C 60,74, H 5,91, N 5,89%.

Das wie oben beschrieben erhaltene Isopropylalkoholfiltrat wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt und abgekühlt. Das ß-lsomere kristallisiert in einer Ausbeute von 1,18 g, F. = 194 bis 196°C (Zers.), aus. Ein konstanter Schmelzpunkt von 198 bis 199° C (Zers.) wird nach wiederholtem Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und absolutem Äther und aus Isopropylalkohol erreicht. _t

Analyse: C₂₂H₂₆O₂N₂S · C₂H₂O₄.

Berechnet ... C 61,00, H 5,97, N 5,93%;
gefunden ... C 60,92, H 6,09, N 5,87%.

45

Beispiel 2

(A) 7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-di-

methylsulfamoyl-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten

(gemischte geometrische Isomere)

Eine Lösung von 1,72 g (0,0040 Mol) 7-Chlor-5 - (3 - dimethylaminopropyl) - 3 - dimethylsulfamoyl-5 - hydroxy -5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten in 12 ml Eisessig wird in einem Eisbad abgekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff 5 Minuten lang gesättigt. 1,63 g (0,016 Mol) Essigsäureanhydrid werden dann zugegeben, und die Lösung wird auf einem Dampfbad 2,5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 17 ml Wasser verdünnt, mit 50 ml Benzol bedeckt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 10n-Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit je 35 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Entfärbungskohle gekocht und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Die gemischten geometrischen Isomeren von 7 - Chlor - 5 - (3 - dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten werden als gelbes öl in quantitativer Ausbeute (1,67 g) erhalten.

(B) α-Isomeres von 7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsuIfamoyl-5H-dibenzo[a,d]-

cyclohepten

Das Gemisch von geometrischen Isomeren aus Stufe A wird in 3 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,49 g (0,0042 Mol) Maleinsäure in 1 ml absolutem Äthanol behandelt. 16 ml wasserfreier Äther werden bis zur beginnenden Trübung zugegeben, und ein gelbbrauner Niederschlag der gemischten geometrischen Isomeren vom F. = 147 bis 156°C wird in 91,5%iger Ausbeute (1,95 g) erhalten. Eine Kristallisation dieses Materials liefert 1,21 g des Hydrogenmaleinats des α-Isomeren vom F. = 166 bis 170⁰C. Die Mutterlauge von dieser gelben Festsubstanz wird zur Herstellung des ß-lsomeren, wie im folgenden beschrieben, verwendet. Das Hydrogenmaleinat wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 174 bis 175,5° C erreicht ist.

Analyse: C₂₂H₂₅ClN₂O₂S ■ C₄H₄O₄. Berechnet ... C 58,58, H 5,48, N 5,26%; gefunden ... C 58,82, H 5,73, N 5,13%.

(C) /S-Isomeres von 7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]-

cyclohepten

Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation des Maleinats der gemischten geometrischen Isomeren aus Stufe A wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird alkalisch gemacht und dreimal mit je 20 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen und dann untei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Base des /f-Isomeren wird als gelbes öl in einer Menge von 0,56 g erhalten. Die Base wird in das Oxalat unter Verwendung eines 5%igen molaren Überschusses der Säure in ab-* solutem Äthanol übergeführt. Das Oxalat, das bei 184,5° C unter Zersetzung^ schmilzt, wird in Wasser gelöst und mit einem 5%igen molaren Überschuß Pikrinsäure in einem gleichen Volumen Äthanol behandelt. Das erhaltene gelbe Pikrat schmilzt bei 238,5 bis 239° C unter Zersetzung. Durch Umkristallisieren aus n-Propylalkohol-Wasser erhält man eine Substanz, die bei 240 bis 240,5° C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: C₂₂H₂₅ClN₂O₂S · C₆H₃N₃O₇. Berechnet ... C 52,05, H 4,37, N 10,84%; gefunden ... C 52,13, N 4,61, N 10,59%.

(D) Herstellung der Base des /S-Isomeren von

7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

250 mg des Pikrats des /S-Isomeren werden in 20 ml 5 n-Lithiumhydroxydlösung und 150 ml Benzol

i 468 283

5 6

suspendiert und 6 Stunden mechanisch geschüttelt. mit 5%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch ge-

Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit 5 η-Li- macht und zweimal mit je 10 ml Benzol extrahiert,

thiumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser ge-

Nach Verdampfen des Benzols unter vermindertem waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

Druck wiegt der braune ölige Rückstand 330 mg. 5 und unter vermindertem Druck eingedampft. Der

Das öl wird zwischen 5 ml 0,1 η-Salzsäure und 8 ml gelbe ölige Rückstand der Base des /3-Isomeren wiegt

Benzol verteilt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, 140 mg (88%).

Claims

Patentansprüche:

1. 5 H - Dibenzo[a,d]cycloheptenderivate
allgemeinen Formel

toxische Salze und Isomeren und ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel