DE2914051A1

DE2914051A1 - Antiarthritisches mittel und verfahren zur herstellung desselben

Info

Publication number: DE2914051A1
Application number: DE2914051A
Authority: DE
Inventors: Adolph Edward Sloboda; Andrew Stephen Tomcufcik
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1978-04-12
Filing date: 1979-04-06
Publication date: 1979-10-25
Also published as: AU525420B2; BE875490A; DE2914052C2; AU530512B2; IL56949A0; ZA791299B; IE790769L; IE48128B1; JPS54145686A; ES479566A1; DK153779A; AU4536579A; AT368145B; FI66181C; CH641170A5; FI791185A7; IL56949A; ATA270979A; PH16084A; AU4536679A

Description

29U051

Die Erfindung betrifft neue Mittel, welche entzündungshemmend wirken und die fortschreitende Gelenkschädigung bei arthritischen Erkrankungen inhibieren. Insbesondere betrifft die Erfindung therapeutische Mittel mit einem Gehalt an N -subst.-N ,N -Bis-(alkyl)-melaminen, welche sich zur Bekämpfung von Entzündungen eignen und arthritische Gelenkschädigungen bei Säugetieren inhibieren. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Mittel und Verfahren zur Bekämpfung von Entzündungen und zur Inhibierung von Gelenkschädigungen von Säugetieren. Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Mittel haben die folgende Strukturformel

I
R₁-C-CH₃

NH

R₂-C-CH₃
CH₃

wobei R₁ und R₂ jeweils einzeln tert.-Butyl, tert.-Amyl oder Neopentyl bedeuten; R, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R^ 1,1,2,2-Tetramethylpropyl, 1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, 2-(2-Pyridyl)-äthyl oder einen Rest der Formel

-Q-N bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln ^R6

CH, CH,

-(CH₂)₂-, -(CHg)₃-, -CH-CH₂- oder -CH₂-CH-

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bedeutet, und wobei R₅ und Rg jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R^ und Rg gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können; oder wobei R, und R^ gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden Formel

-N N-R \ /

stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.

Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden als kristalline Materialien mit charakteritischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Aceton, Äthylacetat und dergl., in nennenswertem Maße löslich, jedoch in Wasser allgemein unlöslich. Diese Verbindungen bilden Säureaddtbionssalze und quaternäre Ammoniumsalze mit einer Vielzahl organischer und anorganischer, salzbildender Reagent!en, wenn der Substituent -NR^R/ ein basisches Stickstoffatom aufweist. So können z.B. Säureadditionssalze gebildet werden durch Vermischen der freien organischen Base mit einem Äquivalent einer Säure in einem neutralen Lösungsmittel, wobei man als Säure z.B . Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoff säure, Citronensäure, Weinsäure, r^sigsäure oder verwandte Säuren einsetzen kann. In ähr eher Weise kann man quaternäre Ammoniumsalze durch Reaktion der freien Base mit 1 Äquivalent verschiedener organischer Ester von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure ode. aromatisehen Sulfonsäuren bilden. Die zur Bildung von quaternären

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Ammoniumsalzen verwendeten organischen Reagentien sind vorzugsweise niedere Alkylhalogenide. Die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, welche in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich sind und welche in nichtpolaren organischen Losungs mitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol oder dergl., relativ unlöslich sind. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die freien Basen den nichttoxischen Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen äquivalent.

Die N²-subst.-N⁴,N⁶-Bis-(alkyl)-melamine der erfindungsgemäßen neuen Mittel.können leicht aus Cyanurchlorid (I) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt wer

den:

Cl

N
Cl

StA

(i)

N Cl

^CH3 R₁-C-CH₃ NH

Cl

CI

(II)

R₁-C-CH.

■*■ i
NH

// ^N

NH

R₇-C-CH₃ CH,

(IV)

^CH3 R₁-C-CH.

NH 1

R₂-C-CH-CH,

(III)

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Dabei haben R₁, R₂, R, und R^ die oben angegebene Bedeutung. Bei diesen Umsetzungen wird Cyanurchlorid (I) mit 1 Mol-Äquivalent eines Amins der Formel R₁-C(CH^)₂-NH₂ umgesetzt, wobei das entsprechende 2-(Alkylamino)-4,6-dichlor-s-triazin (II) erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung (II) mit 1 Mol-Äquivalent eines Amins der Formel R₂-C(CH^)₂-NH₂ führt sodann zum entsprechenden 2-Chlor-4,6-bis-(alkylamino)-s-triazin (III). Die Behandlung der letzteren Verbindung mit einem Amin der Formel

