[go: up one dir, main page]

NO129091B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO129091B
NO129091B NO05155/69A NO515569A NO129091B NO 129091 B NO129091 B NO 129091B NO 05155/69 A NO05155/69 A NO 05155/69A NO 515569 A NO515569 A NO 515569A NO 129091 B NO129091 B NO 129091B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
carbon atoms
bis
reacted
Prior art date
Application number
NO05155/69A
Other languages
English (en)
Inventor
R Fleming
D Wenstrup
E Andrews
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO129091B publication Critical patent/NO129091B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye bis-basiske etere og tioetere av fluorenon, fluorenol og fluoren, som er nyttige som anti-virusmidler.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, omfatter både baseformen og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av baseformen, hvor baseformen kan representeres ved formelen
hvor Z er 0, U. eller H,0H| hver Y er oksygen eller svovel) og hver X er (A) gruppen hvor A, som er alkylen med 2 til 8 karbonatomer,. skiller amino-nitrogenet og Y med en alkylenkjede på mir.st 2 karbonatomer, hver R og R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 ringkarbonatomer, alkenyl med 3 til 6 karbonatomer med : dobbeltbindingen i en annen stilling enn I-stillingen i alkenylgruppen,' eller R og R"*" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er pyrrolidin-, piperidin-, N-lavere-alkylpiperazin- eller morfolinringj
eller
(B) gruppen
hvor n er 0, 1 eller 2, m er 1 eller 2, og R <2>er hydrogen, alkyl med
1 til 6 karbonatomer eller alkenyl med 3 til 6 karbonatomer med dobbeltbindingen i en annen stilling enn i 1-stillingen i- alkenylgruppen.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er (a) fluorenoner når Z er oksygenj (b) fluorenoler.når Z.er H,0Hj og (c) fluorener når Z er H , Det vil også sees at forbindelsene er etere når Y er oksygen og tioetere nar Y er svovel. Selv om en av de to Y-grupper kan være oksygen og den annen svovel, foretrekkes at begge Y-grupper er like og særlig at hver Y-gruppe er oksygen.
De basiske eter- eller tioetergrupper, dvs. -Y-X i formel I, kan være bundet til det tricykliske ringsystem i fluorenon, fluorenol eller fluoren ved å erstatte hvilket som helst av de fire hydrogenatomer i benzenringen. Således kan en av disse grupper være i hvilken som helst av stillingene 1 til' 4 idet tricykliske ringsystem, og den annen kan være,i hvilken som helst av. stillingene 5 til 8. Fortrinnsvis er en av de basiske eter- eller tioetergrupper i 2- eller 3-stillingen i det tricykliske ringsystem, og den annen eter eller tioetergruppe er i 5-> 6- eller 7-stillingen i det tricykliske ringsystem, og særlig er den ene av disse grupper i 2-stillingen og den annen i 7-stillingen.
Hver av bokstavene "A" er en alkylengruppe med fra 2 til 8 karbonatomer som kan være lineær eller forgrenet og som skiller Y, dvs. eter-oksygenet eller tioeter-svovelet, fra aminonitrogenet med en alkylenkjede på minst 2 karbonatomer, dvs. at oksygenet (eller svovelet) og aminonitrogenet ikke er festet til samme karbonatom i alkylengruppen. Hver av alkylengruppene som er betegnet med A, kan være like eller forskjellige. Fortrinnsvis er begge disse grupper like. Illustrerende eksempler på alkylengrupper betegnet med A en 1,2-etylenj 1,3-propylenj 1,4-butylenj 1,5-pentylenj 1,6-heksylenj 2-metyl-l,4-butylen| 2-etyl-l,4-butylen og 3-metyl-l,^-pentylen. Fortrinnsvis er A alkylen med fra 2 til 6 karbonatomer.
Hvervaminogruppe, dvs.
, kan være en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe. Hver av gruppene R og R kan være hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbnnatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, alkenyl med 3 til 6 karbonatomer med dobbeltbindingen i en annen stilling enn i 1-stillingen i alkenylgruppen, eller R og R''" danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, N-lavere-alkylpiperazin- eller morfolinring. Hver av aminogruppene betegnet med
er fortrinnsvis en tertiær aminogruppe.
Betegnelsen lavere-alkyl som her anvendt, skal forstås å henvise til alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer. Illustrerende eksempler på lavere
1 2
alkyl som kan være betegnet med R, R eller R , er lineære eller forgrenede alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundær butyl, tertiær butyl, isoamyl, n-pentyl og n-heksyl.
Som illustrerende eksempler på cykloalkylgrupper kan nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, og cykloheksyl.
Som illustrerende eksempler på alkenylgrupper kan nevnes allyl, 3-butenyl og 4-heksenyl.
1 2
Hver gruppe R, R eller R kan være like eller forskjellige på hver av de basiske eter- eller tioetergrupper på det tricykliske ringsystem. Imidlertid er fortrinnsvis begge R-gruppene, R 1 -gruppene og R 2-gruppene pa hver forbindelse like. Foretrukne betydninger for gruppene R, R 1 og R 2 er alkyl med 1 til 6
karbonatomer.
Hver av de mettede heterocykliske grupper hvor X er gruppen (b) ovenfor, kan være bundet til Y gjennom et alkylenledd på ett eller to karbonatomer, dvs. metylen eller 1,2-etylen, eller den mettede, heterocykliske gruppe kan være bundet til Y gjennom et ring-karbonatom. Den mettede heterocykliske gruppe ei bundet til alkylengruppen eller Y gjennom et karbonatom i en slik ring ved å erstatte et av hydrogenatomene i ringen. Disse heterocykliske grupper er 5- eller 6-leddete ringer, dvs. m er 1 eller 2. Gruppen R 2 kan være den samme som gruppene R eller R"'', bortsett fra cykloalkyl- eller heterocykliske grupper, illustrerende eksempler på disse forskjellige heterocykliske grupper er N-metyl-4-piperidyl, N-metyl-J-piperidyl, N-etyl-3-pyrrolidyl, N-metyl-4-piperidylmetyl, N-metyl-3-piperidylraetyl og 2-piperidyletyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er fluorenoner med formelen
hvor R' og R 1» er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser er generelt mer effektive anti-virusmidler eftersom de har en hoyere antivlrusaktivitet når de administreres oralt, sammenlignet med de andre forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen.
