AT230878B - Verfahren zur Herstellung von neuen, durch einen aromatischen Rest substituierten aliphatischen α-Hydroxycarbonsäuren und Derivaten derselben - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, durch einen aromatischen Rest substituierten aliphatischen   (l- Hydroxycarbonsäuren   und Derivaten derselben 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die sich zur Verwendung in antihypertonischen Mitteln eignen, u. zw. auf die Herstellung von arylsubstituierten aliphatischen   a-Hy-   droxycarbonsäuren, die als Inhibitoren für Säugetier-Decarboxylase wirken. Diese Eigenschaft ist zur Bildung von antihypertonischen Mitteln wertvoll. Einige dieser Verbindungen wirken selbst als antihypertonische Mittel. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel 
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 in der    rut   einen geradkettigen niederen Alkylrest bedeutet, und umfassen auch die Alkali- und Ammoniumsalze sowie die Ester. 



   Die Verbindungen können gemäss der Erfindung aus einem Keton der allgemeinen Formel 
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 dargestellt werden, in der    Rl die   obige Bedeutung hat. 



   Die erfindungsgemässeHerstellung der Verbindungen kann an Hand der Herstellung von 2- (3', 4*-Dihydroxybenzyl)-milchsaure (V) aus   1- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon (I)   durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden : 

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    Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen inhibieren Säugetier-Decarboxylase, wenn sie oral in Tagesdosen von etwa 0, 25 bis etwa 10 g, vorzugsweise verteilt über den Tag, verabfolgt werden. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von etwa 0, 5 bis 5 g je Tag. Diese Verbindungen können in Gelatinekapseln da. gereicht werden, die etwa 0, 1-0,5 g Wirkstoff enthalten, sowie auch in Tabletten, die etwa   
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 wässeriger Suspensionen oral verabfolgt werden. Anderseits können die Verbindungen auch in Form ihrer
Alkalisalze in sterilen Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, in Tagesmengen von etwa 0, 1 bis 2 g, die vorzugsweise über den Tag verteilt werden, parenteral verabfolgt werden.

   Wenn die Verbindungen in Kombination oder im Gemisch mit Mitteln verwendet werden, die einen starken Entzug von
Brenzkatechinaminen aus dem Herz- und Hirngewebe bewirken, besitzen sie antihypertonische Wirkung. 



   Einige dieser Verbindungen sind auch für sich selbst antihypertonisch wirksam, möglicherweise weil sie die beiden genannten Eigenschaften besitzen. 



     Beispiel :   a) 2- (3',4'-Dimethoxybenzyl)-lactonitril: EineLösungvon63g (0,967Mol)Kaliumcyanidund126g(0,649Mol)1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)- - 2-propanon (I) in 145 cm3 Wasser und 363 cm3 Methanol wird tropfenweise im Verlaufe von 6 h mit   157, 5 cm3 400/oiger   Schwefelsäure versetzt. Während des Zusatzes der Schwefelsäure wird das Gemisch 
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    (3', 4'-Dimethoxybenzyl)-lactonitril47, 7   g (0, 215 Mol) 2-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-lactonitril (II), hergestellt nach Abschnitt a), werden mit 108 cm3   36% iger Salzsäure   versetzt. Das Gemisch wird 5   h am Rückflusskühler   erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Äthylacetat extrahiert.

   Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit 1   g Entfärbungskohle ("Nuchar   C") behandelt, filtriert und im Vakuum auf ein kleines Flüssigkeitsvolumen eingeengt, welches Kristalle enthält. Beim Zusatz von 100 cm3 Äther kristallisiert das Produkt vollständig aus. Man   lässt   das Gemisch 16 h stehen, filtriert und wäscht und trocknet die rohe   2- (3', 4'-Dimethoxybenzyl)-milchsäure. Ausbeule 24, 84 g ;   Fp =   118-121 C; #CH3OH m    (E% 339), max   278 mil   (E% 112), 283 mg (Schulter) (E% 102). 



    - c) 2-Acetoxy-2- (3', 4'-diacetoxybenzyl)-propionsäure :      13, 85   g (0, 0627 Mol) der nach Abschnitt b) hergestellten 2-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-milchsäure (III) werden mit 78,5 cm3 58%iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird mit Stickstoff ausgeblasen, 2 h am Rückflusskühler erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in tert.-Butanol gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dieses Verfahren wird wiederholt. 



   Der schliesslich erhaltene Rückstand von roher 2-(3',4'-Dihydroxybenzyl)-milchsäure wird in 65 cm3 Pyridin gelöst und die Lösung, unter Kühlung des Reaktionskolbens von aussen her auf eine Innentemperatur im Bereich von 10 bis   20 C, mit   65   cm3 Essigsäureanhydrid versetzt. Das   Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 h stehen gelassen und dann im Vakuum zu einem Harz eingedampft. Das Harz wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Ruckstand aus einer Lösung von   501o   Benzol und   50%   Hexan umkristallisiert.

   Man erhält   2-Acetoxy-   
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 Bande), 5, 7   li-5,   75   u,   5,85   li,   6,25 p und 6,61 u. 
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<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 80lu <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 36lu <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 72% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 66%. <SEP> 
<tb> 
 

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 stellt nach Abschnitt c), 86,3   cm3 2,   5n-Salzsäure und 30   cm3   Wasser wird mit Stickstoff gespült und 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum 
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<tb> 4'-DiAnalyse <SEP> :
<tb> Berchnet <SEP> für <SEP> C18H12O5 <SEP> : <SEP> C=56,60%; <SEP> H=5,7%;
<tb> gefunden: <SEP> C=56,64% <SEP> ; <SEP> H=5,97%.
<tb> 
 



   Dieses Produkt wird durch Lösen in Äther und langsames Abdampfen des Lösungsmittels gereinigt, wobei lange, durchsichtige Nadeln entstehen ; Fp =    95 - 10IoC (Zers.).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, durch einen aromatischen Rest substituierten aliphatischen a-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI4.4 in der R einen geradkettigen niederen Alkylrest bedeutet, und Derivaten derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel EMI4.5 mit einem Alkalicyanid und einer starken Mineralsäure umsetzt, das hiebei entstehende Nitril mit einer wässerigen Lösung einer Mineralsäure hydrolysiert, in der so erhaltenen a-Hydroxycarbonsäure durch Erhitzen mit etwa 35- bis 55%iger Bromwasserstoffsäure auf eine Temperatur im Bereich von 900C bis zur Rückflusstemperatur die Methyläthergruppen entmethyliert, und gegebenenfalls in der so erhaltenen α

   -Hydroxy-ss-hydroxyphenylalkansäure die freien Hydroxylgruppen durch Umsetzung mit einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer freien Base acyliert und das Acylderivat zur α-Hydroxy-ss-hydroxyphenylalkansäure rehydrolysiert oder die Carboxylgruppe mit einem niederen Alka- nol verestert bzw. einer Alkali- oder der Ammoniumsalzbildung unterwirft.