H-N , wobei R^ und R,, die oben angegebene Bedeutung

; ^R4

haben, führt sodann zu der Verbindung (IV), welche erfindungsgemäß als Wirkstoff dient. Die obigen Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, im Verlauf von etwa 3 Stunden bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25° bis etwa 200⁰C durchgeführt werden. Zusätzlich kann man oc-Pyridon als Katalysator in dem Lösungsmittel einsetzen oder als Reaktionsmedium. Eine Variation der Reaktionszeit oder der -temperatur ist möglich, je nach der Struktur der Alkylamin-Reagentien. Man kann einen Säurefänger zusetzen, wie Natriumbicarbonat, Soda, ein tertiäres Amin, wie Diisopropyläthylamin. Dieser Säurefänger sollte zugesetzt wer-( ) den, um die gebildete Salzsäure abzufangen. In Fällen der Verwendung eines Überschusses des Alkylamins kann man den Säurefänger und/oder das inerte Lösungsmittel weglassen. Falls R₁ und R₂ gleich sind, kann man die Verbindung (I) mit 2 Mol-Äquivalenten des Amins umsetzen, wobei man direkt die Zwischenstufe (III) erhält.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind äußerst wirksam zur Milderung oder Bekämpfung von Entzündungen und zur Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Säugetieren, wenn man sie in Mengen von etwa 1 mg bis etwa

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250 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. Die bevorzugte Dosis für optimale Ergebnisse liegt im Bereich von etwa 5 mg bis zu etwa 100 mg/kg Körpergewicht/Tag. Man wählt derartige Dosiseinheiten, daß eine Gesamtmenge von etwa 0,35 g bis etwa 7,0 g des Wirkstoffs pro Patient mit 70 kg Körpergewicht im Verlauf einer 24 Stunden-Periode verabreicht wird. Die Dosis kann zur Erzielung optimaler therapeutischer Ergebnisse angepaßt werden. Man kann z.B. mehrere unterteilte Dosen täglich verabreichen oder man kann die Dosis proportional verringern, je nach der therapeutischen Situation. Ein besonderer, praktischer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß der Wirkstoff in jeder bequemen Weise verabreicht werden kann, und zwar insbesondere auf oralem, intravenösem, intramuskulärem, topischem oder subkutanem Weg.

Die erfindungsgemäßen Mittel mit der erforderlichen Klarheit, Stabilität und Anpaßbarkeit an parenterale Verwendung werden erhalten durch Auflösung von 0,10 bis 10,0 Gew.% des Wirkstoffs in einem Trägerstoff aus einem mehrwertigen, aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch derselben. Insbesondere kann man Glycerin, Propylenglykol oder Polyäthylenglykole einsetzen. Polyäthylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 haben. Die Menge des in dem Trägerstoff aufgelösten Wirkstoffs kann im Bereich von 0,10 bis 10,0 Gew.% liegen. Vorzugsweise liegt die Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.%. Man kann verschiedenste Mischungen der vorerwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykole verwenden. Es ist jedoch bevorzugt, ein Gemisch mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400 einzusetzen.

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Zusätzlich zu dem Wirkstoff können parenterale Lösungen auch verschiedene Konservierungsstoffe zur Verhinderung von bakteriellen Verunreinigungen und zur Verhinderung von Pilzverunreinigungen enthalten. Als Konservierungsstoffe kann man für diese Zwecke z.B. Myristyl-γ-picoliniumchlorid, Phenyl-quecksilbernitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkoho.l, p-Chlorphenyl-a-glycerinäther, Methyl- und Propylparabene sowie Thimerosal verwenden. Ferner kann man Antioxydantien zusetzen. Geeignete Antioxydantien sind z. B. Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen werden etwa 0,05 bis etwa 0,2 Gew.% des Antioxydans eingesetzt.

Bei intramuskulärer Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50 mg/ml des endgültigen Mittels. Die Wirkstoffe eignen sich gleichermaßen auch für intravenöse Verabreichung, wenn man sie mit Wasser verdünnt oder mit Verdünnungsmitteln, welche gewöhnlich in der intravenösen Therapie eingesetzt werden, z.B. mit isotonischer Glucoselösung in zweckentsprechenden Mengen. Bei intravenöser Verabreichung sollte die Anfangskonzentration etwa 0,25 mg/ml bis hinab zu etwa 0,05 mg/ml betragen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B. in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägerstoff, oder sie können in hartschaligen oder weichschaligen Gelatinekapseln enthalten sein oder zu Tabletten „-preßt werden. Ferner können sie auch direkt der Nahru. einverleibt werden. Bei oraler therapeutischer Verabreichung kann man die Wirkstoffe mit üblichen Zusatzstoffen zu Tabletten, Dragees , Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder dergl. einsetzen. Geeignete Mittel und Präpa-

