DE1470157C - 2 Dimethylsulfat!^ 9 eckige Klammer auf 3 (4 methylpiperazino)-propyliden ecki ge Klammer zu thioxanthen, dessen eis/ trans Isomere, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
2 Dimethylsulfat!^ 9 eckige Klammer auf 3 (4 methylpiperazino)-propyliden ecki ge Klammer zu thioxanthen, dessen eis/ trans Isomere, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen
der Formel I
CHo
N — CH,
dessen cis/trans-Isomere mit den Schmelzpunkten 123,6 bis 124,60C und 147,5 bis 149°C und die Salze
dieser Verbindungen.
·* Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als psychotherapeutische
Mittel wertvoll für die Chemotherapie von Geisteskranken und insbesondere für die
Behandlung von Erregungszuständen. Sie haben außerdem eine starke Wirkung zur Verhütung von Brechreiz.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in einer Arbeit von Sugerman
und Mitarbeitern, abgedruckt in Current Therapeutic Research, Bd. 7, Nr. 5, Mai 1965, S. 310 bis 314,
beschrieben. Ein Vergleich mit der Wirksamkeit des bekannten Mittels 3-DimethylsuIfamyl-10-[3-(4-methylpiperazino)
- propyl] - phenothiazin (Thioproperazin), die z. B. in Produits pharmac, 16 (1961), S. 244,
und von H ο r d e r η und Mitarbeitern in Brit. J. Psychiat, 110 (1964), S. 851 bis 854, beschrieben ist,
zeigt die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen, die insbesondere in einer Verringerung der Nebenwirkungen
bestehen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxanthen
oder 2-Dimethylsulf amyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyl]-.
thioxanthen-9-ol dehydratislert, gegebenenfalls die gebildeten
eis- und trans-Isomeren trennt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen in ihre Salze überführt.
Die Dehydratisierung des 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxanthens
kann man z. B. durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in Gegenwart von Pyridin und Phosphoroxychlorid
durchführen. Das Produkt läßt sich isolieren, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa
10 Gewichtsteile Eis gießt, das Gemisch durch Zugabe von festem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von
12 bringt und die frei gewordene Base durch Lösungsmittelextraktion gewinnt.
Die Dehydratisierung des 2-Dimethylsulfamyl-9
- [3 - (4 - methylpiperazino) -propyl] - thioxanthen - 9 - ols wird in der Wärme und vorzugsweise in Anwesenheit
eines sauren Katalysators durchgeführt. Das Gemisch wird abgekühlt und stark basisch (pH 12 oder darüber)
gemacht, und die frei gewordene Base kann durch Extraktion in Chloroform und anschließende Abtrennung
der organischen Schicht und Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden.
Die Trennung der geometrischen Isomeren von 2 - Dimethylsulfamyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propylidenj-thioxanthen
erreicht man dadurch, daß man den Vorteil der Löslichkeitsunterschiede der Dioxalatsalze
in 50%>gem wäßrigem Äthanol wahrnimmt. Nach
dieser an sich bekannten Arbeitsweise wird folgendermaßen vorgegangen: Das Gemisch der Basen wird in
heißem 50%>gem wäßrigem Äthanol gelöst und mit 2 Äquivalenten Oxajsäuredihydrat behandelt. Die fraktionierte.
Kristallisation der dabei erhaltenen ge-
■ . mischten' Salze1 '-führt zuerst zur Isolierung einer
ίο Mischung von Oxalaten, in der eines der reinen Isomeren
stark angereichert ist. Das reine Isomere wird nach einer Umkristallisation aus 50%'gem wäßrigem
Alkohol in Form seines Dioxalatsalzes erhalten. Durch Umwandlung des Oxalats in die freie Base erhält man
das reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,6 0C. Die Mutterlaugen der fraktionierten
Kristallisation enthalten ein Gemisch aus Oxalaten, in dem das andere reine Isomere angereichert ist.
Dieses wird durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und in die freie Base umgewandelt. Die Umkristallisation
dieser Base aus Diäthyläther liefert das andere reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von
147,5 bis 149°C.
Da es bisher nicht möglich war, die absoluten Konfigurationen der isolierten reinen Isomeren festzulegen, werden sie mit Hilfe ihrer, physikalischen Konstanten charakterisiert.
Da es bisher nicht möglich war, die absoluten Konfigurationen der isolierten reinen Isomeren festzulegen, werden sie mit Hilfe ihrer, physikalischen Konstanten charakterisiert.
Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Behandlung von Lösungen
der freien Basen mit der gewünschten Säure herstellen. Es ist insbesondere zweckmäßig, Chloroform-
und Äthylacetatlösungen der Basen und wäßrige Lösungen der Säuren zu verwenden.
Zur Herstellung der Säureanlagerungssalze verwendet man vorzugsweise solche Säuren, welche bei Vereinigung mit der freien Base zur Bildung von Salzen führen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich für den tierischen Organismus sind, wenn man diese Salze in therapeutischen Dosen verwendet, so daß die der freien Base eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die von den Anionen herrührenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Sind jedoch die Produkte Salze giftiger Säuren, so lassen sie sich durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. verdünntem Natriumhydroxyd, leicht in die freie Base umwandeln.
Zur Herstellung der Säureanlagerungssalze verwendet man vorzugsweise solche Säuren, welche bei Vereinigung mit der freien Base zur Bildung von Salzen führen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich für den tierischen Organismus sind, wenn man diese Salze in therapeutischen Dosen verwendet, so daß die der freien Base eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die von den Anionen herrührenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Sind jedoch die Produkte Salze giftiger Säuren, so lassen sie sich durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. verdünntem Natriumhydroxyd, leicht in die freie Base umwandeln.
Geeignete ungiftige Säureanlagerungssalze sind solche, welche von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Brom- ♦
wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie von organischen
Säuren, z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Maleinsäure stammen, d. h.
also Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate oder saure Phosphate, Sulfate oder
Bisulfate, Acetate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate und maleinsäure Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Geisteserregungs*·
zuständen. Der Arzt gibt die tägliche Dosierung an.
Die Dosierung ist vom Umfang der Erregung abhängig, nämlich davon, ob sie mild oder stark ist. Zweckmäßige
Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln, welche 10, 25, 50 bzw. 150 mg der Verbindung
enthalten. Diese Tabletten oder Kapseln lassen sich aus Mischungen der erfindungsgemäßen
Verbindung mit bekannten pharmazeutischen Trägern, z. B. Stärke, Zucker, Tapioca, bestimmten Formen
von Ton u. dgl. herstellen. Eine andere Möglichkeit
3 4
besteht darin, flüssige Präparate aus Gemischen der und einen RD50-Wert von 0,3 für die Gegenwirkung
erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutisch auf Amphetamin hat. Andererseits hat das bei 123,6
annehmbarer flüssiger Medien, z.B. Wasser, wäßrige bis 124,6°C schmelzende Isomere einen RD50-Wert
Glycole, Zuckerlösungen u. dgl., herzustellen, welche von 26,5 für die Senkung der motorischen Aktivität
übliche Geschmacks- Und Farbstoffe enthalten können. 5 und einen RD50-Wert von 6,4 für die Gegenwirkung
Da die vorstehend genannten pharmazeutisch annehm- auf Amphetamin. Das höhere schmelzende reine Isobaren
Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen mere ist daher hinsichtlich der Herabsetzung der
Verbindung verhältnismäßig stärker löslich als die motorischen Aktivität und der Gegenwirkung auf die
freie Base sind, kann man diesen Vorteil bei der durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität viel
Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung und io stärker wirksam als das niedrigerschmelzende reine
bei der Herstellung von wäßrigen Lösungen dieser Isomere. Unterschiede zwischen den beiden isomeren
neuen Verbindung für die orale oder parentale Ver- Formen zeigen sich außerdem bei Messungen ihrer
abreichung wahrnehmen. erbrechenverhindernden Wirkungen gegenüber dem
Bei den geometrischen eis- und trans-Isomeren der durch Apomorphin herbeigeführten Brechreiz bei
erfindungsgemäßen Verbindung zeigen sich in der 15 Hunden. Es wurden dabei Messungen der wirksamen
pharmakologischen Wirksamkeit beträchtliche Unter- Dosis in mg/kg vorgenommen, um diese Wirkung bei
schiede. Zum Beispiel ist eine der beiden isomeren 50 % der Versuchstiere herbeizuführen. Die Präparate
Basen viel wirksamer zur Bekämpfung der Reiz- wurden 1 Stunde vor der intravenösen Verabreichung
wirkung von d-l-Phenyl-2-amino-propan (d-Amphet- von 0,1 mg/kg Apomörphin intravenös gegeben. Für
amin) und in seiner Wirksamkeit auf das zentrale 20 das bei 147,5 bis 149°C schmelzende Isomere von
Nervensystem als die andere Base, wie man durch 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-proverschiedene
Versuche, z. B. Verlust des Reaktions- pyliden]-thioxanthen betrug der ED50-Wert 2,2, und
Vermögens, messen kann. Im übrigen ist das gleiche für das bei 123,6 bis 124,6°C schmelzende Isomere
Isomere bei Verabreichung an Hunde deutlich wirk- betrug der ED50-Wert 65,0. Es zeigte sich also, daß
samer als Antibrechmittel gegenüber einem durch 25 das höherschmelzende Isomere dem niedrigerschmel-Apomorphin
hergeführten Erbrechen. zenderi Isomeren hinsichtlich seiner erbrechenverhin-
Das weniger wirksame Isomere eignet sich als dernden Wirkung weit überlegen ist.