US-patent 3.146.259 angår fluorenyl-bisglyoksalderivater som har
en viss likhet med, men som allikevel er strukturelt forskjellige fra forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende qopfinnelse. Dessuten er forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen i besittelse av en vesentlig bedre antiyiruåaktivitet enn de kjente forbindelser, hvilket frem-
går av det folgende sammenligningsforsok sett sammen med forsBkene i spaltene 11-19 i US-patent 3.692.907.som det henvises: til.: Mens den kjente for-
bindelse ble funnet..å være-inaktiv, 1 ble alle de undersokte forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen funnet å være aktive
SAMMENLIGNIN GSFORSOK
En representativ forbindelse som er kjent fra US-patent 3.I46.259, nemlig fluoren-2,7-diglyoksaldehyd-dihydrat med formelen ble undersokt med hensyn til antivirusegenskaper- Forsøksbetingelsene og resultatene fremgår av den folgende oppstillingi
x) Den anvendte infisering var generelt dodlig for alle dyr xx) Profylaktisk, terapeutisk eller begge
\ , . , . , „ gj.snittlig dodstid for behandlede xxx) OLT - overlevnxngstid-forhold dvs.. , ,., .B ....... „ ; —. n ,
gj.snittlig dodstid for kontrolldyr overlevningstid-forhold pål mindre enn 0,90 «* toksisk forbindelse)
0,90-1,09 =. ikke aktivi 1,10-1,19 - svakt aktiv) 1,20-1,29 = middels aktiv) 1,30 °g hoyere meget aktiv
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, også ganske enkelt omtalt som aktive bestanddeler, kan administreres til dyr, så som varmblodige dyr og særlig pattedyr, for sine forebyggende eller terapeutiske anti-virus-virkninger ved de vanlige administrasjonsmåter, enten alene, men fortrinnsvis ined farmasøytiske bæremidler. Administreringen kan f.eks. være parenteral,
så som subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal, eller topisk så som intranasal eller intravaginal. Alternativt eller samtidig kan administrering skje oralt.
Den administrerte dose vil være avhengig av den virus som det ønskes behandling éller forebyggelse mot, den type dyr det er tale om, dets alder, helsé, vekt, grad av infeksjon, type eventuell samtidig behandling, hyppighet av behandling og naturen av den ønskede virkning. Doser av de administrerte aktive bestanddeler kan f.eks. være: intravenøst o,l til ca. lo mg/kgj intraperitonealt o,l til ca. 5o mg/kg, subkutant o,l til ca. 25o mg/kgj-
oralt o,l til ca. 5oo mg/kg og fortrinnsvis ca. 1 til 25o mg/kgj nesedråper o,l til ca. lo mg/kg; og aerosol o,l til ca. lo mg/kg kroppsvekt av dyret.
De aktive bestanddeler, sammen med farmasøytiske bæremidler, kan anvendes i enhetsdoseformer så som faste stoffer, f.eks. tabletter, kapsler eller pulverpakker, eller flytende oppløsninger, suspensjoner eller eliksirer for oral administrering og inntagelse, eller flytende oppløsninger til parenteral bruk. Mengden av aktiv bestanddel i dosen vil generelt variere avhengig av enhetsdosetype, dyret og dets vekt. Således kan hver enhetsdose inneholde fra ca. 1 mg til ca. 3o g aktiv bestanddel og fortrinnsvis fra ca. 25 til 5ooo mg aktiv bestanddel i et farmasøytisk bæremiddel.
De faste enhetsdoseformer kan være av vanlig type. Det faste bæremiddel kan således være en kapsel som kan være av den vanlige gelatintype. Kapselen kan inneholde fra ca. lo til ca. 9o vektprosent aktiv bestanddel og fra 9o til lo% bæremiddel, f.eks. smøremiddel og inerte fyllstoffer så som laktose, sukrose, maisstivelse o.l. Ved en annen utførelsesform tabletteres den aktive bestanddel sammen med vanlige bæremidler, f,eks, bindemidler så
som akasiegummi, maisstivelse eller gelatin, oppspaltningsmidler så som maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel så som stearinsyre eller magnesiumstearat. Ved en annen utførelsesform innføres den aktive bestanddel i pulverpakker. Disse faste enhetsdoser vil generelt inneholde fra ca. 5 til 95% av den aktive bestanddel, basert på enhetsdosens vekt, og fortrinnsvis fra ca. 2o til 9o vektprosent. De faste enhetsdoseformer vil generelt inneholde fra ca. 1 mg til ca. 3o g av den aktive bestanddel og fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 5ooo mg av den aktive bestanddel.
Det farmasøytiske bæremiddel kan som tidligere angitt være en steril væske så som vann og olje, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel. Illustrerende eksempler på oljer er de som er av petroleum-, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje o.l. Vann, saltvann, vandig dekstrose og lignende sukkeroppløsninger og glykoler så som propylenglykol eller polyetylenglykol,
er generelt foretrukne flytende bæremidler, særlig for injiserbare oppløsninger. Sterile injiserbare oppløsninger så som saltvann, f.eks. isotonisk saltvann,
vil normalt inneholde fra ca. o,5 til 25% og fortrinnsvis fra ca. 1 til lo%
av den aktive bestanddel, basert på preparatets vekt.
Som nevnt ovenfor kan oral administrering skje ved hjelp av en egnet suspensjon eller sirup, i hvilken den aktive bestanddel normalt vil utgjøre fra ca. o,5 til lo vektprosent, og fortrinnsvis fra ca. 1 til 5 vektprosent.
Det farmasøytiske bæremiddel i et slikt preparat kan være et vandig bæremiddel
så som et aromatisk vann, en sirup eller et farmasøytisk slim, og også et suspenderingsmiddel for viskositetsregulering, så som magnesiumaluminiumsilikat, karboksymetylcellulose e.l., så vel som en buffer, konserveringsmiddel osv.
De aktive bestanddeler kan også blandes i dyrefor eller innføres i
dyrets drikkevann. For de fleste formål anvendes en mengde av den aktive bestanddel som utgjør fra ca. o,oool til o,l vektprosent av den aktive bestanddel, basert på den totale vekt av foret. Fortrinnsvis anvendes fra o,ool til o,o2 vektprosent. Valg av det særlige for faller inn under hva som er kjent,
og vil selvsagt være avhengig av dyret, pris, tilgjengelige naturlige materialer og naturen av den ønskede virkning.
De aktive bestanddeler kan blandes inn i dyreforkonsentrater som er
egnet for tilberedning og salg til gårdbrukere eller husdyrholdere for tilsetning til dyrets for i passende mengder. Disse konsentrater kan normalt inneholde ca. o,5 til ca. 95 vektprosent av den aktive bestanddel blandet sammen med et findelt, fast stoff, fortrinnsvis mel, så som hvete, mais, soyabønne og bomullsfrø. Avhengig av dyret kan det faste hjelpestoff være malt korn, trekull, valkejord, østers-skall o.l. Findelt attapulgit og bentonit kan også anvendes.
Til bruk som aerosoler kan de aktive bestanddeler innføres i en aerosol-trykkbeholder sammen med et gassformig eller flytendegjort drivmiddel, f.eks, diklorfluormetan, karbondioksyd, nitrogen, propan osv. sammen med de vanlige hjelpestoffer så som med-oppløsningsmidler og fuktemidler, ettersom detts er nødvendig eller ønskelig.