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rate sollten mindestens 0,1 Gew.% des Wirkstoffs enthalten. Die prozentuale Menge des Wirkstoffs in dem Mittel oder Präparat kann natürlich variieren. Sie sollte gewöhnlich etwa 2 bis etwa 60 Gew.% der Dosiseinheit betragen. Die Menge des Wirkstoffs bei solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln sollte derart gewählt werden, daß man eine zweckentsprechende Dosis erhält. Bevorzugte Mittel und Präparate gemäß vorliegender Erfindung werden so hergestellt, daß man eine orale Dosiseinheit erhält, welche etwa 50 bis 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Tabletten, Dragees , Pillen, Kapseln oder dergl. können ferner die folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie Tragant, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Zusätze, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure oder dergl.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; Süßstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheit eine Kapsel ist, so kann man zusätzlich zu den obengenannten Materialien einen flüssigen Trägerstoff einsetzen, z.B. ein fettes Öl. Verschiedene andere Materialien können in Form von Beschichtungen vorgesehen sein oder in einer anderweitigen Modifizierung der Dosiseinheit dienen. Zum Beispiel kann man Tabletten, Pillen oder kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichten. Ein Sirup oder ein Elixier kann neben dem Wirkstoff Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe sowie Farbstoffe und Aromastoffe, wie Kirschoder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollten alle Materialien zur Herstellung einer Dosiseinheit pharmazeutisch rein sein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.

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Die adjuvans-induzierte, experimentelle Polyarthritis ist eine spezifische, systemische Erkrankung bei Ratten, welche interessante Parallelen zu rheumatischer Arthritis hat. Insbesondere bestehen beträchtliche Ähnlichkeiten hinsichtlich der Histologie der beiden Erkrankungen; dies konnte durch C.M.Pearson et al, Am.J. Pathol. 42, 73 (1963) gezeigt werden. E.M. Glenn, Am.J. Vet.Res. 27 (116),. 339 (1966), haben die adjuvans-induzierte Polyarthritis charakterisiert als verkrüppelnde und permanente Deformation von diffusem Bindegewebe rundum bestimmte, anfällige Gelenke der Ratte. Zahiri et al, Can.Med.Ass.J. 101, 269 (1969), haben gezeigt, daß die fusifonne Schwellung der distalen Gelenke mit Ödemen verbunden ist sowie mit Congestio und mit Synovitis einschließlich Pannusbildung. Diese Erscheinungen gehen der endgültigen Zerstörung des Knochens und des Knorpels voran. Darüberhinaus konnten Zahiri et al zeigen, daß die Knorpelzerstörung im Gelenk auf einen invasiven Pannus zurückzuführen ist, welcher im marginalen Synovium seinen Ursprung hat und sich über die artikulare Oberfläche erstreckt und diese erodiert. Es konnte gezeigt werden, daß nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, auch Gelenk- und Knochenschädigungen verhindern, sofern sie die arthritische Pfotenschwellung, welche aus entzündlichen Zellinfiltraten besteht, inhibiert [S.Wong et al, J.Pharm. & Exptl. Ther. 185, 127 (1973), und G.R. Bobalick et al, Agents & Actions 4, 364 (1974)]. Die wichtigste Veröffentlichung bezüglich der Beziehung zwischen Arthritis und Gelenkschädigung beruht auf einer Röntgenanalyse von Adjuvansarthritis bei Ratten [Blackham et al, Agents & Actions 7, 145 (1977)]. In ähnlicher Weise führen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur zu einer Inhibierung des Fortschreitens der Arthritis in Pfoten von Ratten, sondern auch zu einer Inhibierung der Gelenkschädigung.

