DE1111208B - Verfahren zur Herstellung von hustenreizstillend wirkenden, basisch substituierten Diphenylcarbinolestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von hustenreizstillend wirkenden, basisch substituierten DiphenylcarbinolesternInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von hustenreizstillend wirkenden, basisch substituierten Diphenylcarbinolestern Es wurden bereits Uc, a-Diphenyl--amino-propanolderivate mit sehr guter hustenreizstillender Wirkung vorgeschlagen, die durch Umsetzung von in oc-Stellung basisch substituierten Phenyläthylketonen oder Propionsäureestern mit Phenylmagnesiumhalogeniden herstellbar sind.
- Es wurde nun gefunden, daß Aminobenzoesäureester von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen bzw. gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines hydrierten heterocyclischen Ringsystems bedeuten und n für die Zahlen 0 oder 1 steht, bei Fehlen einer analgetischen Wirksamkeit durch sehr gute hustenreizstillende Eigenschaften ausgezeichnet sind.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen der angegebenen Formel, indem man basisch substituierte Diphenylcarbinole der vorstehend angegebenen Formel in üblicher Weise mit Aminobenzoesäuren oder mit Nitrobenzoesäuren bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säuren verestert und in den erhaltenen Estern vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten basisch substituierten Diphenylcarbinole lassen sich beispielsweise entsprechend dem Verfahren gemäß dem deutschen Patent 1021846 durch Grignardierung von basisch substituierten Phenyläthylketonen oder Propionsäureestern herstellen, wobei die Phenyläthylketone z. B. durch Behandeln mit n-Brompropiophenon mit primären oder sekundären Aminen, wie Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Dimethylamin, Dibutylamin, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin, herstellbar sind.
- Beispielsweise seien erwähnt 1,1 -Diphenyl-2-dimethylamino-propanol-(l), 1,1 -Diphenyl-2-methyl-3 -piperidino -propanol-(l), 1,1-Diphenyl-2-methyl-3-diäthylamino-propanol-(l), 1,1 -Diphenyl-2-piperidino -propanol-(l) und I,l-Diphenyl-2- pyrrolidino- propan Die Veresterung wird in üblicher Weise vorgenommen, wobei die Amino- bzw. Nitrobenzoesäure zweckmäßig in Form reaktionsfähiger Derivate, wie Halogenide, Ester, Anhydride, Amide, Hydrazide oder Azide, eingesetzt werden.
- Im Falle der Verwendung von Nitrobenzoesäuren bzw. entsprechenden reaktionsfähigen Derivaten wird die Nitrogruppe in den erhaltenen Estern nach den für diesen Zweck bekannten Methoden in eine Aminogruppe übergeführt. Für die Reaktion können sowohl die üblichen Reduktionsmittel als auch die katalytische Hydrierung eingesetzt werden.
- Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfosäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure,p-Aminosalicylsäure und Acetursäure.
- Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich durch eine ausgezeichnete hustenreizstillende Wirkung auszeichnen: Sie entsprechen in ihrer Wirkungsstärke etwa der des bekannten l,1-Diphenyl - 1 - dimethylaminoäthyl - butanons - (2), wobei darauf hinzuweisen ist, daß sie im Gegensatz zu dem bekannten Präparat keine analgetischen Eigenschaften aufweisen und aus diesem Grunde jede Möglichkeit einer Suchtgefahr entfällt. Beispielsweise ist das 4-Aminobenzoesäure- x x-Diphenyl-ß-piperidinopropylester-hydrochlorid ebenso stark wirksam wie die vorgenannte bekannte Verbindung, wie bei der Prüfung auf hustenstillende Wirkung bei der Katze in Pernoctonnarkose festgestellt wurde. Bei der Prüfung auf Toxizität an der Maus wurde nach intravenöser Injektion einer 1°/Oigen auf pe4 eingestellten Lösung eine Dosis letalis von 90 mg/kg ermittelt; 75 mg/kg wurden vertragen. Beim Dauerversuch an Ratten, die 6 Wochen lang täglich 10 mg/kg per os erhielten, wurden entsprechend dem normalen Wachstum Gewichtszunahmen festgestellt; die Dosierung wurde einwandfrei vertragen; aus den Blutbildern ergaben sich keine Abnahmen im Haemoglobingehalt und in der Erythrocytenzahl; auch im weißen Blutbild waren keine abnormen Veränderungen vorhanden. Für die Therapie an Menschen ist eine 1°/Oige Lösung in einer Dosierung von mehrmals täglich 15 bis 20 Tropfen geeignet.