De aktive bestanddeler frembringer blandt annet dannelse av såkalt interferon når vertceller utsettes for slike bestanddelar, f.eks. kontakt mellom en aktiv bestanddel og vevkultur eller administrering til dyr. Disse aktive bestanddeler kan således anvendes som anti-virusmidlcr for å hemme eller forhindre en rekke forskjellige virusinfeksjoner ved å administrere en slik bestanddel til et infisert dyr, f,eks. varmblodig dyr så som et pattedyr, eller til et slikt dyr før infiséringen. Forbindelsene kan f.eks. administreres for å forhindre eller hemme infeksjoner av: picornavirus,' f.eks. encefalomyo-carditis} myxovirus, f.eks, Influenza A O PRoQ; arbovirus, f.eks. Semliki Forest; og koppévirus, f.eks. Vaccinia, IHD. Ved administrering før infisering, dvs. forebyggende, foretrekkes at administreringen skjer innenfor o til 96 timer før infisering av dyret méd patogen virus. Ved terapeutisk administrering for å hemme en infeksjon, foretrekkes at administreringen skjer innenfor ca. 1 dag eller 2 etter infiséringen med patogen virus.
De følgende skjema representerer de metoder som i henhold til oppfinnelsen anvendes for fremstilling av de nye forbindelser.
I de ovenstående reaksjonsskjemaer har X, Y, Z, RR^N- og A de ovenfor angitte betydninger, og hver Hal er enten Cl, Br eller I.
Typiske eksempler på utgangsmaterialer som kan anvendes i de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer, er difenoler (II, Y=0) så som 2,7-dihydroksyfluoren-9-on /C. Courtot, Ann. Chim. (Paris), 14,5-146 (193o)7j 2,7-dihydroksyfluoren /K.C. Agrawal, J. Med. Chem., lo, 99-lol (1967)7{ 3,6-dihydroksyfluoren-9-on /A. Barker og C. C, Barker, J. Chem. Soc. (London), 1954, 87o-873?j og både 2.5- og 2,6-dihydroksyfluoren-9-on, som kan erholdes fra de tilsvarende diaminofluorenoner ved tetrazotering-prosessen ifølge Barker og Barker loe.
eit. Typiske ditioler (II, Y=S) som kan anvendes i de ovenstående reaksjonsskjemaer, er fluoren-2,7-ditiol /P. C. Dutta og D. Mandel,<*>J. Indian Chem. Soc. 33, 721-723 (1956? og 2,7-dimerkaptofluoren-9-on, som kan fremstilles fra 9-okso-fluoren-2,7-disulfonylklorid ved reduksjon med et overskudd av natriumditionit.
Typiske halogenalkylaminer med formel III som er nyttige i skjema 1,
er f.eks. N,N-dietyl-2-kloretylamin og N-(2-kloretyl)piperidin. Typiske dihalogenalkaner (V) som er nyttige i skjema 2, er f.eks l-brom-2-kloretan og 1.6- dibromheksan. Aminer (VII) som er nyttige i skjema 2, er primære aminer som f.eks. etylamin, eller sekundære aminer som f.eks, dimetylamin, eller tertiære aminer som f.eks. heksametylentetramin. Typisk for de halogen-substituerte heterocykliske nitrogenforbindelser med formel III som er nyttige i skjema 1, er f.eks. 3-klormetyl-l-metylpiperidin.
I de ovenstående reaksjonsskjemaer kan den anvendte "base" være en hvilken som helst base som vil danne et salt av en fenol, f.eks. natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Oppløsningsmidler som anvendes som reaksjonsmedium, kan variere over et stort område av oppløsningsmiddeltyper og omfatter aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; halogenerte aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen; aprotiske oppløsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og dimetylsulfoksyd; alkoholer så som etanol og isopropanol; ketoner så som aceton og butanon; etere så som tetrahydrofuran og dioksan; vann; eller blandinger derav.
Ved syntesen hvor enten natriummetoksyd, natriumamid eller natriumhydrid, f.eks, anvendes som base, utføres omsetningen i et vannfritt medium, så som vannfritt toluen eller klorbenzen. Basen (cai 2,5 ekvivalenter) settes til en suspensjon av f.eks. en difenol (II, Y=0) (1 ekvivalent) i det vannfrie oppløsningsmiddel, og blandingen oppvarmes for å danne difenoksydet. I det tilfelle hvor natriummetoksyd anvendes, kan den dannede metanol hensiktsmessig fjernes ved azeotropisk destillasjon. Halogenidet (III eller V) (ca . 2,5 ekvivalenter) tilsettes deretter, og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i en tid som kan variere fra ca. 4 til 24 timer. Produktene (I eller VI) isoleres deretter på vanlig måte, og forbindelsene med formel I isoleres vanligvis som bis-syreaddisjonssalter.
Ved fremgangsmåten hvor et alkalihydroksyd, så som kaliumhydroksyd, f.eks. anvendes som base, kan to forskjellige metoder anvendes. Ved den ene metode settes en konsentrert vandig oppløsning (25-5o%) av alkalihydroksydet (ca. 2,5 ekvivalenter) til en suspensjon av f.eks, en difenol (II, Y=0)
(1 ekvivalent) i et egnet aromatisk oppløsningsmiddel, f.eks. xylen. Denne
blanding oppvarmes deretter til kokning, omrøring er ønskelig, og vannet fjernes ved azeotropisk destillasjon, idet en hensiktsmessig metode er å oppsamle vannet i en slik anordning som den såkalte Dean-Stark-destilleringsmottaker. Reaksjonsblandingen som nu er tilnærmet vannfri, behandles med halogenidet
(III eller V) (ca. 2,5 ekvivalenter) som beskrevet ovenfor. Ved en annen metode utføres omsetningen i et heterogent medium av vann og et aromatisk hydrokarbon som f.eks. toluen, xylen o.l, F.eks. suspenderes en difenol (II, Y=0)
(1 ekvivalent) i det aromatiske hydrokarbon. Ifølge skjema 1 tilsettes deretter en oppløsning av ca. 2,5 ekvivalenter av et hydrohalogenidsalt av amino-halogenidet (dvs, et hydrohalogenidsalt av III) i minimalt volum vann, og under effektiv omrøring tilsettes en konsentrert, vandig oppløsning (25-5o%) av alkalihydroksydet (ca. 5 ekvivalenter). Blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i en periode på ca. 6 til 24 timer, og produktet isoleres fra hydro-karbonlaget. Når det vandige/aromatiske hydrokarbonmedium anvendes i henhold til skjema 2 for fremstilling av forbindelse av type VI, som ikke inneholder noen aminfunksjoner, er den anvendte mengde alkalihydroksyd bare litt over 2,o ekvivalenter pr. 1 ekvivalent difenol eller ditiol (II).