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Ausführiingsbeispiele:

Die folgenden Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen chronische Entzündungen bei adjuvans-induzierter Arthritis, welche begleitet wird von Gelenkzerstörung, wirksam sind. Es wurden Gruppen von je drei Wistarratten (Royal Hart) mit einem Gewicht von 200+10 g verwendet. Es wurde jeweils Freund'sches Adjuvans (getrocknete menschliche Tuberkelbazillen in Mineralöl) intradermal in die rechte Hinterpfote injiziert, und zwar mit einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht. Die Testverbindungen wurden in 1,5% Stärke-Trägerstoff bei verschiedenen -λ Dosen einmal täglich oral verabreicht, und zwar am Tage 0 bis zum Tag 13 nach der Injizierung des Adjuvans. Zum Vergleich wurden Ratten in ähnlicher Weise behandel t, wobei jedoch nur der Stärke-Trägerstoff verabreicht wurde. Am 14. und am 21. Tag nach der Injizierung des Freund¹sches Adjuvans wurde der Durchmesser der injizierten Pfote (primäre Schädigung) mit einem Mikrometercaliper gemessen. Das Volumen der entzündeten Pfote wurde anhand dieser Messungen geschätzt. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung der Schwellung im Vergleich zu den Blindversuchen. Gleichzeitig werden auch die anderen entzündeten Stellen, z.B. Ohren, Pfoten und Schwänze, (sekundäre Schädigung) untersucht, und die Ratten werden je nach dem Grad der Entzündung und je nach dem Grad der Vorhändenen Schwellung bewertet. Diese Bewertung geschieht anhand einer Skala von 0 bis 24. Die Ziffer 0 betrifft die vollständige Abwesenheit von induzierten arthritischen Knoten, und die Zahl 24 betrifft den maximalen Entzündungsgrad. Es wird der mittlere Entzündungsgrad in jeder Gruppe errechnet und die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung wird als prozentuale Inhibierung, bezogen auf den Blindversuch,ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt, und zwar sowohl die Ergebnisse, welche mit den er-

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findungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, als auch die Ergebnisse, welche mit bekannten, entzündungshemmenden Mitteln erhalten wurden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe unterdrücken das Fortschreiten der Arthritis und der damit verbundenen Gelenkschädigung.

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Tabelle I Wirkung der entzündungshemmenden Mittel bei Ad.juvansarthritis in Ratten

Verbindung Orale Dosis Tot/Behan- Mittlere Gewichts- ^Inhibierung

d.Schwellung

(prim.Schädigung)

mg/kg Körper- delt am gewicht 21.Tag

zunähme (g)

?alnhibierung

(sekundäre

Schädigung)

N -(2-MorphQlinoäthyl)-N^,N⁶-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid 50

	Normale Ratten	3/136	14.Tag	21.Tag	14.Tag	21.Tag 14.Tag	21.Tag
	Adjuvansblindver- such	56/630	77	112	-	-	-
	N²,N⁴,N⁶-Tris-(1,1, 2,2-tetramethylpro pyl) -melamin 50	2/18	36	31	0	0 0	0
co O co 00		60	55	51	31	_M

4/1B

44

26

2-[4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl}-46[(2

tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin 50

1/18

47

38

15

N^-(2-Diäthylamino-^
äthyl-N²-äthyl-N⁴,N^b-Ms-(1,1,2,2-tetramethy lpropyl )-melamin-dihydrochlorid 50

11/18

47

65

31

4D

CJl

Tabelle I (Fortsetzung)

4--.Λ,6-Bis-[(i,1,2,2- 100 2/18 61 tetramethylpropyl)- 50 7/36 53 amino]-s-triazin-2-ylJ- 25 2/18 69 1-piperazincarbonsäureäthyiester

41	15	53	16
40	24	39	19
40	q	34	10

N²-Methyl-N²-[2-(2-

pyridyl) -ä thyl ] -1·^, N⁶-

bis-(1,1,2,2-tetra-

methylpropyl)-melamin 50 4/21 34 56 41 30

ο Ν -(2-Dimethylaminoto äthyl)-N²-methyl-N⁴,Φ-o> bis-(1,1,2,2-tetra-
-¹^ me thy lpropy 1) -me laminin dihydrochlorid 50 6/15 29 59 70 50

N -(2-Dimethylamino-imethyläthyl)-N⁴,N⁶-bis-

(1,1,2.2-tetramethylpropyl)-melamin-di-

hydrochlorid 50 7/18 38 53 65 42 -

2-(1-Piperazinyl)-4,6-bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl) -amino ]-s-triazin 50 4/18 34 73 58 38 -

!NJ CD

N •Ρ O) to ■Ρ U Q Eu

H Q) ,Q Cd E

LTvO CM CM

CM ν-CM

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O)

