DE1964761A1

DE1964761A1 - Fluorenon-Fluorenol- und Fluorenverbindungen

Info

Publication number: DE1964761A1
Application number: DE19691964761
Authority: DE
Inventors: Wenstrup David Lawrence; Andrews Edwin Ruffin; Fleming Robert Willerton
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1968-12-30
Filing date: 1969-12-24
Publication date: 1970-07-16
Also published as: IE33672L; JPS4917259B1; FR2027383B1; BE743755A; LU60112A1; IL33573A; CH524552A; NL6919612A; PL80457B1; IE33672B1; FR2027383A1; JPS4916421B1; DE1964761C3; IL33573A0; DE1964761B2; US3592819A; SE360069B; ES374999A1; BR6915322D0; GB1274479A

Description

RICBASDSOK-IiBRHELL !ICο , ffew York, HoY* /USA

"Fluorenon-, Fluorenol- und Fluoren-verbindungen"

Die Erfindung bezieht sieh auf neue zweifach basische Äther und Thioäther von Fluorenon, Fluor enol und Fluor en, auf ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie auf die Verwendung als Mittel gegen Viren. Weiterhin können viele der erfindungsgemässen Verbindungen als Zwischenprodukte verendet werden. So können die Fluorenone in die entsprechenden Fluorenole und Fluorene reduziert werden. Die Fluorenole lassen sich ebenfalls in Fluorene reduzieren,, Auseerdem können die Äther der Fluorene und Fluorenole^ doh₀ wenn Y Sauerstoff bedeutet, in die entsprechenden Fluorenone oxydiert werden«,

Gemäß der Erfindung werden basische Verbindungen der allgemeinen

Il

X-Y-— . _1_γ·χ.-. Formell

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sowie die Säureadditionssalae dieser Verbindungen mit pharma- * zeutisch zulässigen Säuren vorgeschlagen, wobei in der Formel Z für Oj₁ H₂ oder H_SÖH steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; und jedes X folgendes bedeutet;

R ■

(A) die Gruppe -A-H , worin A Alkyl en mit 2 bis iingefähr

8 Kohlenstoffatomen bedeutet und den Aminos tickst off und Y durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt und. R und R jeweils Wasserstoff, Medrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoff atomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino₃ Piperidino, I\f«Hiedrigalkylpiperazino odsr Morpholine bedeute¹*; oder

(B) die Gruppe

worin η eine ganae 2ahl von 0 bis 2 bedeutet, m 1 oder 2

ο
bedeutet und R Wasserstoff, liedrigalkyl oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet,,

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind (a) Fluor en one _a wenn Z für Sauerstoff steht; (b) Fluorenole, wenn Z für H₃OH steht; und (c) Fluorene, wenn % für H₉ ßtehto Bs ist auch ersichtlich,

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1-36.4

daß die Verbindungen Äther sind_s wenn ¥ für Sauerstoff stellt, und daß sie Ihioäther sind_t wenn Y für Schwefel steht« Zwar katm eine der "beiden Gruppen Y Sauerstoff und die andere Schwefel sein,, aber es -wird "bevorsugt,, daß "beide Gruppen Y gleich sind und daß insbesondere beide Gruppen Y Sauerstoff bedeuten,,

Die "basische Äther-= oder !Dhioäthergrappes, d_eh₀ die Gruppe «Y-X der Formel I, kann an das tricyelisclxe Ringsystem des JKLuor©- nons, Muorenols oder Fluor ens durch Ersats irgendeines ä@r Tier Wasserstoffatome des benzoiden Rings gebunden sein* So kann eine dieser Gruppen in irgendeiner der Stellungen 1 "bis 4. des tricyelischen Ringsystems gebunden sein, und die andere kann in irgendeiner der Stellungen 5 Ms S gebunden sein» Yorgugs«- weise befindet sich eine der basischen Äther- oder £hioäthergruppen in der 2- oder 3-Stellung des tricyclischen Ringsystems, wobei sich die restliehe Äther- oder 3?hioäth©rgruppe in der 5~_s 6- oder 7-Stellung des trieyclischen Eingsystems befindet_o

3Ss wird besonders bevorzugti daß sich eine dieser Gruppen in der 2-Stellung und die andere in der 7-Stellung befindete

Ein -jedei· der Buchstaben L· ist eine Alkylengruppe mit 2 bis ungefähr 8 Eohlenstoffatomens *rele}2e geradkettig oder kettig sein kann und welche Y, doh. den Athersauerstoff oder den "Ehioätherschwef el_a vom Aminostickstoff durch eine Alkylen··» kette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt_$ doh_o, daß der Sauerstoff (oder der Schwefel) und der Aininostickstoff,nicht am gleichen Kohlenstoff atom der Alkylengruppe gebunden sind ρ Die durch Ä dargestellten Alkylengrüppen können gleich- oder verschieden sein_o Yoraugsweise sind diese beiden.Gruppen gleiche Beispiele für Alkylengruppen _t die durch A dargestellt werden, sinds 1,,2-lthylen; t ,3-Propylenj 1 j^-dutylenj 1,5"Be^yIen;

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1„6-Hexylen; 2~Methyl-1_?4-butylen; 2-Äthyl-1,4-butylen? 3-Methyl-1 j, 5-pentyleno Vorzugsweise ist A eine Alkyl engruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen»

Jede Aminogruppen doh_o die Gruppe -N » kann eine primäre,

sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein_o Ein jedes der Symbole R und R kann Wasserstoff, Hiedrigalkyl* Cycloalkyl mit 3 bis W 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen als der Endstellung der Alkenylgruppe befindet, sein* R und R können aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte monocyelische heterocyclische Gruppe bilden_o

Vorzugsweise ist eine jede der Aminogruppen., die durch -JS dargestellt werden, eine tertiäre Aminogruppe„

Der Ausdruck üfiedrigalkyl* wie er hier verwendet wird_? besieht sich auf Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« Beispiele für

fe 12°

^w niedrige Alkylgruppen, die durch R, R oder R dargestellt werden, sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen_s wie ZoB, Methyl; lthyl₉ n-Propylj Isopropylj η-Butyl; secs-Butyl; terto-Butylj Isoamyl; n-Pentylj und n-Hexylo

Beispiele für Cycloalkylgruppen, die durch R und R* dargestellt werden» sindi Cyelopropylj Cyclobutyl; Cyolopentylf und Cyclohexyl α

1- - 2

Beispiele für Alkenylgruppen, die durch R, R oder R dargestellt werden, sindi Allyl; 3-Butenyl; und 4-Hexenyl_o

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Die heterocyclischen Gruppen<, die aus E. und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie ZoBo diejenigen, die in der pharmazeutischen Technik den Diniedrigalkylaminogruppen im allgemeinen äquivalent sindo Beispielsweise können diese Gruppen zusätzlich zu dem einen Stickstoffatom ein zweites. Heteroatom, wie a«B₀ Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, und 4 bis 5 Ringkohlenstoff atome enthalten,, Der Ring kann mit Miedrigalkylgruppen substituiert sein, insbesondere mit einer Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweistο Beispiele für spezielle heterocyclische Gruppen, die durch R und R und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, dargestellt werden, sind: Piperidino; Pyrrolidino; Morpholine; und N-lSfiedrigalkylpiperazinOg wie K-Methyl- oder N-Äthylpipera-

1 P

Die Gruppen R, R oder R können an jjeder basischen Äther-» oder Ihioäthergruppe des tricyclischen Ringsystems gleich oder verschieden sein» Vorzugsweise sind jedoch beide Gruppen R, beide

1 2

Gruppen R und beide Gruppen R in einer Verbindung gleicho Die bevorzugten Substituents R, R und R sind niedrige Alkylgruppen und insbesondere niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen,,

Wenn X die Gruppe (B) oben darstellt, dann kann Jede der gesättigten heterooycliechen Gruppen an Y durchweine Alkylengruppierung mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen oder 1₃2-Äthylen₉ gebunden sein, oder die gesättig-fce heterocyclische Gruppe kann an Y durch ein Ringkohlenstoffatom einer solchen heterocyclischen Gruppe gebunden sein, sofern (n) null ist« Die gesättigte .heterocyclische Gruppe ist an die Alkylengruppe oder an Y durch ein Kohlenstoffatom eines solchen

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■.· . . ■- 6 - ■. ■·■■"■■

Rings durch Ersatz eines der Wasserstoffatome des Rings gebunden_o Diese heterocyclischen Gruppen können 5- oder 6-gliedrige Ringe sein, d,h₀ (in) ist 1 oder 2» Die Gruppe R kann die gleiche wie die Gruppe R oder R sein, mit Ausnahme von Cycloalkyl oder heterocyclischen Gruppen» Beispiele für diese verschiedenen heterocyclischen Gruppen sind: K-Methyl^-piperidyl; U-Methyl-3-piperidyli IT-Äthyl-3-pyrrolidyl j I-Methyl-4-piperidy!methyl; if-Methyl-3-piperidylmethyl; und 2-Piperidyl~ äthylo