Omsetningen mellom bis-fcw-halogenalkyD-eter (VI) og aminet (VII)
ifølge skjema 2 kan utføres under en rekke forskjellige betingelser. F.eks.
kan forbindelsen med formel VI oppvarmes sammen med et stort overskudd av aminet (VII), idet overskudd av amin tjener som reaksjonsmedium og hydrohalogenid-akseptor. Denne metode er særlig egnet for lett tilgjengelig aminer, hvor overskuddet lett kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved f.eks. destillasjon ved redusert trykk eller ved dampdestillasjon. Videre kan bis(w>-halogenalkyl)-eteren (VI) (1 ekvivalent) og aminet (VII) (4 ekvivalenter eller mer) oppvarmes sammen i et eller flere forskjellige typer oppløsningsmidler, f.eks. i aromatiske oppløsningsmidler så som benzen, toluen, xylen, klorbenzen o.l., eller lavmolekylære alkoholer så som metanol, etanol, isopropylalkohol o.l., eller lavmolekylære ketoner så som aceton, metyletylketon o.l. Omsetningen mellom halogenforbindelsen og aminet fremmes vanligvis ved tilsetning av enten natrium- eller kaliumjodid, idet jodidet anvendes i enten katalytiske eller støkiometriske mengder. I noen tilfeller, som f.eks. når aminet er dyrt eller vanskelig tilgjengelig, kan det være hensiktsmessig å anvende bare 2 ekvivalenter av aminet (VII) for hver ekvivalent av bisfco-halogenalkyD-eteren (VI) idet et overskudd av enten pulverformig natrium- eller kaliumkarbonat anvendes som akseptor for det utviklede hydrohalogenid. Når det gjelder flyktige aminer,
kan denne omsetning best utføres under trykk i en egnet bombe eller autoklav.
De ovenstående metoder, representert ved skjemane 1 og 2, foretrekkes generelt, men er ikke begrenset til fremstilling av fluorenon- og fluoren-bis-basiske etere og tioetere (dvs, forbindelser med formel I hvor Z er 0 eller H^).
Skierna 1 illustrerer den metode som generelt foretrekkes for de forbindelser
hvor X er
og A er en alkylenkjede inneholdende fra 2 til 3 karbon-
atomer i en rett kjede mens skjema l illustrerer den metode som generelt foretrekkes for de forbindelser hvor X er som ovenfor og A inneholder mer enn 3 karbonatomer i en rett kjede.
En modifikasjon av de ovenstående metoder, ved hjelp av hvilken bis-basiske etere og tioetere av type IV kan fremstilles, er illustrert i skjema 3.
I dette synteseskjerna har R, r\ A og Y de ovenfor angitte betydninger, Z' er H„ eller H,OH, og A<1> er en alkylenkjede med en metylengruppe (CH ) mindre enn A i en rett kjede (dvs. A = A 1CHj). Mellomprodukt-nitrilene (Villa') og -amidene (VHIb<1>) fremstilles ved den illustrerte metode, f.eks. i skjema 1 ovenfor, hvor de passende to-halogenalkyl-nitriler og -amider anvendes i stedet for halogenalkylaminene (III).
I henhold til den metode som er illustrert i skjema 3, kan forbindelser av type IV hvor både R og R er hydrogen, fremstilles fra enten nitrilene (Villa') eller de usubstituerte amider (VHIb': R=R^=H), Ved denne metode kan forbindelser av type VIII hvor Z=0, gi forbindelser av type IV hvor Z=H, OH, dvs. at karbonylfunksjonen i fluorenonene kan reduseres med litiumaluminiumhydrid for å gi de tilsvarende fluorenoler.
Selv om metodene illustrert i skjemane 1, 2 og 3 kan anvendes for fremstilling av fluorenol-bis-basiske etere og tioetere (I, Z=H,OH), fremstilles disse forbindelser fortrinnsvis ved reduksjon av de tilsvarende fluorenonforbindelser (I, Z=0) som illustrert i skjema 4.
Denne reduksjon kan utføres på en rekke forskjellige måter, f.eks. ved katalytisk reduksjon med hydrogen ved lavt trykk i nærvær av en edelmetallkatalysator så som palladium eller platina eller med W-6 Raney nikkelkatalysator, eller med metallhydrider så som natrium- eller kaiiumborhydrid, eller litiumaluminiumhydrid.
Den katalytiske reduksjon utføres fortrinnsvis med et syreaddisjonssalt, så som dihydrokloridet, av den fluorenon-bis-basiske eter eller tioeter (I, Z=0) i et hydroksylisk oppløsningsmiddel (vann, metanol, etanol osv.) ved romtemperatur (2o-3o°C) med hydrogen ved 3 til 5 atmosfærers trykk i nærvær av en edelmetallkatalysator så som palladium-på-kull. Den oransjerøde farge, f.eks. av den fluorenon-bis-basiske eter, i oppløsningen forsvinner når reduksjonen er fullført, vanligvis i løpet av 1 time. Borhydridreduksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur (2o-3o°C) ved å sette den fluorenon-bis-basiske eter eller tioeter (I, Z=0) til et overskudd av borhydridet, f.eks. natriumborhydrid, oppløst i vann, vandig metanol eller vandig etanol til hvilken er satt ca. o,2% natriumhydroksyd. Litiumaluminiumhydridreduksjonen utføres ved at en oppløsning av den fluorenon-bis-basiske eter eller tioeter (I, Z=0) i vannfri eter settes til en oppløsning av overskudd av litiumaluminiumhydrid i vannfri eter. Reaksjonen er eksoterm og er tilnærmet fullstendig på det tidspunkt når alt ketonet er tilsatt eller i løpet av ytterligere en eller to timers tilbakeløpsbehandling.
En annen metode for denne reduksjonen er Meerwein-Ponndorf-Verley-reaksjonen, ved hvilken det substituerte fluorenon oppløses i isopropanol,
en ekvivalent aluminium isopropoksyd tilsettes, og blandingen destilleres langsomt for å fjerne acetonet ettersom dette dannes ved reaksjonen.
En annen metode som kan anvendes, er reduksjonen med alkalimetaller, så som natrium som virker på en oppløsning av den fluorenon-bis-basiske eter i et protisk oppløsningsmiddel så som alkohol. Store overskudd av metallet er nødvendig for å oppnå fullstendig reduksjon, og metoden byr generelt på få fordeler.. Andre metallreduksjoner• så som sink og natriumhydroksyd, magnesium og metanol eller natriumamalgam, vil også bevirke reduksjonen tilfredsstillende, men byr sjelden på fordeler.