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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von N^Z ,N⁴,N⁶-Tris-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-

melamin

Ein Gemisch aus 3,7 g (0,01 Mol) 2,4-Bis-(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-6-chlor-s-triazin, 2,6 g (0,02 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin und 2,85 g (0,03 Mol) oc-Pyridon wird geschmolzen und während 2,5 h zum Sieden erhitzt, wobei das Gemisch dunkelbraun wird. Am Ende dieser Zeitdauer wird die Mischung abgekühlt, wobei man eine feste Masse erhält, welche mit etwa 10 ml einer 1Obigen Natriumhydroxidlösung behandelt wird. Beim Filtrieren erhält man 4,52 g eines beigen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt (Fp. ) von 151 bis 156°C. Beim Umkristallisieren aus 75 ml heißem Äthanol erhält man 3,09 g farblose Nadeln, Fp. 156 bis 157,5°C.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Chlor-4,6-bis-(1,1 ^^-tetramethylpropylamino^s-triazin

6,7 g (0,044 Mol) 2,3,3-Trimethyl-2-butylaminhydrochlorid und 3,4 g (0,84 Mol) NaOH in 20 ml V/asser werden zu einer gerührten Aufschlämmung von 3,6 g (0,02 Mol) Cyanurchlorid in 150 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert, wobei man 6,5 g eines weißen Festkörpers erhält, Fp. 129 bis 131°C.

Beispiel 3

Herstellung von 2,4,6-Tris-(i,1,2,2-tetramethylpropyl-

amino)-s-triazin

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3,3 g (9,6mMol) 2-Chlor-4,6-di-(2,3,3-trimethyl-2-butyl)-amino-s-triazin und 3»3 g (30 mMol) 2,3,3-Trimethyl-2-butylamin werden 21 h im Ölbad bei 185°C am Rückfluß erhitzt. Eine Probe des Reaktionsgemisches v/ird dünnschichtchromatographisch untersucht. Es zeigt sich, daß ein Gemisch des Ausgangsmaterials und des Produktes im Verhältnis 3:7 vorliegt. Sodann wird das Erhitzen unterbrochen und das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem, wäßrigem NaOH behandelt. Beim Filtrieren erhält man 4,9 g eines rohen, beigen Produktes. Dieses v/ird mit 15 ml heißem Aceton behandelt und filtriert, wobei man 2,6 g eines beigen Festkörpers erhält, Fp. 278°C (Zers.). Beim Umkristallisieren des Produktes aus heißern Äthanol erhält man das reine Produkt, Fp. 317 bis 321°C (Zers.).

Beispiel 4

Herstellung von 2,4-Bis-(1,1,3>3-tetramethylbutylamino)-6-chlor-s-triazin

18,4 g (0,10 Mol) Cyanurchlorid werden in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, und die Suspension wird im Eisbad abgekühlt. 2 Tropfen Phenoiphthaleinlösung werden zugesetzt, gefolgt von 32,3 g (0,25 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamino. Nun setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Suspension v/ird unter Rühren während insgesamt 17 h am Rückfluß erhitzt. Während der ersten halben Stunde gibt man eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml V/asser langsam hinzu, um das Reaktionsgemisch leicht alkalisch zu halten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und die wäßrige Lösung wird von dem wachsartigen Festkörper abdekantiert. Sodann gibt man Aceton zu dem Festkörper, worauf das Gemisch filtriert wird. Man erhält 33,3 g eines Produktes, Fp. 164 bis 168°C. Beim Umkristallisieren aus heißem Äthanol erhält man 27,5 g weiße Nadeln, Fp. 165 bis 167°C.

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Be i s ρ i e 1 5

N²-(2-Morpholinoäthyl)-N⁴,N⁶-bis-(1,1,2,2-tetramethyl-

propyl)-melamin-dihydrochlorid

785 g 2,3,3-Trimethylbuten und 408 g 96%iges Natriumcyanid werden in einen 22 1 Kolben gegeben und auf 10°C abgekühlt. 1 1 Eisessig mit einer Temperatur von 10 bis 15°C wird im Verlauf von 20 min hinzugegeben. Dann wird eine Lösung von 2 kg konz. Schwefelsäure in 1 1 Eisessig im Verlauf von 2 h bei 25 bis 30°C hinzugesetzt. Das Gemisch wird während 4 h gerührt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Eine Lösung von 4,7 kg Natriumhydroxid in 9,8 1 Wasser wird im Verlauf von 1,5 h hinzugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 50⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann während 4 h auf 95 bis 100⁰C erhitzt und danach läßt man es unter Rühren über Nacht abkühlen. Der flüssige Anteil des Gemisches wird mit Äther extrahiert. Das zurückbleibende Salz wird mit 4 1 Wasser verdünnt , während 1/2 h gerührt und dann nochmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann über Aktivkohle filtriert, bei Zimmertemperatur stehengelassen und schließlich abgekühlt und mit ChIorwasserstoffgas gesättigt. Es bildet sich ein Festkörper, welcher abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1208 g 2,3,3-Trimethyl-2-butylamin-hydrochlorid.