Beispiele für erfindungsgemässe Basenverbindungen, in denen X die Gruppe (A) bedeutet, sind: 2,7-Bis-(4-aminobuto:cy)-fluoreh-9-on; 2_a7-Bis-(4-"aminobutylthio)*fluoren-9~on? 3₈6-» Bis-^ä-idiäthylaminoJäthoxyy-fluoren-S-on; 2,5-Bis~/5-(diäthylamino)-propoxy7-fluoren-9-on; 3»6-Bis-/3-(dibutylämino)-propoxy_7-fluoren-9-on5 2,6~Bis-/3-(diäthylamino )-propoxyj?- fluoren-9-onj 2,7-Bis->/5-(dipropylamino)-pentoxy_7-fluoren-9-on; 3,6-Bis-25-(cyclohexylamino)~propoxy_7-fluoren-9-on; 2,7-Bis-/6-(diallylamino)-hoxoxyJ?-fluoren-9-»on; Siß-Bis-^-ipyrrOlidino)«propoxy_>7~fluoren-9-on; 2,7-Bis-/3-(pyrrolidino)»propylthiq7-.fluoren*-9-onf 2,5-'Bis-_iί/2■»(N'-mθthyl-]!^'-cyclohexylειmino)-äthoxy7-fluoren-9-on; und die entsprechenden Fluorenol- und Fluorenderivate der obigen Basen₀ Beispiele für erfindungsgemässe Basenverbindungen, in denen X die Gruppe (B) bedeutet, sind: 2,7-Bls-/2-(N-methyl-4-piperidyl) -äthoxv7-fluoran-9-on; 2,7-Bis/2-(NHnethyl-4-piperidyl)-äthy Ithio7~f luor en-9~on; 3,6-Bißt-(N-methyl-4-piperidylo3cy)-fluoren-9-onj 2,7-BIs-(N-äthyl-3-pyrrolidiyloxy)-fluoren-9-on; und 2,6-Bis~(!I-allyl-4~ piperldylmethoxy)-f luoren-9-ono

Bevorzugte erfindungsgemäsee Verbindungen sind die Pluorenone der Formel

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worin eine der basischen Äthergruppen sieh, in der 2» oder 3-Stellung des Fluorenonringsystems und die andere sich in der 5-, 6« oder 7-Stelluag befindet5 jedes A Alkylen mit 2 bis β

Kohlenstoffatomen bedeutet und jede Gruppe -H" . ""©in. tertiäres

Amin wie oben bedeutet,, insbesondere wenn ;jedes R und H Hiedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet? sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureaaditionssalsse dörselben_o

Die Erfindungsgemässen Verbindungen» welche kurz als aktive Bestandteile bezeichnet werden, können an Tiere* wie ZoBo Warm« blütler und insbesondere Sauger durch, herkömmliehe Verabrei-

mit pharmazeutischen Trägern

chüngsverfahren, entweder alleine aber vorzugsweise/zur Vorbeugung oder Behandlung von Viruserkrankungen verabreicht werden* Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, ZeB₀ subcutan* intravenös* intramuskulär oder intraperetoneal, oder topisch, beispielsweise intranasal oder intravaginal₀ @rfolgen<, Alternativ oder gleichzeitig kann eine orale Verabreichung vorgenommen werden»

Die verabreichten Dosen hängen/vom. Virus« dessen' Behandlung oder Prophylaxis erwünscht ist, von der Art des Tieres, seinem Alter, seinem Gesundneitszustand, seinem Gewichte dem Ausmaß der Infektion, der Art einer gleichzeitigen Behandlung (sofern

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verwendet), der Häufigkeit der Behandlung und der Natur des gewünschten Effekts ab_o Beispiele für Dosen der verabreichten aktiven Beatandteile sind: intravenös 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg; intraperitoneal 0,1 bis ungefähr 50 mg/kg; subcutan 0,1 bis ungefähr 250 mg/kg? oral 0,1 bis ungefähr 500 mg/kg und insbesondere 'ungefähr 1 bis 250 mg/kg; intranasale Instillation 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg; und aerosol 0,1 bis ungefähr 10 vag/kg Körpergewicht des Tiers©

Sie aktiven Bestandteile können zusammen mit pharmazeutischen Trägern in Einheitsdosierungsf ormen verwendet werden, wie Z₀B₀ als Feststoffe, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulverpakete, als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung oder als flüssige Lösungen für parenterale Verwendung« Die Menge des aktiven Beatandteils in der Dosis ist natürlich von der Art der Einheitsdosis, der Art des Tiers und seinem Gewicht abhängige So kann ;jede Einheitsdosis ungefähr 1 mg bis ungefähr 30 mg aktiven Bestandteil und vorzugsweise ungefähr 25 bis 5000 mg aktiven Bestand- w teil in einem pharmazeutischen Träger enthalten.

Die festen Einheitsdosierungsf ormen können von bekannter Type sein» So kann der feste Träger eine Kap eel sein, welche gewöhnlich aus Gelatine besteht* In der Kapsel können ungefähr 10 bis ungefähr SO Gew.-^ aktiver Bestandteil und 90 bis 10 Gewor^ Träger enthalten sein, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose, Maisstärke und dergleichen Bei einer anderen Ausführungsform wird der aktive Bestandteil mit herkömmlichen Trägern, beispielsweise Bindern, .wie ZoBo Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Auf lösungsmitteln, wie ZoB. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie z.B* Stearinsäure oder Magnesi\imstearat_?

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tablettierte Bel einer weiteren Ausfulmingsform wird der aktive Bestand teil in Pulverpakete eingeführt und verwendet, Diese festen Einheitsdoeierungen enthalten gewöhnlich ungefähr 5 bis 95 Gew.-# aktiven Bestandteil je Einheitsdosierang und vorzugsweise ungefähr 20 hie 90 Qew«-36o Die festen Einholte* dosierungsformen enthalten gewöhnlich ungefähr 1 his ungefähr 30 g vom aktiven Bestandteil und. vorzugsweise ungefähr 25 his ungefähr 5000 mg vom aktiven Bestandteil«

Der pharmazeutische Träger kann, wie bereits erwähnt, eine sterile Flüssigkeit, wie ZoB. Wasser oder ein öl, sein, der. gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt ist_o Beispiele für Öle sind Petroleum, Öle pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl,» Soja· bohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Im allgemeinen sind Hasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie 2.B« Propylenglykol oder PoIyäthylenglykol, bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen* Sterile injizierbare Lösungen, wie z»B. Kochsalzlösung, beispielsweise isotonisohe Kochsalzlösung, ^v -enthalten gewöhnlich 0,5 bis 25 Gew*-# und vorzugsweise 1 bis 10 Gew«~9( aktiven Bestandteil, bezogen auf die Zuaanmenaetaungo

VIt oben erwähnt, kann die orale Verabreichung la einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup erfolgen, worin der aktive Bestandteil gewöhnlich 0,5 bis 10 Gew.-# und Vorzügeveiee 1 bi· 5 Gew,-5t auemacht. Der pharmazeutische Iröger in einer solchen Zuaaave&eetBU&g kann ein wäßriger Träger sein, wie ».Β« ein aromatisches Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim. Auch kann ein Suspendiermittel sur Viskoeitätekontrolle, wie z.B« Magneialuaaluminiuiaiilikat, Corboxymethyloelluloee oder dergleichen, wie auch ein Puffer, ein Sohuts«

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mittel uswa anwesend sein«

Die aktiven Bestandteile können auch in die !!ernährung oder in das Trinkwasser für die Tiere eingemischt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge aktiver Bestandteile verwendet, daß ungefähr 0,0001 bis 0,1 Gew_e-# aktiver Bestandteil, bezogen auf das Gesamtgewicht der Nahrungsaufnahme, vorhanden sind_o . Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew_o-5S verwendet«. Die Auewahl des jeweiligen Nahrungsmittels geschieht entsprechend dem Stand der Technik und hängt natürlich vom Tier, von aer Wirtschaftlichkeit, von den zur Verfügung stehenden natürlichen Materialien und von der Natur des gewünschten Effekte ab«

Der aktive Bestandteil kann in Tiernahrungskonzentrate eingearbeitet werden, die sich für den Verkauf an· Farmer oder Züchter eignen und in einer entsprechenden Menge den Tiernahrungen zugegeben werden· Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich ungefähr 0,5 bis ungefähr 95 Gew. -# aktiven Beetandteil, der mit einem feinzerteilten Feststoff, vorzugsweise Mehl, wie z.B. Weisen-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwoll-" samenmehl, gemischt ist. In Abhängigkeit vom Tier kann das feste Hilfsmittel gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fuller'sehe Erde, Austernhülsen und dergleichen sein. Feinverteilt er Attapulgit und Bentonit können ebenfalls verwendet werden·

für die Verwendung als Aerosol können die aktiven Bestandteile in einen Aerosoldruckbehälter gemeinsam mit einem gasförmigen oder flüssigen Treibmittel, beispielsweise Diohlorodifluoromethan, Kohlendioxyd, Stickstoff, Propan, uew«, gepaokt werden, wobei auch die gewöhnlichen Hilfsmittel verwendet werden können, wie ζ.Β» Go-Iiösungsmittel und Setsmittel·

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SAD ORIGINAL

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Unter anderem induzieren die aktiven Bestandteile die Bildung eines Interferons» wenn Zellen diesen Bestandteilen ausgesetzt werden» "beispielsweise durch Eontakt eines aktiven Bestandteils mit einer Gewebekultur oder durch Verabreichung an Eiere· So können diese Bestandteile als Antivirusmittel zur Inhibierung oder Verhinderung einer Reihe von Viruserkrankungen verwendet werden, indem ein solcher Bestandteil an ein infiziertes Tier, ■beispielsweise an ein warmblütiges Tier, wie ZoB₀ ein Säugetier, vor oder während des Infekts verabreicht wird» So können die Verbindungen beispielsweise verabreicht werden, um die folgenden Infekte zu verhindern oder inhibieren; Picornavirusse, beispielsweise Encephalomyocarditis; Myxoyirusse, beispielsweise Influenza A PH₈; Arbovirusse, beispielsweise Semliki Porest; und Poxvirusse, beispielsweise Vaccinia IHD₀ Wenn die Verbindungen vor der Infizierung, d_oh_o prophylactisch, verabreicht werden, dann wird es bevorzugt, daß die Verabreichung O bis 96 Stunden vor der Infizierimg des Siers mit dem pathogenen V*rus erfolgt ο Wenn die Verabreichung therapeutisch zur Verhinderung einer Infektion erfolgt, dann wird es "bevorzugt, daß sie innerhalb 1 oder 2 Tagen nach der Infizierung mit dem patbögeaen Virus durchgeführt wird_a