Under visse betingelser er et alkylmagnesiumhalogenid (Grignard reagens) funnet å frembringe denne reduksjon, og det er her tatt med et eksempel (nr. 7) hvor denne reaksjon er illustrert. Denne metode er imidlertid ikke en generell reaksjon ettersom det under litt forskjellige betingelser vil finne sted en normal addisjon av Grignard reagenset til karbonyl.
Selv om de fluoren-bis-basiske etere og tioetere (I, Z=H2) fortrinnsvis fremstilles ved metodene illustrert i skjemane 1 og 2, kan de også fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende fluorenon-bis-basiske etere og tioetere (I, Z=0) som illustrert i skjema 5.
Blandt de metoder som kan anvendes for å frembringe denne reduksjon av ketonfunksjonen til metylen, er f.eks, katalytisk reduksjon med hydrogen med lavt trykk (3 til 5 atmosfærer) i nærvær av en edelmetallkatalysator så som palladium eller platina, eller med W-6 Raney nikkel-katalysator. Denne fremgangsmåte ligner den katalytiske reduksjonsmetode beskrevet i skjema 4 ovenfor, bortsett fra at i dette tilfelle anvendes større mengder katalysator, og reduksjonen utføres ved høyere temperaturer (5o til 6o°C) og i lengere tid (ca. 4 til 8 timer).
Fluorenol-bis-basiske etere og tioetere (I, Z=H, OH) kan også reduseres til de tilsvarende fluorener (I, Z=H2) ved metoder som ligner på de ovenfor beskrevne for reduksjonen av fluorenonene (I, Z=0). Fluorenol- eller fluoren-bis-basiske etere (I, Z=Hi , OH eller H2j Y=0), men ikke tioetere, kan også oksyderes til de tilsvarende fluorenoner (I, Z=0, Y=0). Oksydative metoder som er funnet nyttige for å oppnå disse omdannelser, er f.eks. omsetning med den støkiometriske mengde dikromatsalt. Dessuten kan fluoren-bis-basiske etere
(I, Z=H2; Y=0) med hell oksyderes til de tilsvarende fluorenoner (I, Z=0; ,Y=0) ved å føre luft eller oksygen gjennom en oppløsning av det substituerte fluoren i pyridin inneholdende en katalytisk mengde av en sterk base så som benzyltrimetylammoniumhydroksyd.
I dette synteseskjema har R<1>, A, Y og Z de tidligere angitte betydnincer, og
med de unntagelser som er gjort i de to ovenstående formler, har R den tidligere angitte betydning. N-alkylering av de primære aminer (IV: RsR^H) ved metoden illustrert i skjema 6 kan anvendes for fremstilling av enten de sekundære aminer (IV: R=H; R<1> er ikke H) eller symmetrisk substituerte tertiære aminer (IV: RsR<1> men ingen av dem er H).
En N-alkyleringsmetode for fremstilling av de sekundære aminer
(IV: R=H; R<1> er ikke H) er omsetningen av de primære aminer (IV: R=R^"=H) med de støkiometriske mengder av de passende aldehyder eller ketoner for å danne de tilsvarende Schiffs baser, som deretter kan reduseres med enten et bor-
hydrid eller molekylært hydrogen i nærvær av en katalysator.så som platina eller Raney nikkel. En annen N-alkyleringsmetode for fremstilling av de sekundære aminer er acylering av de primære aminer med de passende acylhalogenider eller -anhydrider, fulgt av reduksjon av N-acylaminene med litiumaluminiumhydrid. Reduktiv alkylering av de primære aminer med et overskudd av de passende aldehyder eller ketoner i nærvær av molekylært hydrogen og en katalysator så som platina eller Raney nikkel vil gi de symmetrisk substituerte, tertiære aminer (IV: R=R , men ingen av dem er H), Ved de ovenstående metoder hvor reduktive prosesser anvendes, kan fluorenonene (IV: Z=0) reduseres til fluorenolene (IV: Z=H, OH) og eventuelt, når det gjelder katalytisk reduksjon,
til fluorenene (IV: Z=H2). Som tidligere beskrevet kan fluoren- og fluorenol-bis-basiske etere, men ikke tioetere lett oksyderes til de tilsvarende fluorenoner.
N-alkylering av de primære aminer med et stort overskudd av de passende halogenider gir de symmetrisk substituerte tertiære aminer (IV: RsR<1>, men ingen av dem er H). N-alkylering av de primære aminer med formaldehyd og maursyre ved Eschweiler-Clark prosessen gir tertiære aminer av type IV hvor R=R1=CH,.
, d N-alkylering av de sekundære aminer (IV: R=Hj R 1er ikke H) ved metoden illustrert i skjema 6, kan anvendes for å fremstille enten de symmetrisk substituerte tertiære aminer (IV: R=R^ men ingen er H) eller de usymmetrisk substituerte tertiære aminer (IV: R og R er forskjellige og ingen av dem er H).
Omsetning av de sekundære aminer (IV: R=H, R^" er ikke H) med de
passende halogenider er en metode for N-alkylering. En annen nyttig metode er den såkalte reduktive alkylering av de sekundære aminer med de passende aldehyder eller ketoner i nærvær av molekylært hydrogen og en katalysator så
som platina eller Raney nikkel. I dette sistnevnte tilfelle kan fluorenonene (IV: Z=0) reduseres til de tilsvarende fluorenoler (IV: Z=H,OH) eller til de tilsvarende fluorener (IV: Z=H2), avhengig av reaksjonsbetingelsene og reduksjonsgraden. En annen nyttig alkyleringsmetode er to-trinnsmetoden ved hvilken de sekundære aminer acyleres med de passende acylhalogenider eller -anhydrider, og de resulterende N-acylaminer reduseres med litiumaluminiumhydrid til de tilsvarende tertiære aminer. I dette tilfelle kan fluorenonene (IV: Z=0) reduseres til de tilsvarende fluorenoler (IV: Z=H, OH). I de tilfeller hvor fluorenon-bis-basiske etere reduseres til enten fluorenol- eller fluoren-bis-basiske etere, kan disse reduserte former oksyderes til fluorenonene ved tidligere beskrevne metoder. Alkylering av de sekundære aminer med formaldehyd og maursyre ved Eschweiler-Clarke prosessen er en metode for fremstilling av de tertiære aminer av type IV hvor R=CH^.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de nye base-forbindelser med formel I kan være av passende uorganiske eller organiske syrer. Mono- eller di-syresalter kan dannes, saltene kan også hydratiseres, f.eks. som monohydrat, eller de kan være tilnærmet vannfrie. Egnede uorganiske syrer for fremstilling av saltformen er f.eks. mineralsyrer så som hydro-halogenidsyrer,' f.eks saltsyre eller hydrogenbromid, eller svovelsyre eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er f.eks. sitronsyre, maleinsyre, glykol-syre, melkesyre, vinsyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, metylravsyre, dimetylravsyre, glutarsyre, a-metylglutarsyre,-e-metylglutarsyre, itakonsyre, citrakonsyre, homocitrakonsyre, fumarsyre, eplesyre, akonitinsyre, trikarballyl-syré, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etoksymaleinsyre og lignende.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etok3y/ fluoren- 9- on- diriydroklorid y.