50 g des obigen Produktes und 27,6 g Cyanurchlorid werden in 750 ml Wasser unter Rühren suspendiert. Eine Lösung von 25,5 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird zugesetzt und die Mischung wird gerührt und 3 h am Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Mischung im Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält einen Festkörper, welcher zerkleinert, in siedendem V/asser suspendiert wird und dann läßt man das . Gemisch abkühlen und über Nacht unter Kühlung stehen. Es wird sodann abfiltriert, und das Produkt wird getrocknet.

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Man erhält 43 g 2-Chlor-4,6-bis-£(1,1,2,2-tetramethylpropyl) -amino ]-s-triazin.

Ein Gemisch von 8,56 g des obigen Produktes und 13 g Morpholinoäthylamin wird während 2 h auf 140 bis 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen. Man erhält einen farblosen Festkörper, welcher abgetrennt und in 150 ml Äther aufgelöst wird. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt, wobei man einen farblosen, kristallinen Festkörper erhält. Dieser wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und in 500 ml siedendem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines farblosen Festkörpers, Fp. 270 bis 275°C.

Beispiel 6

2-[4-(p-Methoxyphenyl)-i-piperazinyl]-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino1-s-triazin

Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin und 7,69 g N-(p-Methoxyphenyl)-piperazin (hergestellt aus dem im Handel erhältlichen Dihydrochloridsalz) in 150 ml Chlorbenzol wird Λ 5 h am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit zwei 25 ml-Portionen V/asser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Das zurückbleibende, bernsteinfarbene Öl wird durch Anreibung mit Isopropanol zum Kristallisieren gebracht. Beim Umkristallisieren aus 150 ml Propanol unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung erhält man das angestrebte Produkt in Form eines weißen Festkörpers, Fp. 155 bis 157°C

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Beispiel?

-O ,1 ,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i ,1 ,2,2-tetraniethylpropyl)-amino ]-s-triazin und 29 g 1-Äthylainino-2-diäthylaminoäthan wird 2 h am Rückfluß erhitzt und in V/asser gegossen. Das erhaltene, gummiartige Öl wird zweimal durch Dekantieren gewaschen und dann in Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit überschüssigem Chlorwasserstoff gas behandelt. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Äther gewaschen, getrocknet und danach in einer geringen Menge heißen Isopropanols aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen, getrocknet und dann auf 85°C in 400 ml Dioxan erhitzt und heiß filtriert. Beim Abkühlen erhält man das angestrebte Produkt in Form farbloser Kristalle, Fp. 246 bis 248°C.

Beispiel 8

4-^4,6-Bis-[(i , 1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin-

2-yl^-1-piperazincarbonüäure-äthylester _____

Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin und 6,32 g N-Carbäthoxypiperazin in 100 ml Chlorbenzol wird VJ h am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit zv/ei 25 ml-Portionen Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel mit einer Wasserstrahlpumpe abgez· ~9n. Das zurückbleibende Öl wird aus 150 ml 2B Äthano? /kristallisiert, mit Aktivkohle behandelt und über CeIite filtriert. Das Filtrat wird auf -10⁰C abgekühlt und filtriert. Der Festkörper wird abgetrennt und bei 78°C im Vakujm über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält dabei das angestrebte Produkt, Fp. 142 bis 144°C.

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Be i s ρ ie 1 9

N²-Methyl-N²-[2-(2-pyridyl)-äthyl ]-N⁴, N⁶- (1,1,2,2-tetra-

methylpropyl)-melamin

Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin und 27 g 1-Methylamino-2-(2-pyridyl)-äthan wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen, wobei man einen gelben, gummiartigen Körper erhält. Dieser wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 75 bis 100 ml Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wird init Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen bilden sich farblose Kristalle, Fp. 109 bis 110⁰C. Eine zusätzliche Produktmenge kann aus der Acetonitril-Mutterlauge durch Zusatz von Wasser erhalten werden.

Beispiel 10

N²-(2-Dimethylaminoäthyl)-N²-methyl-N⁴,N⁶-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin und 30,6 g 1-Methylamino-2-dimethylarainoäthan wird 6 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und sodann in Wasser gegossen, wobei man ein cremefarbenes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 15 ml siedendem Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wird dann filtriert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt, wobei man einen gelben, öligen Rückstand erhält. Das Öl wird in 200 ml Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei man einen farblosen Niederschlag erhält. Dieser wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird sodann in 100 ml Isopropanol aufgelöst, filtriert und mit 800 ml Äther ausgefällt. Der weiße Feststoff wird abgetrennt, in 100 ml Chloroform aufgelöst und

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mit Aktivkohle behandelt, sodann mit 400 ml Äther ausgefällt. Man erhält das gewünschte Produkt in Form farbloser Kristalle, Fp. 267 bis 270⁰C.