- In der nachstehenden Tabelle sind die bei der Prüfung auf Toxizität und hustenstillende Wirksamkeit erhaltenen Prüfungsergebnisse des aus »Acta Chemica Scandinavica«, 5 (1951), S. 1145 bis 1150 be- kannten Produktes der Formel 1 (vgl. Acta Chemica Scandinavica, 5 [1951], S. 1146, Tabelle2, Nr. 13) den entsprechenden pharmakologischen Daten mehrerer der erfindungsgemäß hergestellten Verfahrenserzeugnisse gegenübergestellt.
- Zwecks besserer Vergleichbarkeit wurden in die Tabelle auch die entsprechenden Prüfungsergebnisse der aus dem deutschen Patent 1021846 bekannten Standardverbindung 1,1-Diphenyl-2-piperidino-propan ol-(l)-hydrochlorid mit aufgenommen. Ferner enthält die Tabelle die entsprechenden pharmakologischen Daten des bereits erwähnten, als Hustenmittel bekannten 1,1-Diphenyl-1-dimethylaminoäthyl-butanon-(2)-hydrochlorids. Alle Angaben über die hustenstillende Wirkung der Verbindungen wurden auf das bekannte 1,1 - Diphenyl- 2 - piperidino - propanol- (1)-hydrochlorid bezogen und dessen hustenstillende Wirksamkeit gleich Eins gesetzt. Sämtliche Verbindungen wurden in Form ihrer Hydrochloride geprüft. Hinsichtlich der angewendeten Versuchsmethodik wird auf »Arzneimittel-Forschunga, 9 (1959), S. 94 bis 99, verwiesen.
Husten- stillende Toxizität i. v. Wirkung 1. v. Verbindung der Maus an der Kato in Pernocton- narkose 7 0-Co 1. =-/ ; CH2-CH-N) HCl 25mg/kg 1 CH CH3 (vgl. Acta Chemica Scandinavica, Tabelle 2, S. 1146, Nr. 13) ,OH 2. ~~~ CH-N CHN H t> zuHCI 40 mg/kg 1 CH3 (vgl. deutsches Patent 1 021 846) 0-CO-7 ,)NH2 3. ~~~ ¼ 2HCl zu 2 HCI 90 mg/kg 4 NH CH (vgl. Beispiel 1) Husten- stillende Toxizität Toxizität i. v. Wirkung i. v. Verbindung an der Maus an der Katze in Pernocton- narkose ~~ y COi- i-NH, 7 4. C / ICH / ¼ /CII3 CH-N 2HCl 30 mg/kg 2 CM3 CM3 (vgl. Beispiel 2) 7 /OCO y ¼ ;C" C2Hä 7/ \ , CH-CH2-N 2HC1 35 mg/kg 4 ¼ C2H5 CH, (vgl. Beispiel 4) \ 7/ - / CO-CH2-CH3 6. ,C/ /CH3 ,i CM-CH2-N' MCI 35mg/kg 4 CH3 (1,1 -Diphenyl- 1 dimethylaminoäthyl-butanon-(2)). - Die in der Tabelle veröffentlichten Prüfungsergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verfahrenserzeugnisse der aus Acta Chemica Scandinavica bereits bekannten Verbindung (1) sowohl hinsichtlich der hustenstillenden Wirkung als auch in der Toxizität überlegen sind. Gegenüber der bereits bekannten und unter 6 genannten hustenstillend wirkenden Verbindung besitzen die Verfahrenserzeugnisse, abgesehen von ihrer andersartigen Struktur, den bemerkenswerten Vorteil, daß sie frei von jeder analgetischen Wirkungskomponente sind.
- Beispiel 1 4-Aminobenzoesäure-l ,1 -diphenyl-2-piperidinopropylester Eine Lösung von 200 g 1,1-Diphenyl-2-piperidinopropanol-(l) in 500 ccm Äther wird mit einer Lösung von 63 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid in 200 ccm Äther versetzt. Nach ltägigem Stehen wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und sogleich in Wasser und Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wird abgetrennt, kurz mit Wasser durchgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Überschuß an Essigester wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält den 4-Nitrobenzoesäure - 1,1 - diphenyl -2- piperidino - propylester vom Schmelzpunkt 130 bis 132"C in einer Ausbeute von 12mg.
- 120 g des erhaltenen Esters werden in 700 ccm Methanol gelöst, mit 2 Mol methylalkoholischer Salzsäure versetzt und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die saure Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Man erhält das 4-Aminobenzoesäure- 1,1 -diphenyl-2-piperidino-propylester- dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 186 bis 188"C. Die Ausbeute beträgt 75 g.
- In der gleichen Weise läßt sich die Reduktion mit Raney-Nickel als Katalysator durchführen.