En oppløsning av 2-dietylaminoetylklorid / erholdt fra 15,5 g (o,o9 mol) 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid/ i loo ml toluen (tørret over molekylsikt) ble satt til en blanding av 6,4 g (o,o3 mol) 2,7-dihydroksy-fluoren-9-on og 3,3 g (0,06 mol) natriummetoksyd i 2oo ml toluen (tørret over molekylsikt). Denne blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med omrøring i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert for å fjerne utfelt natriumklorid. Toluenoppløsningen ble vasket 3 ganger med vann, deretter 1 gang med en mettet natriumkloridoppløsnin.<q>; og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Denne blanding ble filtrert, og filtratet ble surgjort til congorødt med eterisk hydrogenklorid. Det faste materiale som ble utfelt ble filtrert, omkrystallisert fra butanon med tilstrekkelig metanol til å oppnå en oppløsning, og produktet ble tørret ved loo°C i 24 timer under vakuum. Sm.p. 235-237°C
«vann „1% 1C
Kaks 269 mH. Eicm 1600'
På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 2
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etoksy7fluoren- 9- on dihydroklorid
En blanding av 63,6 g (o,3o mol) 2,7-dihydroksyfluoren-9-on, 163,o g (o,95 mol) 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid og 132 g (2,o mol) 85% kaliumhydroksyd i 9oo ml toluen og 3oo ml vann ble tilbakeløpsbehandlet under kraftig omrøring i 2o timer. Etter avkjøling ble lagene separert. Toluenlaget ble vasket 3 ganger med vann, deretter 1 gang med en mettet natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i isopropylalkohol og surgjort til congorødt med eterisk hydrogenklorid. Det faste stoff som ble utfelt, ble filtrert, omkrystallisert fra en blanding av 3 deler isopropylalkohol til 1 del metanol, og produktet ble tørret ved loo°C i 24 timer under 232-233°C, X^"n E^m
På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 3
Fremstilling av 2t7- bis/ 2-( dimetylamino) etoksy/ fluoren- 9- on- dihydroklorid
A. Til en under tilbakeløpskjøling kokende, omrørt blanding av 21,2 g (o,lo mol) 2,7-dihydroksyfluoren-9-on og 43,o g (o,3o mol) l-brom-2-kloretan i 4oo ml vann ble satt dråpevis, over en periode på 3o minutter, 8o ml (o,2o mol) lo% vandig natriumhydroksyd. Etter at alkalitilsetningen var fullført ble blandingen tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 18 timer. Etter avkjøling ble vannlaget på toppen dekantert, og residuet ble tatt opp i etanol. Det faste stoff som ble utskilt, ble filtrert, vasket med etanol og tørret i luft, sm.p, 161-174°C. Materialet ble oppløst i kloroform, vasket med lo% vandig natriumhydroksyd, med vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, oppløsningsmidlet ble avdampet, residuet ble omkrystallisert fra en blanding av 5 deler etanol til 1 del kloroform, og produktet ble tørret 1 luft. iiellomproduktet 2,7-bis(2-kloretoksy)fluoren-9-on smeltet ved 135-139°C.
B. En blanding av 4,4 g (o,ol3 mol) 2,7-bis(2-kloretoksy)fluoren-9-on,
2 g kaliumjodid og loo ml 4o% vandig dinetylamin i 5o ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under omrøring ved 122°C i 16 timer i en Parr trykkreaktor. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med loi natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket 2 ganger med vann, deretter med mettet natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble surgjort til congorødt med eterisk hydrogenklorid. Eteren ble dekantert fra oljen som ble utfelt, og oljen ble omkrystallisert, en gang fra butanon med tilstrekkelig metanol til å oppnå opp-løsning, og 2 ganger fra metanol alene. Det erholdte produkt ble tørret ved loo°C under vakuum. Sm.p. 278-28o°C (spaltn.). \ Va™ 268 my, E^ 18oo.
r maks r* lem
Eksempel 4
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dimetylamino) etoksy/ fluoren- 9- on- dihydroklorid
En blanding av 21,2 g (o,lo mol) 2,7-dihydroksyfluoren-9-on, 16,o g (o,296 mol) natriummetoksyd, 25o ml klorbenzen og 6o ml metanol ble omrørt og oppvarmet på en slik måte at metanolen fikk avdestillere, inntil reaksjonsblandingen nådde en temperatur på 13o°C. Blandingen ble da avkjølt til under loo°C, og 32,6 g (o,3o mol) 2-dimetylaminoetylklorid i 71,4 g klorbenzen ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet ved 13o°C i 18 timer og deretter avkjølt til ca. romtemperatur. Til blandingen ble satt 3oo ml vann og 4o ml lo% vandig natriumhydroksyd, og denne blanding ble omrørt i 3o minutter. Det vandige lag på toppen ble fraskilt og ekstrahert med kloroform. De organiske fraksjoner ble samlet, vasket med vann, deretter med mettet natriumkloridopp-løsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 3oo ml metanol og surgjort til congorødt med alkoholisk hydrogenklorid. Det faste stoff som ble utfelt, ble filtrert, omkrystallisert fra metanol og tørret ved loo°C i 24 timer under vakuum. Sm.p. 282-284°C, A.Vafn 269, E^"% 177o.
' maks ' lem Eksempel 5
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etoksy/ fluoren- dihydroklorid
En oppløsning av 2-dietylaminoetylklorid /erholdt fra 12,9 g (o,o75 mol) 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid/i loo ml toluen (tørret over molekylsikt) ble satt til en blanding av 4,9 g (o,o25 mol) 2,7-dihydroksyfluoren og 2,7 g (o,o5 mol) natriummetoksyd i 2oo ml toluen (tørret over molekylsikt). Denne blanding ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert for å fjerne utfelt natriumklorid, Toluenoppløsningen ble vasket 3 ganger med vann, deretter 1 gang med en mettet natriumklorid-oppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Denne blanding ble filtrert, og filtratet ble surgjort til congorødt med eterisk hydrogenklorid. Det faste stoff som ble utfelt, ble filtrert, oppløst i butanon med tilstrekkelig metanol til å frembringe oppløsning avfarvet med trekull, og det erholdte produkt ble tørret ved 8o°C under vakuum. Sm.p. 213-216°C,
XVa™ 274 mut eJ"% 588.