Zwischenprodukt für die Herstellung des aktiveren Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Isomeren. Zum Beispiel wird das Isomere mit dem Erfindung.
Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,60C in etwa 100 Ge- 30 B e i s ρ i e 1 1
wichtsteilen einer starken Mineralsäure, am zweck- ■ .. . . :'
mäßigsten 2n-Salzsäure gelöst, und das Gemisch wird 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)- :.
etwa 2 bis 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungs- propylidenj-thioxanthen
mittel wird verdampft, und es bleibt ein Gleich- Eine Lösung von 12 g 2-Dimethylsulfamyl-
gewichtsgemisch zurück, welches etwa 60% des 35 9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxan-
niedrigerschmelzenden Isomeren und 40% des höher- then in 20 ecm Pyridin wird in einem Eisbad auf 0°C
schmelzenden Isomeren enthält. Dieses Gemisch wird abgekühlt, und 18,4 ecm Phosphoroxychlorid, gelöst
durch fraktionierte Kristallisation der Oxalatsalze in 60 ecm Pyridin, werden tropfenweise zugesetzt,
nach obiger Methode in seine reinen Bestandteile Man läßt sich das Gemisch im Verlauf von 30 Minuten
getrennt. 40 auf 25° C erwärmen, dann erhitzt man es weitere
Über die Beziehung der folgenden pharmakolo- 30 Minuten durch Eintauchen in ein Ölbad mit einer
gischen Daten zu der quantitativen Beruhigungs- Temperatur von 80° C. Das dunkelbraune Reaktionswirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gemisch wird auf 250C abgekühlt und dann auf 50 g
weiß man nichts genaues. Man hat jedoch in Fach- Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird die
kreisen erkannt, daß diese Daten in enger Beziehung 45 wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt, und
zu den Wirkungen stehen, die bei Verabreichung an das frei gewordene öl wird dreimal mit je 150 ecm
Versuchspersonen bzw. -tiere in Depressions- oder Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittel werden
Erregungszuständen beobachtet werden. So können durch Destillation von der abgetrennten organischen
diese Daten verwendet werden, um festzustellen, wel- Schicht entfernt. Das Produkt, ein hellbrauner amorches
Isomere die größere pharmakologische Wirksam- 50 pher Feststoff, bleibt als Rückstand der Destillation
keit besitzt. zurück. Die freie Base wird in 50 ecm Aceton gelöst,
Ein anerkanntes Verfahren zur Prüfung der Wirk- mit 2 Äquivalenten Maleinsäure in 50 ecm Aceton
samkeit auf das zentrale Nervensystem besteht darin, behandelt, und das weiße kristalline Dimaleatsalz wird
festzustellen, ob eine Gegenwirkung auf den durch durch Filtrieren entfernt. Man erhält 12,3 g mit
d-Amphetamin herbeigeführten Reiz auftritt oder 55 einem Schmelzpunkt von 158 bis 160,5°C (nach der
nicht. Zur Messung der spontanen motorischen Wirk- Umkristallisation aus Äthanol), was einer 47%igen
samkeit und Gegenwirkung auf die durch Amphetamin Ausbeute entspricht.
ausgelöste Hyperaktivität in Gruppen von Mäusen Die freie Base kann auch durch Umkristallisation
wird ein modifizierter Aktivitäts-Käfig nach Dews des hellbraunen amorphen Feststoffs aus Diäthyläther
verwendet. Die Wirksamkeitszählungen werden notiert 60 in kristalliner Form erhalten werden. Diese kristalline
und der RDS0-Wert, d. h. die Dosis in mg/kg, I. P., freie Base hat einen Schmelzpunkt von 114 bis 118°C.
welche die motorische Aktivität und die durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität um 50% her- Beispiel 2
abgesetzt, wird ermittelt.
abgesetzt, wird ermittelt.