In den folgendem. Schemen sind Verfahren dargestellt',, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet wer- ■■%<m. können«

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■- 12 -

H-Y-

Schema 1

II
(1 Äquivalent)

Y-H + X-HaI Baae (2 Äquivalente K I

III (2 Äquivalente)

Hal-A-Hal (V) (2 Äquivalente) Base (2 Äquivalente)

Schema 2

HaI-A-Y

■Y-A-Hal

H-H

VI VII (IViI, X ist

(1 Äquivalent) (4 Äquivalente) • R

In den obigen Reaktionseohemata besitzen X, Y, Z, RR N- und A die gleiche Bedeutung wie es oben beschrieben ist, und Hal "bedeutet entweder 01, Br oder J₃

Typische Beispiele für Ausgangematerialien» die bei den oben erläuterten Reaktionsschemata Verwendung finden können» sind Diphenole (II, Y β 0), wie z«B_e 2,7-Dihydroxyfluoren-9-on · Courtot, Ann» Chim«, (Paris), 14,5-146 (1930)7; 2,7-Di-

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hydroxyfluören /f.» Co Agrawal, J* Med. Chemo 10, 99-101 (1967)7» 3,6-Dihydroxyfluoren-9~on Jk* Barker und C₀ C₀ Barker, J₀ Chemo Soc. (london), 1954, 870-875?? sowie 2,5- und 2,6-Dihydroxyfluoren-9-on, welche aus den entsprechenden Diaminofluorenonen durch das !Eetrazotisierungsverfahren von Barker und Barker, loc. cito ^.erhalten werden können* Typische Dithiole (II, Y » S), die in den obigen Reaktionsschemata verwendet werden können, sind Fluoren-2,7-dithiol £P· Co Dutta und D₀ Mandel, Jo Indian Chem. Soc. 33, 721-723 (1956)J und 2,7-DiJttercaptofluoren-9-on, welches aus 9-Oxofluoren-2,7-disulfänylchlorid. durch Reduktion mit überschüssigem Natriumdithionit erhalten werden kann.

Typische Halogenalkylamine der Formel III, die Im Schema 1 brauchbar sind, sind z.Bo H,N-Mäthyl-2-ehloroäthylamin und N-(2~Ghloroäthyl)-piperidin_o Typische ^halogenalkane (V), die im Schema 2 brauchbar sind, sind Z₀B, 1 -Bromo-2-ohloroäthan und 1,6-Bibromohexano Amine (VII), die Im Schema 2 brauchbar sind, sind primäre Amine, wie Z₀Bo Äthylamin, oder sekundäre Amine, wie z.B. Dimethylamin_# oder tertiäre Amine, wie ζ_eΒ« Hexamethylentetramino Eine typische halogensubstituierte hetero·* cyclische Stickstoffverbindung der Formel III, die in Schema brauchbar 1st, 1st z.B. 3-Chloromethyl-1~methylpiperidino

In den obigen Reaktlonssohemata kann die verwendete "Saseⁿ Irgendeine Base Bein, die mit einem Phenol ein Salz bildet, wie z.B. lTatriummethoxyd, Hatriumoydrld, Natriumoxid, Natriumhydroxyd und Kaliutnhydroxyd. BIe als Reaktlonsmedium verwendeten Lösungsmittel können sehr verschieden sein und umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie e.S» Benzol, Toluol- und Xylol; halogeniert aromatische Kohlenwasserstoffe, wie ζ.B₀ Chlorobenzolj aprotisohe liSeungiimlttel, wie z_QB₉ Η,ίί-Dimethyl-

/1

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formamid, Η,Ν-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoayd; Alkohole, «ie ZeEo Äthanol und Isopropanol; Ketone, «ie Z₀B₀ Aceton und Butanon; Äther, «ie Z₀B₀ Tetrahydrofuran und Dioxan; Wasser oder ,Gemische daraus₀

Bei den Syntheseverfahren, bei denen beispielsweise entweder Natritunmethoacyd, Natriumamid oder Hatriranhydrld als Base verwendet wird, wird die Reaktion in einem wasserfreien Medium, wie z.B. wasserfreies Toluol oder Chlorobenzol, ausgeführt. Die Base (ungefähr 2,5 Äquivalente) wird zu einer Suspension von beispielsweise einem Diphenol (XI, Ύ = O) (1 Äquivalent,) .im wasserfreien Lösungsmittel zugegeben, und das Gemisch wird .zur Bildung des Diphenoxyds erhitzt« In dem Fall, in dem Katriummethoxyd verwendet wird, kann das, gebildete Methanol in vor·» teilhafterweise durch azeotrope Destillation entfernt werden« Das Halogenid (III oder V) (ungefähr 2,5 Äquivalente) wird dann Bugegeben, und das Gemisch wird während eines Zeitraums von ungefähr 4 bis 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt, Die Produkte (I oder YI) werden dann durch herkömmliche Verfahren isoliert, wobei I gewöhnlich als Bis-säureadditlonssalz isoliert wird»

Bei der Methode, bei der ein Alkalihydroxyd, wie z.B« Kaliumhydroxyd, als Base verwendet wird, können zwei verschiedene Verfahren verwendet werden» Bei einem Verfahren wird eine konzentrierte wäßrige Lösung (25 bis, 50 %) des Alkalihydroxyde (ungefähr 2,5 Äquivalente) zu einer Suspension von beispielsweise einem Diphenol (II, Y a O) (1 Äquivalent) in einen geeigneten aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, zugegebene Dieses Gemisch wird dann zum Sieden erhitzt, wobei vorzugsweise gerührt wird, und das Wasser vj-rd duroh azeotrope Destillation entfernt) «in sweokmässigee Verfahren besteht

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-iarin, daß Wasser In einer Vorriehtu?3g_f wie z»B_e ia ®$m&v sog^jTtaamten. Beaa-Stark-Falle, zsi sammeh» Sas lleaktioiisgeiiiseh, welches ausaiehr weitgehend -wasserfrei ist, wird äwm. mit dem Halogenid (III oder V) (ungefähr 2,5 Äquivalente) wie oben beschrieben behandelt* Beim silieren Verfahren wird die Beaktion in einem heterogenen Medium em Wasser und einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B«, iEoluol, Xylol und der.gl@iehen, ausgeführt. Beispielsweise wird ein Biphenol (II* t «" 0) (1 Äquivalent) in dem aromatischen Kohlenwasserstoff smependiert_e...... ™ Bann wird in Schema 1 eine lösung von ungefiSss? 2₉5 äquivalenten eines Hyärohalogenidsalse!? de© iminohalogenide", (dah»-' das BÖrdrohalogenidsalz -von III) im aiiiiisal laSgliehen Waaeervolumen augesetzi^ und unter heftigem KUhren wird eine konseatrierte wäßrige Lösung (25 bis 50 $) des Alkalihydroxyis (msgefShr 5 Äquivalente) zugesetzt«, Das G-emiseh wird isngefähr β Ms 24 Stunden auf iölckfluß erhitist, unä das Produkt y&vä. tos der Kohlenwasserstoff schicht isoliert» Weno. ia Sohema 2 da© Käirige/aromatische Kohlenwasserstoff-Meäiua &ur Herstellung der ¥erbindungen der Iype VI verwendet wird» welche kein© i^aimfunktionen enthalten, dann wird das Alkalihydroxid 33.ur in einem leichten λ Überschuß au 2,0 Äquivalenten ^e Äquivalent Biphesol oder Bithiol (II) verwendet·

In Schema 2 kann die Reaktion swischen dem Bia-(^halogenalkyl)-äther (VI) und dem irnin (VII) tmter den versc&iedeneten Be-

: gingen auegeführt weräen_o Beispielswoise kann die Verbindung ίίΐί gemeinsam mit einem grossea Überschuß des üoaiBS (VII) er-'■Litzt werden, wobei das überschüssige Aain als Eeaktioasmedium ;nä als Halogenwasserstoffakiseptor di©at_o Das V©rf^ir@a eignet sich besonders für die leicht verfügbaren Amine „ deren Überschuß leicht vom fieaktionsgemisch durch beispieleweise Destilla-

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tion bei vermindertem Druck oder durch Dampfdeatillation entfernt werden kann«. Man kann aber auch den Bis-(tt-halogenalkyl)-äther (VI) (1 Äquivalent) und das Amin (VII) (4 Äquivalente oder mehr) zusammen in einem Lösungsmittel erhitzen, wie z«B« in einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol_s Toluol, Xylol, Chlorobenzol und dergleichen, oder in einem niedrigmolekularen Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanylalkohol und. dergleichen, oder in einem niedrigmolekularen Keton, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon und dergleichen« Die Reaktion zwischen der Halogenverbindung und dem Amin wird gewöhnlich durch Zusatz von Natrium- oder Kaliumiodid gefördert, wobei das «Iodid entweder in katalytieohen oder stöchiometrischen Mengen verwendet wird« In einigen Fällen, wie Z₀B. wenn das Amin teuer oder nur in ungenügender Menge vorhanden ist, kann es vorteilhaft sein, nur 2 Äquivalente des Amins (VXI) $e Äquivalent Bis-$ü-haiogenalkyl)-äther (Vl) zu verwenden, wobei ein Überschuß von Natrium«- oder Kaliumcarbonat als Akzeptor für den entstandenen Halogenwasserstoff verwendet wird» Im PaIXe von flüchtigen Aminen wird diese Reaktion am besten unter Druck in einer geeigneten Bombe oder in einem Autoklaven ausgeführte