maks lem
På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 6
Fremstilling av 2 t7- bis/ 2-( dietylamino) etoksy/ fluoren- 9- ol- dihydroklorid
Eksempel på reduksjon av 2,7-bis/2-(dietylamino)etoksy/fluoren-9-on (eksempel 1) med natriumborhydrid. Totalt 2,3 g (0,06 mol) natriumborhydrid ble i små porsjoner satt til en omrørt oppløsning av 9,7 g (o,o2 mol) 2,7-bis/2-(dietylamino)etoksy_/fluoren-9-on-dihydroklorid i 2oo ml metanol, idet blandingen ble holdt ved o°C under tilsetningen. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i lo% saltsyre, blandingen ble ekstrahert med eter, og den vandige, sure oppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i metanol, avkjølt til -2o°C, og det uorganiske materiale som ble utfelt, ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet i vakuum, residuet oppløst i vann og gjort basisk med lo% vandig natriumhydroksyd. Den frigjorte frie base ble ekstrahert inn i eter, eterekstrakten ble vasket med vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble tatt opp i isopropylalkohol og surgjort til congorødt med eterisk hydrogenklorid. Det utfelte produkt ble oppsamlet og omkrystallisert 3 ganger fra en blanding av isopropylalkohol og metanol. Sm.p. 192-194°C, 284 n<y>/, E^ 524.
Eksempel 7
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etoksy7fluoren- 9- ol- dihydroklorid
Eksempel på reduksjon av 2,7-bis/2-(dietylamino)etoksv7fluoren-9-on (eksempel 1) med butyl-Grignard-reagenso Til en opplosning av n-butylmagnesium-bromid, fremstilt på vanlig måte fra 19»4 g (0,14 mol) n-butylbromid, 3,4 g (0,14 gramatom) magnesiumspon og 65O ml vannfri eter, ble satt dråpevis en opplosning av 16,4 g (0,04 mol) 2,7-bis^2-(dietylamino)etoksy7fluoren-9-on i 600 ml torr eter, idét blandingen ble holdt ved forsiktig tilbakelop under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet over en blanding av is,
vann og. 50 g ammoniumklorid. Eterlaget ble fraskilt, vasket 2 ganger med vann og torret over vannfritt magnesiumsulfat. Eteren ble avdampet, residuet ble tatt opp i isopropylalkohol og surgjort til congorodt med eterisk hydrogen-
klorid. Det utfelte produkt ble oppsamlet og omkrystallisert 2 ganger fra en blanding av isopropylalkohol og metanol. Sm.p. 196-197°C, ^ V^n 284 mjj ,
E,1* 520.
lem
Eksempel 8
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etok3y/ fluoren- 9- ol- dihydroklorid
Eksempel på katalytisk reduksjon av 2,7-bis/2-(dietylamino)etoksy7-fluoren-9-°n (eksempel l). I et Parr lavtrykkhydrogeneringsapparat ble en blanding av 9»7 g (0,02 mol) 2,7-bis/2-(dietylamino)eto ksv/fluoren-9-on-dihydroklorid, 2 g 10$ palladium på kull og 200 ml metanol ristet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på ca. 3»4 atm. Den beregnede mengde hydrogen ble tatt opp i lopet av 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering,
filtratet inndampet til torrhet og residuet krystallisert som i eksempel 7
fra en blanding av isopropylalkohol og metanol. Sm.p. 195-197°C, ~\ va^n 284 mU , , maxs r
J.cm
Eksempel 9
Ved å folge fremgangsmåten ifolge eksempel 2, men ved at det i stedet
for 2,7-dihydroksyfluoren-9-on anvendes de passende molekvivalentmengder av 2, 5-dihydroksyfluoren-9-on, 2,6-dihydroksyfluoren-9-on, 3> 6-dihydroksyfluoren-
9-on, 2,7-dimerkaptofluoren-9-on eller fluoren-2,7-ditiol kan henholdsvis de folgende forbindelser fremstillesi
2.5- bis/2-(-dietylamino)etoksy7fluoren-9-on-dihydroklorid, hemihydrat, sm.p. 238-240°C 2.6- bis/2-(dietylamino)etoksy7fluoren-9-on-dihydroklorid, sm.p. 247-249°C 2.7- bis/2-(dietylaraino)etyltio7fluoren-9-on-dihydroklorid, sm.p. 228-229°C
Eksempel 10
Forbindelsen 2,7-bis/2-(dietylamino)etoksv7fluoren-dihydroklorid, beskrevet i eksempel 5» ^an også fremstilles ved katalytisk reduksjon av 2,7-bis/?-(dietylamino)etoksy7fluoren-9-on-dihydroklorid (eksempel 1). Fremgangsmåten for denne reduksjon er meget lik den som er beskrevet i eksempel 8, bortsett fra at ca. 4 g 10$ palladium-på-kull ble anvendt for hvert 0,02 mol av fluorenonet, reaksjonstemperaturen var 50°C, og den nodvendige reaksjons-periode for fullforelse av reduksjonen til fluorenet var 3-6 timer. Det opp-rinnelige hydrogentrykk var 2,7-3i4 atm. Vann ble anvendt i stedet for metanol som opplosningsmiddel for reaksjonen. Produktet kan isoleres som i eksempel 8
og omkrystalliseres som i eksempel 5, fra butanon og metanol. Sm.p. 224-225°C
Eksempel 11
Dette eksempel illustrerer anti-virusaktiviteten av 2,7-bis/3-(dietylamino)propoksy7fluoren-9-on-dihydroklorid.
To grupper mus ble podet med en dodelig dose (10 LD^q) av encefalomyo-carditis. Hver mus veide ca. 15 g, og hver av de to grupper mus inneholdt fra 10 til 20 dyr. Musene i denene gruppe ble behandlet både forebyggende og terapeutisk ved subkutane injiserhger av 2,7-bis/3-(dietylamino)propoksv/- fluoren-9-on-dihydroklorid. Injiseringene ble gitt 28, 22 og 4 timer for podning med virusen, og 2, 20 og 26 timer etter podning. Volumet av hver injeksjon var 0,25 roi og inneholdt den aktive bestanddel i en mengde på 50 mg pr. kg opplost i sterilt vann som også inneholdt 0,15$ hydroksyetylcellulose. Kontrolldyrene fikk en etterlignet dose av det samme volum av bæremidlet som ikke inneholdt den aktive bestanddel. Observasjoner over en 10 dagers periode viste at den behandlede gruppe mus overlevde lenger enn kontrolldyrene.