Es zeigt sich, daß das bei 147,5 bis 1490C schmel- 65 Das Hydrochlorid von 2-Dimethylsulfamyl-
zende Isomere von 2-DimethyIsulfamyl-9-[3-(4-methyl- 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyüden] - thioxanthen
piperazino)-propyliden]-thioxanthen einen RD50-Wert wird dadurch hergestellt, daß man eine Acetonlösung
von 1,3 für die Herabsetzung der motorischen Aktivität der freien Base mit einer wäßrigen Lösung mischt,
welche 1 Äquivalent Salzsäure enthält, und die entstandene
Lösung eindampft.
Andere Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich nach der gleichen Arbeitsweise
unter Verwendung von Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Zitronensäure,
Phosphorsäure, Weinsäure, Schwefelsäure, Milchsäure und Maleinsäure herstellen.
B ei s ρ i e 1 3
Trennung der Isomeren von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen
4,44 g (0,010 Mol) der aus einem cis/trans-Gemisch bestehenden kristallinen freien Base, welche nach Beispiel
1 hergestellt wurde, werden in 50 ecm heißem 50%igem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von
2,5 g Oxalsäuredihydrat (0,020 Mol) in 50 ecm des gleichen Lösungsmittels versetzt. Man läßt die Kristallisation
20 Stunden bei 250C andauern. Das entstandene kristalline Dioxalat wird durch Filtrieren
entfernt und aus 50°/0igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert,
so daß man das reine isomere Dioxalatsalz erhält, das bei 229 0C unter Zersetzung schmilzt.
Dieses Salz wird durch Behandlung mit wäßrigem Kaliumcarbonat in die freie Base zurückverwandelt,
mit Dichlormethan extrahiert und nach der Verdampfung der organischen Schicht aus Diäthyläther
umkristallisiert. Man erhält 2,36 g des reinen Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,6°C, was
einer 53%igen Ausbeute entspricht.
Die Mutterlauge der fraktionierten Kristallisation, die das andere Isomere enthält, wird im Vakuum fast
zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat behandelt, und die Suspension
wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird durch Destillation entfernt, und der Rückstand
wird dreimal aus Diäthyläther umkristallisiert, so daß man das andere reine Isomere in einer Menge
von 0,90 g mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 149°C erhält, was einer 20°/oigen Ausbeute entspricht.
In einer Stufe wurde eine niedrigerschmelzende Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 135,5 bis 137,50C
erhalten, welche sich leicht in die höherschmelzende Form umwandeln ließ, wenn man eine Ätherlösung
mit der genannten höherschmelzenden Form impft. Die genannte höherschmelzende Form und ihre nie-.drigerschmelzende
Modifikation besitzen beide die beschriebene verstärkte pharmakologische Wirksamkeit.
■
: Beispiel 4 ' ' ,-. 5<
>
Isomerisierung des bei 123,6 bis 124,60C schmelzenden
Isomeren von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiper-
azino)-propyliden]-thioxanthen
50 mg des nach . Beispiel 3 isolierten, niedrigerschmelzenden Isomeren werden 4 Stunden in 5 ecm
2-Salzsäure auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand,
welcher aus einem Gemisch der isomeren cis/trans-Hydrochloride
besteht, wird durch das fraktionierte Kristallisationsverfahren von Beispiel 3 in das Dioxalat
der bei 123,6 bis 124,60C schmelzenden Form und das Dioxalat der-bei 147,5 bis 1490C schmelzenden
Form ßgttpjitxt;'-Das letztgenannte Isomere wird mit
,wäßrigem'KäiiumcarbOnat nach Beispiel 3 in die freie
Base umgewandelt, welche die oben beschriebene erhöhte pharmakologische Wirksamkeit hat.
Claims (5)
1. 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen
der Formel I
so2n:
-CH3
-CH,
CH — CH2 — CH2 — N
(I)
N-CH,
dessen cis/trans-Isomere mit den Schmelzpunkten 123,6 bis 124,60C und 147,5 bis 149°C und die
Salze dieser Verbindungen.
2. Isomeres nach Anspruch 1 mit dem Schmelzpunkt 147,5 bis 1490C und dessen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxanthen
oder 2-Dimethylsulf amyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyl]-thioxanthen-9-ol
dehydratisiert, gegebenenfalls die gebildeten eis- und trans-Isomeren trennt und
gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen in ihre Salze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung von 2-Di- *
methylsulf amyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) -1 - hydroxypropyl]-thioxanthen
durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in Gegenwart von Pyridin und Phosphoroxychlorid bewirkt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die eis- und trans-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Dioxalatsalze
voneinander trennt.
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