"is obiges Verfahr en» die Au_n iie Scheaata 1 und 2 dargestellt werde*)., werf-s?^ im allgemeinen tHr ,. Herstellung der zweifach basischen Pluorenon- und Fluorenäthey ,,. «thio&ther (cLfeo I worin % für 0 oder H„ steht) bevorm^tä, l:_r..^s Schema"1 ist »Iss Verfahrens Wölcaes im allgemeinen für diejani^::

B öevorzugt wird, in denen X für -A-H steht tasd a

. Alkylenkette mit 2 "bis 3 Kohlenetoff atomen iu einer Kette beasißhnei;, wihrtad. Schema 2 im allgemeinen fü> scl>sh.e

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Verbindungen bevorzugt wird, in denen X die obige Bedeutung besitzt und A mehr ale 3 Kohlenstoff atome in einer geraden Kette enthalt«

Eine Abwandlung der obigen Verfahren, durch welche die zweifach basischen Äther und Xhioäther der Type IY hergestellt werden können, sind in Schema 5 erläutert«

Schema 3

(a)

LiAlH.

tJbersohuf)

17 (Z¹ » H₂ oder H₉QH; A *

In diesen Synthtetechema bei it ζ en R₁ R¹, A und X die bereits angegebenen Bedeutungen» Weiterhin steht Z¹ für B₂ oder H₉OB und A¹ für eine Alkylenkette, welche eine Methylengruppe (OH₂) in der geraden Kette weniger enthält als A (d.h. A « A¹.CH₂). Die Zwieohenproduktnitrile (Villa) und -amide (VIIIb) werden durch ein Verfahren, wie es beispielsweise in Schema 1 oben erläutert ist» hergestellt» wobei die entsprechenden (ϋ-Halogen· alkylnitrile und -emide für die Halogenalkylaaine (III) einge·

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BAD

setzt werden«

Gemäß dem in Schema 3 erläuterten Herstellungsverfahren können

die Verbindungen der Type IV, worin sowohl E als auch R- Wasserstoff darstellen, aus entweder den Nitrilen (VIIXa) oder den unsubstituierten Amiden (VIIIb: E-R = H) hergestellt werden« Bei diesem Verfahren können Verbindungen der Type VIII, worin Z gleich 0 ist, Verbindungen der lype IV, worin Z gleich H,QH ist, ergeben, doh_o die Carbonylfunktion der Fluorenone kann durch Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden, um die entsprechenden Fluorenole herzustellen«

Zwar können die in den Schemata 1,2 und 3 erläuterten Verfahren zur Herstellung von zweifach basischen Fluorenoläthern und -thioäthern (I, Z a H,OH) verwendet werden, aber diese Verbindungen werden vorzugsweise durch Reduktion der entsprechenden Pluorenonverbindungen (I, Z » 0) hergestellt, wie dies in Schema 4 dargestellt ist«

Sohema 4

x-x

I (Z « 0)

H QH

Χ-Ϊ

X-X

I (Z = Η,ΟΗ)

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Reduktion kann, durch, die ver-sohiedensten Met&odea ausgewerden, beispielsweise ditrsa katalytisehe Re&iktion mit Wasserstoff» wie s»B« "bei niefeigsis Druck in Gegenwart eines Sdelffl©tallkatalysator3₈ wie Ballaäisss oder Platin» mit W-Ö-Raney-Niekelkatalysator oder mit Metallhydride:^ tolspleleweiee Natrium- oder Kaliumböroiiydrid

Die katalytisohe Höduktiöu. wird vorzugsweise mit @iaem Säureadditionssalz» wie z*B_ö dem Bi^rdroelbloridj des jsw^ifacli tasiscfeen Pluorenonatfesrs oder -thioätliers (I₅ % a O) in einem hydroxylieehen Ldsungsaiittel C^a^ger, M©thsnol_s Mimml usw_a) bei Haumtemperatur (20 "bis 3Q⁰O) sit Wasserstoff "bei 5 "bis 5 Atmosphären Brück in Segen^art eisies
wie 2oBo Palladium auf Holsskohle» s«asgefiaii?to KL© ^arlie γόη "beispielsweise de® sweif ach basiseii©ia in der Lösung verschwindet_s weim-die E-ei.iaktl@s, sei End© ist» und zwar gewöhnlich innerhalb eirer Stimds* Bis B©i^s©iijdridreduktion wird vorzugsweise "bei Haisateaperati^ {2® "bis 30⁰O) ausgeführt, indem der zweifach- easisoiie Ilii.©^@af?i\lt1a©p oder *thioätiier (I, Z s 0) zu eines Überschuß des Boroli^clridSg bei-" spielsweiße Haträtiiabor-ohydrids sugögsben wird_& welches in iasser» wäßrigem Methanol oder-wäßrigem iltiiasol gelöst ist._s welchen ungefähr Q*? % S!"'fe]r-imsliydyoxyd srugssetat wox-den ist«,. s i^thixiraalumini^udiyArius^m«:^!⁴?^ wircl asAasrsSi aasg@£lahrt, £ man eine Lösung des sweitsÄa uDs£,3Sh§n I?ls®2?(isai5Sfiltlie3?s oder '.■"-■ father© (I, Z » 0) in waes®3?freiea liasE· w®, ©fca

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009323/1164

1964711

Bin weiteres Verfahren für diese Reduktion ist die Meerwein-Ponndorf-Verley-Reafction, bei der das substituierte lluorenon in Isopropanol aufgelöst wird, eine äquivalente Menge Aluminium· isopropoxyd zugesetzt wird, und das Gemisch langsam destilliert wird» um gas Aceton während seiner Bildung bei der Reaktion zu entfernen.

Ein weiteres Verfahren ist die Reduktion mit Alkalimetallen, wie ZoB. Natrium, welche man auf eine Lösung des zweifach basisehen Fluorenönäthers in einem protischen Lösungsmittel, wie ZoBo Alkohol» einwirken läßt» Grosse Überschüsse des Metalls sind für eine vollständige Reduktion erforderlich* und dieses Verfahren bietet gewöhnlich nur geringe Vorteile_e Andere. Metallreduktionen, wie Z₀B₀ mit Zink und Natriurahydroxyd, Magnesium und Methanol, oder Natriumamalgam, ergeben ebenfalls eine zufriedenstellende Reduktion, bieten aber selten Vorteile·

Ss wurde gefunden, daß unter gewissen Bedingungen ein Alkylmagnesiumhalogenid (Grignard-Reagenz) diese Reduktion bewirkte Eine derartige Reaktion ist im Beispiel 7 beschrieben» Dieses Verfahren ist aber keine allgemeine Reaktion, da unter leicht unterschiedlichen Bedingungen die normale Addition des Grignard-Reagenzes an Carbonyl stattfindet.

Zwar werden die zweifach basischen Fluorenäther und -thioäther (I, Z » H₂) vorzugsweise durch die in den Schemata 1 und 2 dargestellten Verfahren hergestellt, sie können aber auch durch Reduktion ' der entsprechenden zweifach basischen Fluorenonäther und -thioäther (X, Z = O) hergestellt werden, wie dies in Sohema 5 erläutert ist₀

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- 21 Schema 5

I (Z = O)

x-y—i- -4-Y-X

ι (ζ =» H₂)

Ein Verfahren, welches für die ^Durchführung dieser Reduktion der Ketonfunktion zu Methylen verwendet werden kann, ist beispielsweise die katalytisch« Reduktion mit Wasserstoff bei niedrigen Druck (3 bis 5 at) in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z.B» Palladium oder Platin, oder in Gegenwart eines W-6-Baney-Nickelkatalysators· Dieses Verfahren ist dem beim obigen Schema 4 beschriebenen katalytischem. Reduktionsverfahren ähnlich, mit der Ausnahme, daß in diesem falle gross ere Katalysatormengen verwendet werden und die Reduktion bei einer höheren Temperatur (50 bis 60⁰C) und während einer längeren Zeit (ungefähr 4 bis 8 Stunden) ausgeführt wird«

Zweifach basische Fluorenoläther und -thioäther (X, Z ~- H,OH) können auch zu den entsprechenden Fluorenen (I, Z « H^) durch ähnliche Verfahren reduziert werden, wie sie oben für die Reduktion der Pluorenone (X, ZeO) beschrieben sind. Zweifach basische Pluorenol- oder Fluorenäther (I, Z » EL» OH oder H₂; Y β 0) aber nicht die Thioäther können ebenfalls in die ent»

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1964781

sprechenden Fluorenone (I, Z - O; Y » Q) oxydiert werden« Ein oxydatives Verfahren» von dem gefunden wurde, daß es diese Umwandlung bewirkt, ist beispielsweise die Reaktion mit der stöchiometrischen Menge DiehromatsalZo Ausserdem können die zweifach basischen Fluorenäther (I, Z = H₂; Y = O) erfolgreich zu den entsprechenden Fluorenonen (I, Z = 0; Y = 0) oxydiert werden, indem Luft oder Sauerstoff durch eine Lösung des substituierten Fluorene in Pyridin hindurchgeführt wird, welches eine katalytische Menge einer starken Base, wie Z₀B₀ Benzyltrimethylajumoniumbydroxyd, enthält _o

Schema 6

Y-A-N

N-Alkyliernng

IV (R = H)

Y-A-N

IV (R ist nicht H)

Fei diese» Syntheseeohema haben R , A, Y und Z die gleiche Bedeutung wie oben angegeben, und mit den Ausnahmen, die in den beiden obigen Formeln genannt sind, besitzt R die oben angegebene Bedeutung«, Eine N-Alkylierung des primären Amins (IV: R a R =H) durch das in Schema 6 erläuterte Verfahren kann dazu