Be i s ρ i e 1 11

N^-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-N ,N -bis-(1,1,2,2-

tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid

10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin und 20,2 g 1-Dimethylamine)-2-aminopropan werden vermischt und 1 h unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird heiß über Celite filtriert und mit einer überschüssigen Y/assermenge behandelt, wobei man ein sich verfestigendes, gummiartiges Produkt erhält. Der Festkörper wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in Äther aufgelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei man einen farblosen Festkörper erhält. Dieser wird mit Äther gewaschen, getrocknet und in 100 ml heißem Isopropanol aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt. Die Kristalle werden abgetrennt und getrocknet und bei 267 bis 270⁰C (Zers.) geschmolzen. Eine weitere Produkt menge kann aus der Mutterlauge durch Zusatz von Äther gewonnen v/erden.

Beispiel 12

2-(1-Piperazinyl)-4,6-bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-

amino j-s-triazin _________________________

21 g Piperazin in 500 ml Methylcellosolv werden mit 17,1 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin behandelt. Die Mischung wird 8 h am Rückfluß gerührt und dann bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird sie abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser geschüttelt, filtriert und die unlöslichen Bestand-

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-25- 29H051

teile werden abgetrennt, mit 500 ml V/asser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird sodann in 500 ml siedendem Äthanol suspendiert, 150 ml Methylcellosolv werden zugegeben und die Mischung auf 300 ml eingeengt, geklärt und auf 10⁰C abgekühlt. Sodann wird die Mischung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, worauf der Rückstand aus 250 ml 60% Äthanol unter Entfärbung mit Aktivkohle umkristallisiert wird. Der Feststoff wird mit 100 ml 50% kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man das angestrebte Produkt erhält, Fp. 183 bis 185°C.

500	g
800	g
100	S
75	Fl
1475	g
15	Fi

Beispiel 13 Herstellung von 50 mg-Tabletten

Pro Tablette Pro 10 000 Tabletten

0,050 g 2-(3-Diäthylaminopropylamino)-4,6-bis-(1.1 ^^-tetramethylbutylaminoj-s-triazin

0,080 g Lactose

0,010 g Maisstärke (für die Mischung) 0.008 g Maisstärke (für die Paste) 0,148 g

0,002 g Magnesiurastearat (1%)

0,150 g 1490

2-(3-Diäthylaminopropylamino)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin, Lactose und Maisstärke (für die Mischung) werden vermischt. Sodann wird die Maisstärke (für die Paste) in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren und unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese wird sodann zum Zwecke der Granulierung der Pulvermischung verwendet. Falls erforderlich, kann zusätzliches Wasser zugesetzt werden. Das nasse Granulat wird bei 120⁰C durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und getrocknet. Das trockene Granulat wird sodann durch ein Sieb Nr. 16 gegeben. Die Mischung wird mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel

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29ΊΑ051

500	mg
40	ml
150	mg
10	mg
10	mg
50	mg
100	ml

versetzt und zu Tabletten in einer geeigneten Tablettiermaschine gepreßt.

Beispiel 14

Herstellung einer oralen Suspension Bestandteil Menge

2-(3-Piperidinopropylamino)-4,6-bis-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin

Sorbitlösung (70% N.F.) Natriumbenzoat Saccharin

roter Farbstoff Kirscharoma

destilliertes Wasser (Auffüllen bis zu)

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das 2-(3-Piperidinopropylamino)-4,6~bis-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin wird darin suspendiert. Sodann gibt man Saccharin, Natriumbenzoat, Aromastoff und Farbstoff unter Auflösung hinzu. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Man erhält jeweils einen Sirup mit 5 mg 2-(2-Adamantylamino)-4,6-bis-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin (je ml).

Beispiel 15 Herstellung einer parenteralen Lösung

In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g Ur-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-N^-isopropyl-N , ^-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin unter RiL η suspendiert. Nach beendeter Suspension wird der pH mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml aufgefüllt. Das erhaltene Mittel wird sodann sterilisiert und in 5,0 ml-Ampullen ab-

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29U051

gefüllt, deren jede 2,0 ml (40 mg des Wirkstoffs) enthält. Dann werden die Ampullen unter Stickstoff abgeschmolzen.