- Beispiel 2 4-Aminobenzoesäure- 1,1 -diphenyl-2-dimethylamino-propylester Eine Lösung von 64 g 1, 1-Diphenyl-2-dimethylamino-propanol-(l) in 100 ccm Äther wird mit einer Lösung von 23,2 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid in 100 ccm Äther versetzt. Nach ltägigem Stehen wird die Kristallmasse abgesaugt und in Wasser und Essigester aufgenommen. Die abgetrennte und getrocknete Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Der in einer Ausbeute von 40 g erhaltene 4 - Nitro - benzoesäure - 1,1 - diphenyl - 2 - dimethylamino-propylester schmilzt bei 134 bis 136°C.
- 18,5 g des erhaltenen Esters werden in 300 ccm Methanol gelöst, mit 2 Mol methylalkoholischer Salzsäure versetzt und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von Essigester umkristallisiert. Das 4-Aminobenzoesäure-l,l-diphenyl-2-dimethylamino-propylester-dihydrochloridmitdem Schmelzpunkt 171 bis 173"C fällt in einer Ausbeute von 14 g an.
- Beispiel 3 4-Aminobenzoesäure- 1,1 l-diphenyl-2-piperidinopropylester Eine Lösung von 42 g 1,1-Diphenyl-2-piperidinopropanol-(l) in 120 ccm absolutem Äther wird mit einer Lösung von 12 g 4-Aminobenzoesäurechlorid in 80 ccm Äther versetzt. Nach ltägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Essigester versetzt.
- Die Äther-Essigester-Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Überschuß an Äther und Essigester unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wird in Alkohol gelöst und mit 2 Mol einer alkoholischen Salzsäure versetzt. Dabei kristallisiert das 4-Aminobenzoesäure- 1,1 - diphenyl -2-piperidino -propylester-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 186 bis 188"C aus.
- Beispiel 4 4-Aminobenzoesäure- 1,1 -diphenyl-2-methyl-3-diäthylamino-propylester 26 g 1,1 - Diphenyl-2-methyl- 3 - diäthylamino -propanol-(l) werden in 100ccm Äther gelöst und mit einer Lösung von 9 g 4-Nitrobenzoylchlorid' in 30 ccm Äther versetzt. Nach ltägigem Stehen wird mit Wasser versetzt, die ätherische Lösung abgetrennt und der Überschuß an Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wobei das 4-Nitro-benzoesäure- 1, I -diphenyl-2-methyl-3 -diäthylamino-propylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 162 bis 164° C in einer Ausbeute von 13 g erhalten wird. 13 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in 300 ccm Methanol gelöst und mit Palladium und Wasserstoff bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit einem zweiten Mol Salzsäure versetzt, wobei das 4-Aminobenzoesäure - 1,1 - diphenyl - 2 - methyl - 3 - diäthylaminopropylester-dihydrochlorid auskristallisiert. Schmelzpunkt 164 bis 165?C.
- Beispiel 5 4-Amino-benzoesäure- 1,1 -diphenyl-2-pyrrolidinopropylester Eine Lösung von 35 g l,1-Diphenyl-2-pyrrolidinopropanol-(l) in 100 ccm Äther wird mit einer Lösung von 11,5 g 4-Nitro-benzoylchlorid in 40 ccm Äther versetzt. Nach ltägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Benzol versetzt und durchgerührt. Die benzolische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und der Überschuß des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 15 g 4-Nitro-benzoesäure-1,1- diphenyl-2-pyrrolidino -propylester vom Schmelzpunkt 147 bis 149"C.
- 15 g des so erhaltenen Esters werden in 150 ccm Methanol suspendiert. Die Suspension wird mit 2 Mol alkoholischer Salzsäure versetzt und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton angerührt und abgesaugt. Das 4 - Amino - benzoesäure - 1,1 - diphenyl - 2- pyrrolidino -propylester-dichlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Essigester bei 190 bis 191"C; Ausbeute 11,5g.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von hustenreizstillend wirkenden, basisch substituierten Diphenylcarbinolestern, dadurch gekennzeichnet, daß man basisch substituierte Diphenylcarbinole der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen bzw. gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines hydrierten heterocyclischen Ringsystems bedeuten und n für die Zahlen 0 oder I steht, in üblicher Weise mit Aminobenzoesäuren oder mit Nitrobenzoesäuren bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säuren verestert und in den erhaltenen Estern vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.In Betracht gezogene Druckschriften: Acta chem. scand., 5, 5. 1145 -bis 1150 (1950), referiert im Chemischen Zentralblatt, 1953, 5. 4369.
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