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verwendet, entweder sekundäre (IVs R » H; R ist nicht H) oder eile symmetrisch substituierten teriärem Amine (IV: R-R aber keines ist H) herzustellen<>

Sin Verfahren der !!»Alkylierung zur Herstellung der sekundären Amine (IV: R = H; E ist nicht H) ist die Reaktion der primären Amine (IV: R-R = H) mit den stöchiometrischen Mengen der entsprechenden Aldehyde oder Ketone, wobei die entsprechenden Schiff* sehen Basen erhalten werden, die dann mit entweder einem Borhydrid oder mit molekularem Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z_eB„ Platin oder Raney-Hickel, reduziert werden können«, Ein weiteres Verfahren der N-Alkylierung zur Herstellung der sekundären Amine besteht in einer Acylierung der primären Amine mit den entsprechenden Acylhalogeniden oder -anhydriden und anschliessende Reduktion der N-Acylamine mit

Eine reduktive Alkylierung der primären

Amine mit einem Überschuß des entsprechenden Aldehyds oder Ketone in Gegenwart von molekularem Wasserstoff und einem Katalysator, wie z»B» Platin oder Raney-Niekel, ergibt die symmetrisch substituierten tertiären Amine (IV: RaR aber keines ist H)₀ In den obigen Methoden, bei denen reduktive Verfahren verwendet 'werden, können die Fluorenone (IVs Z ss o) zu den Fluorenolen (IVs Z » H, OH) und unter Umständen, im Falle von katalytisehen Reduktionen, zu den Fluorenen (IVs Z a Hg) reduziert werden, Wie oben beschrieben, können zweifach basi-

*'·: Pluoren- und Fluorenoläther, aber keine -thioäther, leicht ,r, uj.e entsprechenden Pluorenone oxydiert werden©

Bine N-Alkylierung der primären Amine mit einem grossen Überschuß der entsprechenden Halogenide ergibt die symmetrisch substituierten tertiären Amine (IV: R « R aber keines ist H) ο Eine N-Alkylierung der primären imine mit Formaldehyd und

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196A7©1

Ameisensäure durch das Eschweiler-Clark-Verfehren ergibt tertiäre Amine der 2ype IV, in denen R = R¹ « CH₃ ist*

Eine K-Alkylierung der sekundären Amine (IV: R = H; R ist nicht H) durch das in Schema 6 erläuterte Verfahren kann dazu verwendet werden, entweder die symmetrisch substituierten tertiären Amine (IV: R = Rl aber keines ist H) oder die unsymmetrisch substituierten tertiären Amine (IV: R und R sind unterschiedlich und keines ist H) herzustellen«

Die Umsetzung der sekundären Amine (IV: R = H, R ist nicht H) mit den entsprechenden Halogeniden ist ein Verfahren für die Durchführung der N-Alkylierung· Ein weiteres brauchbares Verfahren ist die sogenannte reduktive Alkylierung der. sekundären Amine mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von molekularem Wasserstoff und einem Katalysator, wie ZoBo Platin oder Raney-Niokel_a Im letzteren Pail können die Pluorenone (IV: Z == Q) zu den entsprechenden Pluorenolen (IV: Z s H, OH) oder zu den entsprechenden Pluorenen (IV: Z « H₂) reduziert werden, was von den ReaktionBbedingungen und vom Aus- w maß der Reduktion abhängte Ein weiteres brauchbares Alkylierung?- verfahren ist das Zweistufenverfahren, bei dem die sekundären Amine mit den entsprechenden Aoylhalogeniden oder Anhydriden acyIi ört werden und die resultierenden N-Acylamine mit Lithiumal tuniniumhydrid in die entsprechenden tertiären Amine reduziert werden« In diesem Pail können die Pluorenone (IV: Z β O) in die entsprechenden Fluorenole (IV: Z =» H₉OH) reduziert werden. In den Fällen, in denen zweifach basieche Pluorenonäther in entweder die zweifach basischen Fluorenol- oder die zweifach basischen Pluorenäther reduziert werden, kön- -nen diese reduzierten Formen durch die weitern oben beschriebenen

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Verfahren in die entsprechenden Fluorenone oxydiert werden. Sine Alkylierung der sekundären Amine mit Formaldehyd und Ameisensäure durch das Eschweiler-Clarke-Verfahren ist ein Verfahren zur Herstellung der tertiären Amine der Type IV, worin R = CH~ ist_o

Sie pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Basenverbindungen können solche von geeigneten anorganischen oder organischen Säuren sein. Es können Mono- oder Disäuresalze gebildet werden_o Die Salze können auch hydratisiert sein, wie z.B₀ das Monohydrat, sie können aber auch weitgehend wasserfrei sein« Geeignete anorganische Säuren für die Herstellung der Salze sind beispielsweise: Mineralsäuren, wie Hydrohalogensäuren, z_oB. Salzsäure oder Hydrobromsäure, oder Schwefel- oder Phosphorsäure_o Geeignete organische Säuren sind Z₀B₀ Zitronensäure, Maleinsäure, Glykoleäure, Milchsäure, Weinsäure, Pyruvinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethy!bernsteinsäure, Glutarsäure, O(-Methylglutarsäure, ß-Methylglutarsäure, Itäfconsäure, Citraconsäure, Homocitraconsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, AconiteHure, Srioarballylsäure, Methansulfonsäure, Äthan- BUlfoneäure, 2-HydroxyäthanBUlfonsäure, Äthoxymaleinaäure und dergleichen»

Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,,

Beispiel 1

Herstellung von 2,7«Bis»/2-(diäthylaiaino)-^thoxy7fluoren-9-ondihydroohlorid.

Eine Lösung von 2-Diäthylaminomethylohlorid /erhalten aue 15»5

BAD

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(0,09 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid/ in 100 ml Toluol (getrocknet über Molekularsiebe) wurde zu einer Mischung von 6,4 g (0,03 Mol) 2,7-Dihydroxyfluoren-9-on und 3,3 g (0,06 Mol) fflJatriummethoxyd in 200 ml 2oluol (getrocknet über Molekularsiebe) zugegebene Das Gemisch, wurde 3 Stunden unter Rühren auf Rückfluß gehalten» Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das ausgefallene Natriumchlorid abzutrennen Die Toluollösung wurde dreimal mit Wasser und dann einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses Gemisch wurde filtriert und das FiItrat wurde mit ätherischer Salzsäure gegenüber kongorot angesäuertο Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Butanon umkristallisiert, wobei genug Methanol zur Bewirkung einer Auflösung zugesetzt wurde, worauf das Prpdukt 24 Stunden im Vakuum bei 100⁰O getrocknet wurde» Fp 235 bis 237⁰O, 269 ψ. s] J; 1600.

In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2HCl

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Verbin	R	3?p (⁰C)	AMax (mji)?	1 ?0
dung Nr₀				1 cm
a¹	CH₂CH2H(n-C₄H₉)₂	165-167	270	1330
3¹	CH₂CH₂CH₂M(CH₃)₂	282-283	270	1640
4²	CH₂CH₂CH₂N(C₂H₅ )₂	256-257	270	1460
5¹		176-179	270	1210

Die erste Reaktionsperiode betrug 18 Stunden·. Die erste Reaktionsperiode ^strug 6 Stunden.,» In Wasser,,

Beispiel 2

Herstellung von 2,7-BiB-/2-(diätl^rlaniino)-ät]iox57-fluoren-9-ondihydrochlorid_o

Eine Mischung aus 63,6 g (0,30 Mol) 2,7-Dihydroxyfluoren-9-on, 163,0 g (0,95 Mol) 2-Diäth3rlaIninoäthylchlorid-hydrocnlorid und 132 g (2,0 Mol) 85 #iges BAliumhydroxyd in 900 ml Toluol und 300 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren 20 Stunden auf Rückfluß gehaltene Mach dem Abkühlen wurden die Schichten getrennt ₀ Die Toluolschicht wurde dreimal mit Wasser und dann einmal mit gesättigter Natriumchloridlögung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet· Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungemittel wurde im Vakuum abgetrennt» Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure gegenüber kongorot sauer gemacht« Der ausgefallene feststoff wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus 3 Teilen Xsopropylalkohol und 1 Seil Methanol umkristallisiert, worauf das Produkt 24 Stunden unter Vakuum bei 100⁰C getrocknet wurde«.

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I¹P 232 bis 233°C, A^^{ser 2ß}9 ^mu» ^Ei cm ¹⁶²⁰°

In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt ; ■

,2HCl

Verbin dung Hr₀	R	I¹P (⁰C)	AMaz (mu)2	1 cm
6* 7¹ 8¹	CH₂OH₂H(OH₅)O₂H₅ OH₂CH₂N(OH₅ ) (H-C₄H₉)	245-247 240-243 •238-239	270 270 270	1760 1570 1470
9¹ IO ¹	GHgCHglQ	275-278 (Zersetzung 304-306	270 5) 269	1640 1540
II.¹	^CH2^GH2^NC°	291 -293	269	1490
12 '	CHgCHgCHglQ	279,5-280,'	5 270	1370
13 ¹	CHgCH(CH₃)CHgN(CH₃)g	263-265	270	1560

Es wurde Natriumhydroxyd anstelle von Kaliumhydroxyd verwendet.