Beispiel 16

Herstellung einer topischen Salbe

Bestandteil Menge (%)

2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin 1,0

äthoxylierter Stearylalkohol 10,0

Benzylalkohol 0,9

Isopropylpalmitat 5,0 Jj

Glycerin 5,0

Sorbitlösung (USP) 5,0

Milchsäure (pH 4,0 bis 5,0)

Wasser (Auffüllen bis) 100,0

Der äthoxylierte Stearylalkohol und das Isopropylpalmitat werden bis zur Verflüssigungstemperatur erhitzt. Etwa 95% des Gesamtvolumens des Wassers werden in einen gesonderten Behälter gegeben und sodann mit Glycerin und der Sorbitlösung versetzt. Dieses wäßrige Gemisch wird zum Sieden gebracht und dann auf 60 bis 75°C abgekühlt. Dann wird das 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin mit Hilfe von Milchsäure auf pH 4,0 bis 5,0 eingesiE 11t. Der Ansatz wird dann unter geringem Rühren abgekühlt, bis die Salbe zu ihrer endgültigen Konsistenz erstarrt.

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Beispiel 17 Herstellung eines inbraartikulären Erzeugnisses 2-(4-Phenyl-1-piperafeinyl)-4,6-bis-(1,1,3,3-

tetramethylbutylamino)-s-triazin 2-20 mg

NaCl (physiologischeIKochsalzlösung) 0,9%

Benzylalkohol N.F. j 0,9%

Natriumcarboxymethyleellulose 1,5% pH auf 5,0 bis 7,5 ^:

Wasser für Injektionszwecke (Auffüllen bis) 100%

Beispiel 18 Herstellung einer in_tjizierbaren Depotsuspension

Bestandteil % (Gew./Vol.)

N²-(2-Pyrrolidinoäthyl)-N⁴,N⁶-bis-(1,1,2,2-

tetramethylbutyl)-melamin 0,05-5

Polysorbate 80 USP 0,2

Polyäthylenglykol 4000 USP 3,0

Natriumchlorid USP 0,8

Benzylalkohol N.F. 0,9 HCl bis zu pH 6 bis 8

Wasser für Injektionszwecke (Auffüllen bis) 100,0

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Claims

Patentansprüche 2 9 1 4 Φ 5 ι

1. Antiarthritisehes Mittel in Dosiseinheitsform zur Bekämpfung von Enzündungen und/oder fortschreitender Gelenkschädigung bei arthritischen Erkrankungen von Säugetieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht/Tagesdosiseinheit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

H₁-C-CH₃ NH

J— N

NH R₅-C-CH,

* I

CH₃

-Q-N^ -¹ bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln ^R6 CH^ CH₃

-(CH₂)₂-, -(CH₂)^-, -CH-CH₂- oder -CH₂-CH-

bedeutet und wobei R^ und R^ jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R₅ und Rg gemein sam mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können; oder wobei R, und R^ gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimin© , Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden Formel

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^ 29U051

-N N-R

stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht; oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes sowie einen Gehalt an einem pharmakologisch akzeptablen, pharmazeutischen Trägerstoff.

2. Verfahren zur Herstellung eines antiarthritisehen Mittels in Dosiseinheitsform für die Bekämpfung von Entzündungen und/oder fortschreitenden Gelenkschädigungen bei arthritischen Erkrankungen von Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

R₁-C-CH₃

wobei R^ und Rp jeweils einzeln tert.-Butyl, tert.-Amyl oder Neopentyl bedeuten; R, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R^ 1,1,2,2-Tetramethylpropyl, 1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Teti methylbutyl, 2-(2-Pyridyl)-äthyl oder einen Rest de· formel

bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln

CH₃ CH₃

-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH-CH₂- oder -CH₂-CH-

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) 29U05.1

bedeutet, und wobei R₅ und Rg jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R,- und Rg gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können; oder wobei R, und R/ gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden Formel

-N N-R

stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht; oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben mit einem pharmakologisch akzeptablen, pharmazeutischen Trägerstoff vermischt.

3. Verwendung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben zur Bekämpfung von Entzündungen und/oder fortschreitenden Gelenkschädigungen bei arthritischen Erkrankungen von Säugetieren:

R₁-C-CH₃

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29U051

-Q-N bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln

CH₃ CH₃

-(CH₂)₂-, -(CH₂U-, -CH-CH₂- oder -CH₂-CH-

bedeutet, und wobei Rc und Rg jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R,- und Rg gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können; oder wobei R^ und R^ gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine , Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden Formel

-N .N-R

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