Xn Wasser»

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Beispiel 3

Herstellung von 2,7-Bis~/2^(dimethylamine)-äthoxy^-fluor en-9-on-dihydrochlorido

Α» Zu einer gerührten, auf Rückfluß gehaltenen Mischung aus 21,2 g (0,10 Mol) 2,7-Dihydroxyfluoren-9-on und 43»O g (0,30 Mol) 1 -Bromo-2-chloroäthan in 400 ml Wasser wurden tropfenweise während eines Zeitraums von 30 Minuten 80 ml (0,20 Mol) 10 #iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegebene Nach beendeter Zugabe des Alkalis, wurde das Gemisoh unter Rühren 18 Stunden auf Rückfluß gehaltene Nach dem Abkühlen ijurde die überstehende Schicht,, abdekantiert und der Gegenstand mirde in Äthanol aufgenommen,. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in Luft getrocknet; Fp 161 bis 174⁰O6 Das Material wurde in Chloroform aufgelöst, mit 10 #igem wäßrigen Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert» das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand wurde aus einer Mischung aus 5 Seilen Äthanol und 1 !Ceil Chloroform umkristallisiert, und das Produkt wurde in Luft getrocknete Das Zwischenprodukt 2,7-Bis-(chloroäthoxy)-fluoren-9~on schmolz bei 135 bis 139⁰C

Β« Eine Mischung aus 4,4 g (0,013 Mol) 2,7-Bis~(2-chloroäthoxy)-fluoren-9-on, 2 g Kaliumiodid und 100 ml 40 tigern, wäßrigen Dimethylamln in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 16 Stunden in einem Parr-Druckreaktor auf 122⁰C erhitzte Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen» Die wäßrige Lösung wurde mit 10 tigern Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über waseer-

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freiem Magnesiumsulfat getrocknet» Das Gemisch wurde filtriert, und das Piltrat wurde mit ätherischer Salzsäure gegenüber kongorot sauer gemacht«. Der Äther wurde vom ausgefallenen Öl abdekantiert, und das Öl wurde umkristallisiert, und zwar einmal aus Butanon, wobei dausreichend Methanol zur Bewirkung einer Auflösung zugegeben wurde, und zweimal aus Methanol alleine« Das erhaltene Produkt wurde bei 100⁰C unter Vakuum getrocknet· Pp 278 bis 280⁰C (Zers») A^^ser 268 mu, b| *L 1800«

Beispiel 4

Herstellung von 2,7-Bis-/2-(dimethylamino)-ätho3qc7-fluoren-9-on-dihydrochlorido

Eine Misohung von 21,2 g (0,10 Mol) 2,7-Dihydroxyfluoren-9-on, 16,0 g (0,296 Mol) Natriummethoxyd, 250 ml Ghlorobenzol und 60 ml Methanol wurde gerührt und in einer solchen Weise erhitzt, daß das Methanol abdestillierte, bis das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 130°C erreichtet. Das Gemisch wurde dann auf unter 100⁰C abgekühlt, und 32,6 g (0,30 Mol) 2-Dimethylaminoäthyl-Chlorid in 71,4 g Chlorobenzol wurden zugegeben» Das Gemisch w wurde 18 Stunden bei 130⁰C gerührt und auf Rückfluß gehalten und dann auf ungefähr Raumtemperatur abgekühlt. Zum Gemisch wurden 300 ml Wasser und 40 ml 10 i&Lges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die obrige wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewasohen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet₀ Das Gemisch wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigte Der Rücketand wurde in 300 ml Methanol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure gegenüber kongorot sauer gemachte Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aua Methanol um-

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kristallisiert, und das Produkt wurde bei 100°0 24 Stunden unter Vakuum getrocknet» Fp 282 bis 284°0, λ???⁸⁶* 269, e] * 177O₀

Beispiel 5

Herstellung von 2_t7-Bis-/2~(diäthylainino)-ätlio^r7-fluorendihydrochloride

Eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid /erhalten aus 12,9 g (0,075 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid7 in 100 ml Toluol (getrocknet über Molekularsiebe) wurde zu einer Mischung von 4,9 g (0,025 Mol) 2,7-Dihydroxyfluoren und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethoxyd in 200 ml Toluol (über Molekularsiebe getrocknet) zugegebene Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzte Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das ausgefallene Natriumchlorid zu beseitigen«, Die Toluollösung wurde dreimal mit Wasser und dann einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann iibex* wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete Dieses Gemisch wurde filtriert_f miß das Filtrat wurde mit ätherischer Salzsäure gegenüber kongorot sauer gemächt₀ Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, in Butanon, welches eine zur Auflösung ausreichende Menge Methanol enthielt', aufgelöst und mit Holzkohle entfärbt. Das erhaltene Produkt wurde bei 80⁰C unter Vakuum getrocknete Pp

213 bis 216⁰C, λ^^βθΓ 274 mu, e] J_n 588.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

H.

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Verbin dung Hr₀	R	Fp (⁰O	AMax (mu)²	«1 #² ^E1 cm
16 ¹ 17 ²	CH₂CH₂OH₂N(C₂H₅)₂ CHgCHgCHgNtn-C^g ) ₂	217-220 170-172	275 275	535 444

Sie Anfangsreaktionsperiode betrug 18 Stunden·

In Wasser_o

Beispiel 6

Herstellung von 2,7-Bis-Z£-(diäthylamino)-äthoxv/-fluoren-9-ol~ dihydroohlorido

Beispiel für die Reduktion von 2,7-Bis-/J2-(diäthylajptino)-äthoxy7-fluoren-9-on (Beispiel 1) mit Natriumborohydrido Eine Gesamtmenge von 2,3 g (0,06 Mol) Hatriumborohydrid wurde in kleinen Mengen zii einer gerührten Lösung von 9»7 g (0,02 Mol) 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthoxy7-fluoren-9-on-dihydrochlorid in 200 ml Methanol zugegeben, wobei das Gemisch während der Zugabe auf O⁰C gehalten wurde« Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt. Dei* Rückstand wurde in 10 folger Salzsäure aufgenommen,, das Gemisoh wurde mit Äther extraliiert, und die wäßrige saure Lösung wurde im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und auf -20⁰C abgekühlt, und das ausgefallene anorganische Material wurde durch Filtration beseitigte Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit 10 tigern wäßrigen Natriumhydroiyd alkalisch gemacht_o Die in Freiheit gesetsste freie Base wurde in Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit Wasser genaochen

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und über wasserfreiem Magnesitimsulfat getrocknete Das Gemisch wurde filtriert, das J¹Iltrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Isopropylalkohol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure gegenüber kongorot sauer gemacht« Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und dreimal aus einer Mischung aus

Isopropylalkohol und Methanol umkristallisiert* Fp 192 bis 194⁰C, ₂₈₄ _ψ, _B1 *_m ₅₂₄.

Beispiel 7
Herstellung von ajT
dihydroohlorid.

Beispiel für die Reduktion von 2,7-Bis-^-(diäthylamino)-äthoxy7-fIuoren9-on (Beispiel 1) mit dem, Butyl-Grignard-Reagenz. Zu einer Lösung von n-Butylmagnesiumbromid, welches in der üblichen Weise aus 19*4 g (0,14 Mol) n-Butylbromid, 3,4 g (0,14 Grammatom) Magnesiumepänen und 650 ml wasserfreiem Äther hergestellt worden war, wurde tropfenweise eine Lösung von 16,4 g (0,04 Mol) 2,7-Bis-_//2-(diäthylamino)-äthoxy7-fluoren-9-on in 600 ml trockenem Äther zugegeben, wobei das Gemisch während der Zugabe auf massigem Rückfluß gehalten wurde„ Das Reaktionsgemisch wurde langeam auf eine Mischung aus Bis, Wasser und 50 g Ammoniumchlorid ge« schütteto Die Ätherschicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.) Der Äther wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Ißopropylalkohol aufgenommen und mit ätherisoher Salzsäure gegenüber kongorot sauer gemachtο Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und zweimal aus einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methanol umkristallieierto Fp 19.6 bis 197⁰O, *%££*** 284 au, >ß] ^_n 52O₀

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Beispiel 8

Herstellung von 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthox3r7-fluoren-9-oldinydrochlöridο

Beispiel für die Reduktion von 2,7-Bis^-(diäthyl8jnino)-ätho.4jr7-fluoren-9-on (Beispiel 1). In einem Parr-Niedeixlruckhydrierungsapparat wurde eine Mischung von 9,7 g (0,02 Mol) 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthoxy7-fluoren^9-on-dihydrochlorid, 2 g 10 #iges Palladium auf Holzkohle und 200 ml Äthanol mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von ungefähr 3,5 at geschüttelt _o Die berechnete Menge Wasserstoff wurde innerhalb 30 Minuten auf genommen., Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Pil trat wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde wie in Beispiel 7 aus einer Mischung aus Isopropylalkohol

und Methanol umkristallisierto Pp 195 bis 197⁰C₁ λϊ*?^80Γ 284 mu, ι (rf max '

Beispiel 9

Wenn in dem Verfahren von Beispiel 1 anstelle deB 2-Diäthylaminoäthylchloride die entsprechenden molaren Mengen 2-Dihexylaminoäthylohlorid, 2-Diallylaminoäthylchlorid oder 3-ühloro- w methylol-methylpiperidin verwendet werden, dann können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 2,7-Bis/2-(di-n-hexylamino) ~äthoxy7-fluoren-9-on-dihydr ochlorid, 2,7-Bis/2- (dially lamino ) -äthoxy7-·*^luor en-9-on-dihydr ochlorid, 2,7-Bis-i 1 -methyl-3-piperidyl )-möthoxx7-f luoren-9-on-dihydrochlorido

Wenn man im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel 1 verfährt, aber anstelle des Natriummethoxyds die entsprechende molekulare Menge Natriumamid einsetzt und das Gomisoh aus Natriumamid und 2,7-Dihydroxyfluoren~9-on in trockenem Toluol

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erhitzt» bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört, hierauf die entsprechende molare Menge 1-Methyl-3-chloropiperidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid zusetzt, dann erhält man die folgende Verbindung: 2_f7-Bis/ti-methyl-3-piperidyl)-O3tx7-fluoren-9-on-dihydrochlorido

Beispiel 10

Wenn man im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel 3 B (| arbeitet, aber anstelle des Dimethylamine einen Überschuß von mindestens 4 molaren Mengen Äthylamin, Butylamin oder Oyclopropylamin verwendet, dann kann man die folgenden Verbindungen herstellen: 2,7-Bis-^-(äthylainino)-äthox3f7-fluoren«9->on-dihydrochlorid» 2,7-318-/2- (butylamino) ~äthozy_7-fluoren-9-ondihydrochlorid, 2_f 7~Bis-ii2-( cyclopropylajBino)«»äthoxy7-fluoren» 9-on-dihydrochlorid c

Wenn bei diesem Verfahren primäre Amine in ©inesa Überschuß verwendet werden, dann stellt man gelegentlich fast, daß das Reafetlonsgemisoh etwas Ketimin enthält, welches sieh aus dem 9-Carbonyl und dem Überschuß Amin bildet« Dieses Ketimin, ist leicht hydrol'ysierbar, wenn das Eeaktionsgemisoh nach Entfernung des Lösungsmittels und des Äminüberschusses im Vakuum eine kurze Zeit mit verdünnter Säure auf dem Dampfbad im Vakuum erwärmt wirdo Haeh dieser Behandlung wird die lösung basisch gemacht und wie in Beispiel 3 B aufgearbeitete

In ähnlicher Weise kann man durch das Verfahren von Beispiel 3 A 2,7~Bis-(6-ehlorohexyloxy)-£luoren-9~on_f Fp 70,5 bis 72,O⁰G, herstellen und mit Diethylamin durch das Verfahren von Beispiel 3 B umsetzen, wobei man 2,7-Bis-/&-(diäthylas&no)~hexyloxy.7« fluoren-9-on-dihydrochlorid erhält_Q

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Durch ein ähnliches Verfahren wie dasjenige von Beispiel 3 B kann das Amin 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-fluoren-9-on-dihydro* chlorid hergestellt werden» Etwas mehr als 2 Mol-Äquivalente Hexamin (CH₂JgH₄ werden mit 2,7-Bis~(2-chloroäthoxy)-fluoren~ 9-on umgesetzte Bei dieser Reaktion wird ein absolutes Äthanol/ Aceton-Gemisch als Lösungemittel verwendet» 2 Mol-Äquivalente Kaliumiodid werden zugegeben, und die Reaktion wird 18 Stunden "bei Rückfluß ausgeführt« Kachdem die lösungsmittel durch Destillation entfernt worden sind, wird der quaternäre Ammoniumkomplex durch Rückfluß mit einem Überschuß verdünnter Salzsäure zersetzte Die anschliessende Aufarbeitung wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 3 B ausgeführt.

Beispiel 11

Durch das Verfahren von Beispiel 2, wobei man jedoch anstelle des 2,7-Pihydroxyfluoren-9-on die entsprechenden molaren Mengen 2,5-Dihydroxyfluoren-9-on, 2,6-Dihydroxyfluoren-9-on, 3,6-Dihydroxyfluoren-9-on, 2_t7-Dimercaptofluoren-9-on oder KLuoren-2,7-dithiol verwendet, kann man die folgenden Verbindungen hersteilenj 2,5-BiS-ZS-(diäthylaznino)-äthoxy7-fluoren-9-ondihydrochlorid, 2,6-Bis-/§-(diäthylamino) ~äthox#7-fluoren-9-ondihydrochlorid, 3,6-Bis~/2- (diäthylamino) -äthoxy7-fluoren-9-ondihydrochlorid, 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthylthioj-fluoren-9-on-dohydrochlorid, 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthylthio/-fluorendihydrochlorido

Beispiel 12

Die Verbindung 2_t7-Bis-/$-(diäthylamino)-äthoxy/-fluorendihydrochlorid, die im Beispiel 5 angegeben ist, kann auch durch •katalytische Reduktion von 2,7-Bis-./2-(diäthylamino)-äthoxy7-fluoren-9-on-dihydroohlorid (Beispiel 1) hergestellt werden·

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Das Verfahren für diese Reduktion ist dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnlich, mit dem Unterschied, daß ungefähr 4 g 10 #iges Palladium auf Kohle für jeweils 0,02 Mol des Fluorenons verwendet wurden, die Reaktionstemperatur 50⁰C betrug und die Reaktionszeit bis zur Beendigung der Reduktion zum Fluoren 3 bis 6 Stunden betrüge Der Anfangswasserstoffdruck betrug 2,8 bis 3,5 at. Wasser wurde anstelle des Methanols als Reaktionslösungsmittel eingesetzte Das Produkt wurde wie in Beispiel 8 isoliert und wie in Beispiel 5 aus Sutanon und Methanol umkristallisiert ο Fp 224 bis 225⁰Co

Beispiel 13

Dieses Beispiel erläutert die Antivirusaktivität von 2,7-Bis~ /5-(diäthylamino)-propoxy7-fluoren-9-on-dihydrochlorido

Zwei Gruppen Mäuse wurden mit einer tödlichen Dosis (10 Encephalomyocarditis geimpft» Jede Maus wog ungefähr 15g, und eine jede der zwei Gruppen von Mäusen enthielt 10 bis 20 Tiere» Die Mäuse in einer Gruppe wurden sowohl prophylactisch als auch therapeutisch durch subcutane Injektion von 2,7-Bis-/3-(diäthylamino)-propoxy7-fluoren~9-on-dihydrochlorid behandelte Die Injektionen wurden 28, 22 und 4 Stunden vor dem Impfen mit dem Virus und 2, 20 und 26 Stunden nach den Impfen durchgeführte Das Volumen einer jeden Injektion betrug 0,25 ml und enthielt den aktiven Bestandteil in einer Menge von 50 mg/kg, gelöst in sterilem Wasser, welches auch 0,15 # Hydroxyäthyloellulose enthielt» Die Vergleichstiere erhielten eine Leerdosis des gleichen Volumenträgers, welches keinen aktiven Bestandteil enthält, Beobachtungen über 10 !Cage zeigten, daß die behandelten Mäuse länger überlebten als die Vergleichsmäuseo

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Beispiel 14

Sine beispielhafte Zusammensetzung für eine parenterale Injektion ist-die folgende, wobei die Mengen auf Gewicht/Volumen-Baaia bezogen sind«

a) 2,7-Bis-(3-piperidinopropoxy)-fluoren-9-ondihydrochlorid 200 mg

b) natriumchlorid q₀e₀ ·

c) Wasser für Injektionen ad 10 ml Sie Zusammensetzung wird dadurch hergestellt, daß der aktive Bestandteil und ausreichend Natriumchlorid in für Injektionen geeignetes Wasser aufgelöst werden, um eine isotonische Lösung herzustellen» Die Zusammensetzung kann in einer einzigen. Ampulle verkauft werden, die 200 mg aktiven Bestandteil enthält und für mehrere Dosierungen reicht, oder sie kann in 10 Ampullen für eine einzige Dosierung vertrieben werden«,

Baispiel 15

Eine beispielhafte Zusammensetzung für harte Gelatinekapseln ist die folgende:

i e Kapsel

a) 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthoxy7-fluoren-9-on-dihydrochlorid 200 mg.

b) Talcum 35 mg Das Präparat wird dadurch hergestellt, daß die trocknen Pulver aus a) und b) durch ein feinmaschiges Sieb hindurchgeführt und gut gemischt werden ₀ Das Pulver wird dann in eine Hartgelatinekapsel Nr, 0 mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg/Kapsel eingefüllt*

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Beispiel 16

Herstellung von 2_f7-Bis-/2«(di-n-propylamiao)-äthoxx/-fluoren-9-on-dihydraehlorido

Durch das in Beispiel 4 "beschriebene Verfahren wurde eine Mischung aus 5,3 g (0,025 Mol) 2,7-Dihydrox3rfluoren-9-on, 2,7 g (0,050 Mol) latriummethoxyd, 25 ml Methanol und 200 ml Ohlorobenzol gerührt und erhitzt, um das Methanol aus dem Gemisch zu destillieren« nachdem der Siedepunkt des Destillats 130⁰C er- . reicht hatte, wurde, das Gemisch auf unter 10O⁰G abgekühlt, worauf eine Lösung von Di-n-propylaminoäthylehlorid ^erhalten aus 21,0 g (0,105 Mol) Di-n-propylaminoäthylchlorid-hydrochlorid/ in 100 ml Clilorobenisol zugegeben wurde,, Das resultierende Gemisch vurd© uiiter Rühren 6 Stunden auf Riiokfluß erhitzt» Das Gemisch wurde wie in Beispiel 4 aufgearbeitete Die restliche Base wurde in Butanon und sieht in Methanol aufgelöst» und das Dihydrochlorid wurde durch Zusatz von alkoholiseMr Salzsäure ausgefällte Der rosa-farbene feststoff wurde abfiltriert und dann aus Butanon umkristallisiert, welchem eine sus? Auflösung ausreichende Menge Methanol zugesetzt worden war* Das umkristallisierte Produkt wurde filtriert und unter Vakuum bei 100⁰C getrocknet» Fp 194 bis 197⁰C, A^^Ber 270 mn, eJ * 1485«.

Beispiel 17

Durch das katalytische Reduktionsverfahren von Beispiel 8, wo bei jedoch die entsprechenden molaren Mengen 2,7-Bis-/2-(dimethylamino)-äthoxy7-fluoren-9-on-dihydrochlorid und 2,7-Bis-Z2-(äthylmethylamino) -äthoxyT^-f luoren-9-on-dihydrochlorid anstelle des 2,7-Bis-^-(diäthylamino)-äthoxy/-fluoren-9-ondihydrochlorid verwendet wurden, wurden die folgenden zweifach basischen Pluorenoläther hergestellt s 2,7-Bis-/2-(dimethylamino)-athoxx7-fluoren-9-ol-dihydr.oohlorid (Pp 264 bis 265⁰O)

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und 2,7-Bis-^2-( äthylmethylamino) -äthoxyy-fluoren-9-ol-d&hydroohlortd (Pp 201 bis 204⁰C)₀

Baispiel 18

Herstellung von 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)~fluoren-dihydrochlorid.

Ao 2.7-Bis-< cyanomethoxy) -fluoren ₀ Diese Verbindung kann durch, das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt werden, wobei jedoch die entsprechende molare Menge Chloracetonitril anstelle des 2-Diäthylaminoäthylchlorids verwendet wirdo Diese Verbindung, welche nicht basisch ist, kann direkt aus der Toluollöeung isoliert und durch Umkristal!isation gereinigt werden«,

Bo 2.7-Bis- (2-aminoätho3cy) -fluoren. Diese Verbindung kann durch sorgfältige Zugabe von 0,05 Mol des obigen 2,7-Biß-(eyanomethoxy)-fluorene in kleinen Mengen zu einer Lösung mit einem grossen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid (0,25 Mol) in entweder wasserfreiem Äther oder wasser-, freiem 5Cetrahydrofuran hergestellt werden, worauf das Gemisch mehrere Stunden auf Rückfluß erhitzt wirdo Nach einer sorgfältigen Zersetzung des überschüssigen Hydrids kann das 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-f luoren als Dihydrochloridsale aus der organischen Fraktion isoliert und gereinigt werden.

Beispiel 19

Herstellung von 2,7-Bis-_//2-(dimethylamino)-äthoaE3r7*«fluorendihydrochlorido

Diese Verbindung kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Mischung aus 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-fluoren-dihydrochlorid (0,025 Mol) Katriumformiat (0,05 Mol) 90 %iger Ameieensäure

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(25 g) und einer 37 #igen lösung von Formaldehyd (25 ml) erhitzt wird, bis die heftige Gasentwicklung aufhört, und daa Gemisch ungefähr 12 Stunden auf Rückfluß erhitzt wird,. Nach dem Eindampfen des Gemische zur Trockne und nach einer Behandlung des Bückstands mit verdünnter Natriumhydroxydlösung kann das Produkt in Äther extrahiert und dann vom trockenen Ätherextrakt isoliert und als Dihydrochloridsalz gereinigt werden»

Beispiel 20 Herstellung von 2,7-Bis-/2-( dimethylamine )-äthox#7-fluoren-9-

on-dihydrochlorid.

Zusätzlich zu den in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren kann diese Verbindung auch durch Oxydation der obigen 2,7-Bis-^-(dimethylamine )-äthox^-fluorenbase (hergestellt aus dem Dihydrochloridsalz) mit molekularem Sauerstoff bei Raumtemperatur in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroiyd hergestellt werden» Wenn beispielsweise Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 500 ml/min durch eine Lösung von. 2,7-BiB-Z2-(dimethylamino)-äthoxy7-fluoren (0,02 Hol) in ungefähr 75 ml wasserfreiem Pyridin, dem 2,5 ml einer 40 ^igen lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (mathanolf rei) in wasserfreiem Pyridin zugesetzt worden ist, geblasen wird, dann sollte die Oxydation zum Pluorenon in, ungefähr 3 Stunden zu Ende sein_o Das Pyridin kann in einem Rotationsverdampfer entfernt werden und das Produkt kann in Äther extrahiert werden» Nach einem sorgfältigen Waschen der Ätherlösung mit Wasser und Trocknen des Extrakte kann der zweifach basische Fluorenonäther isoliert und als Dihydrochloridaalz gereinigt werden, wie es in den Beispielen 3 und 4 beschrieben irfc₀

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Beispiel 21

Herstellung von 2,7-Bis-/2-(diäthy!amino)-äthoxy7»fluoren-9-ondihydrochlorido

Zusätzlich zu den in den Beispielen 1 und 2 "beschriebenen Methoden kann diese Verbindung auch durch Oxydation von drei molaren Äquivalenten 2,7-Bis-/2- (diäthylsmino) -äthoxyj-fluoren«9-oldihydrochlorid (Beispiele 6, 7 und 8) mit zwei molarsn Äquivalenten Natriumdichromat in siedender Essigsäure hergestellt ,wer*· den«. Die Oxydation sollte in ungefähr einer Stunde zu Ende sein, worauf der größte Teil der Essigsäure in einem Rotationsverdampfer entfernt werden kann,, Uach einer Behandlung des Rückstandes mit 28 tigern Ammoniumhydroxyd irann der zweifach "basische Fluorenonäther in Äther extrahiert, dann isoliert und gemäß den Beispielen 1 und 2 als Mhydrochloridsals gereinigt werden,,

Beispiel 22

Herstellung von 2,7-Bis-/2-(diäthylamino)-äthylthio/»fluorendihydrochloridο

Diese Verbindung kann durch das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt werden, wobei jadoch die entsprechende molare Menge Fluoren-2,7-dithiol anstelle des 2.,7-Dihydroxyfluorene· verwendet wird«,

Paten bauaprüohe;

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Claims

PACTin&NSERpQHB s

to Verbindungen der Formel

It

X-Y--f- —4—Ϊ-Σ Formel I

worin Z für 0, H₂ oder H_fOH steht j Y für- Bauerstoff oder- Schwefel stehtj trad jedes X folgendes bedeutetσ

(A) die Gruppe -A-If _s worin A Alkyl es. mit 2 bis iangefähr 8

R¹
Kohlenstoffatomen bedeutet mil den Ananosticksto:ff und Y durch eine Alkylenkette von KlnaesteiiB 2 Kohlenstoffatomen

1
trennt und Ii und R jeweils Wasserstoffs Hiedrig-slkylj, Cycloalkyl mit 5 bis 6 RingkxülensiGifatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wobei sieh die Vinylimsättigung in einer anderen als der 1-St-3llung dar Alkenylgimppe befindet »oder Ji und R gemeinde-α mit de-n Stickstoffatom, an das sie gebunden sind_s Pyrrolidino, Piperidino_r ;?-N:l3drigalkylpiperazino oder Morphollao bedeuten^ oder

(B) die Gruppe

worin η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet _ΰ η i odar 2

2
bedeutet und R Wasserstoff ₉ : iedrig l'.kyl oder Alker^l iait 3 bis 6 Kohlenstoffatomen beamtet, wobei sich die ?a.nyl-

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BAD

• 44 -

unsättigung in einer anderen als der 1 -Stellung das* Alkenylgruppe "befindete
sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen«,

2o Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennsseichnet, daß sich eine der Gruppen -Y-X in der 2- oder 3-Steilung des tricyclischen Ringsystems und die andere .Gruppe -Y-X sich in der 5~*t 6- oder 7-Stellung des tricyclischen Ringsystems

3c 2,7-Bis-/2-(dimethylamino)»äthoxx7~fluoren-9"Cn_f, 2,7-Bis-/2-(diäthylaraino)-äthox2;7-fluoren~9-on, 2,7-Bis-/2~(äthyl~ methylainino) -äthox3r7-fluoren-9-oii_y 2,7-B:Ls-(2-pyrrolMinoäthoxy) fluoren»9~on, 2,7~Bis-/3-(diäthylaaalno)-propoxy7~flucren-9-on, 2,7-Bis-/?-(dibutylamino) -propoxjr7~fluoren-9-on, 2,7-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-fluoren-9-on, 2_t 7-Bis-C3-piperidinopropoxy)-fluoren-9-on, 2,7-Bis-/2-(diißopropylamino)-äthoxy7~fluoren-9-on sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungeno

4o Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ' 1, gekennzeichnet durch Kondensation einer Verbindung der obigen !Formel XZ mit

(a) einer Verbindung der obigen Formel III,

(b) einer Verbindung der obigen Formel V und Kondensation der erhaltenen Verbindung der obigen Formel VI mit einer Terbindung der obigen Formel VII, oder

(c) ;N-C-A«-Hal oder CK-A«-Hai

und Reduktion der erhaltenen Verbindung der obigen Fo:nrel VIII mit Iiithiumaluminiumhydrid, um die Verbindung herzustallen, in

der X für -A-N_n steht, wobei R und und R⁰ beide Wasnar-

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stoffe sind, wenn die Verbindung CN-A'-Hai verwendet wird, und Z, wenn 0 zu (H)(QH) reduziert wird, wobei X, Y, Z, R, R« und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, A für AOH₂ steht, Hai für Gl, Br oder J steht und Z³ für H₂ oder H, OH steht9 und gegebenenfalls Reduktion einer durch (a) oder (b) oben erhaltenen Verbindung, wenn Z für 0 steht, um die entsprechende Verbindung herzustellen, in der Z für (H)(OH) oder Hg steht, und gegebenenfalls N-Alkylierung einer erhaltenen

verbindung, worin X für A-N steht und mindestens eines der

Symbole R und R¹ Wasserstoff ist, um mindestens einen der genannten Substituenten in einen anderen Substituenten als Wasserstoff umzuwandeln, und gegebenenfalls Oxydation einer erhaltenen Verbindung, wenn Z für H, OH oder H₂ steht und Y für Sauerstoff steht, zur entsprechenden Verbindung, in der Z 0 ist, und gegebenenfalls Umwandlung einer erhaltenen freien Base in das entsprechende SäureadditionssalZo

5ο Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als pharmazeutische/ Mittel,

6 ο Verwendung der Verbindung nach Anspruch 5 in Einheitsdosagen von ungefähr 1 mg bis ungefähr 30 g der Verbindung.,

QD8829/ i96A