Eksempel 12
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( di- n- propylamino) etoksy7fluoren- 9- on- dihydroklorid
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4» ble en blanding av 5» 3 g (0,025 mol) 2,7-dihydroksyfluoren-9-on, 2,7 g (0,050 mol) natriummetoksyd,
25 ml metanol og 200 ml klorbenzen omrbrt og oppvarmet for å destillere metanolen ut av blandingen. Da destillatets kokepunkt nådde 130°C ble blandingen avkjolt til under 100°C, og enopplosning av di-n-propylaminoetylklorid /erholdt fra 21,0 g (0,105 mol) di-n-propylaminoetylklorid-hydroklorid7 i 100 ml klorbenzen tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakelops-temperatur under omroring i 6 timer. Blandingen ble bearbeidet som beskrevet i eksempel 4. Den gjenværende base ble opplost i butanon i stedet for metanol, og dihydrokloridet ble utfelt ved tilsetning av alkoholisk hydrogenklorid. Det rosafarvede, faste stoff ble filtrert og deretter omkrystallisert fra butanon med tilstrekkelig metanol til å frembringe opplosning. Det omkrystalliserte produkt ble filtrert og torret ved 100°0 ander vakuum. Sm.p. 194-197°c,
vann n.. ,1$ , „
A . 2f0 mu , a, 14^5•
' maks r len
Eksempel lj
Ved anvendelse av den katalytiske reduXsjonsmetode ifolge eksempel 3, men ved å anvende de passende molare mengder av 2,7-bis/2-(dimetylamino)etoksy/- i'Juoren-9-on-dlhydroklorid og 2,7-bis/2-(etylmetylamino)etoksy7fluoren-9-on-cii hyd roki ori d i stedet for 2,7-bis/2-(dietylamino)etoksy7fluoren-9-on-dihydroklorid, ble henholdsvis de to folgende fluorenol-bis-basiske etere fremstilt i 2,7-bis/2-Cdimetylamino)etoksy7fluoren-9-ol-dihydroklorid, sm.p. 264-265°C| og 2,7-bis/5-(etylmetylamino)etoksy7fluoren-9-ol-dihydroklorid, sm.p. 201-204°C.
Eksempel 14
Fremstilling av 2, 7- bin/ 2-( dimetylamino) etoksy7fluoren- 9- on- dihydroklorid
I tillegg til fremgangsmåtene beskrevet i eksempelene 3 og 4 kan denne forbindelse også fremstilles ved oksydasjon av den ovenstående 2,7-bis/l-(dirnetylamino)etoksy7fluoren-base (erholdt fra dihydrokloridsaltet) med molekylært oksygen ved romtemperatur i nærvær av benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Hvis f.eks. oksygen med en hastighet på ca. 500 mi pr. jninutt bobles gjennom en opplosning åv 2,7-bis/2-(dimetylamino)etoksy7fluoren (0,02 mol) i ca. 75 ml vannfri pyridin, til hvilken er satt 2,5 ml av en 40$ opplosning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd (fri for metanol) i vannfri pyridin, skulle oksydasjonen til fluorenonet være fullstendig i lopet av ca. 3 timer. Pyridinet kan fjernes i en roterende fordamper, og produktet ekstraheres inn i eter. Etter omhyggelig; vasking av eteropplosningen med vann og torring av ekstrakten kan den fluorenon-bis-basiske eter isoleres og renses som dihydrokloridsaltet som beskrevet i eksemplene 3 og 4.
Eksempel 15
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etoksy/ fluoren- 9- on- dihydroklorid
I tillegg til fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 kan denne forbildel se også fremstilles ved oksydasjon av 3 molekvivalenter 2,7-bis/l-(dietylamino)etoksy7fluoren-9-ol-dihydroklorid (eksempelene 6, 7 og 8) med 2 molekvivalenter natriumdikromat i kokende eddiksyre. Oksydasjonen skulle være fullstendig i lopet av ca. 1 time, hvoretter mesteparten av eddiksyren kan fjernes i en roterende fordamper. Etter behandling av residuet med 28$ ammon-iumhydroksyd kan den fluorenon-bis-basiske eter ekstraheres inn i eter og deretter Isoleres og renses som dihydrokloridsaltet som beskrevet i eksemplene 1 og 2.
Eksempel 16
Fremstilling av 2, 7- bis/ 2-( dietylamino) etyltio7fluoren- dihydroklorid
Denne forbindelse kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5> nen ved at denpassende molare mengde fluoren-2,7-ditiol anvendes i stedet for 2,7-dihydroksyfluoren.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvor Z er 0, H. eller H,0H| hver Y er oksygen eller svovel| og hver X er (A) gruppen hvor A, som er alkylen med 2 til 8 karbonatomer, skiller amino-nitrogenet og Y med en alkylenkjede på minst 2 karbonatomer, hver R og R^" er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 ringkarbonatomer, alkenyl med 3 til 6 karbonatomer med dobbeltbindingen i en annen stilling enn i l-stillingen i alkenylgruppen, eller R og R"*" danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, N-lavere-alkylpiperazin- eller morfolin-ringi eller (B) gruppen hvor n er 0, 1 eller 2, m er 1 eller 2, og R 2 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller alkenyl med 3 til 6 karbonatomer med dobbeltbindingen i en annen stilling enn i l-stillingen i .alkenylgruppen) eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel III hvor X, Y og Z har ovennevnte betydninger, og Hal betyr Cl, Br eller I, eller b) en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel V hvor Y,Z,A og Hal har ovennevnte betydninger, og den dannede forbindelse med formel VI omsettes med en forbindelse med formel VII hvor R og R"*" har ovennevnte betydninger, eller c) en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel hvor Y,Z,R og R"*" har ovennevnte betydninger, og A''' betyr en alkylengruppe med 1 til 7 karbonatomer, og den erholdte forbindelse med formel Villa' eller tfTTT"h' reduseres med litiumaluminiumhydrid til en forbindelse med formel I hvor X er og den ved alternativ (a) eller (b) dannede forbindelse med formel I hvor Z er 0 eller (H,OH), reduseres eventuelt til den tilsvarende forbindelse hvor Z er (H,OH) eller H2, og den dannede forbindelse hvor X er og minst én av gruppene H og H er hydrogen, N-alkyleres eventuelt til en forbindelse med formel i hvor minst en av nevnte substituenter er alkyl, og den erholdte forbindelse hvor Z er (H, OH) eller H^ og Y er oksygen, oksyderes eventuelt til den tilsvarende forbindelse hvor Z er 0, og denerholdte frie base omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formelen hvor R' og R 1' er alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen hvor Z er 0, H^ eller H,0H, omsettes med en forbindelse med formelen hvor R og R"<*>" er hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, eller b) en forbindelse med formel II' omsettes med en forbindelse med formel hvor Z og Hal har ovennevte betydninger, og dendannede forbindelse med formelen omnettes med en forbindelse med formel hvor R og b}~ har ovennevnte betydning, eller c) en forbindelse med formel II' omsettes med en forbindelse med formel eller NO UH -Hal hvor Z, R og har ovennevnte betydninger, og den erholdte forbindelse med formel reduseres med litiumaluminiumhydrid, og den dannede forbindelse hvor R og/eller R"<*>" er hydrogenatomer N-alkyleres, og den erholdte forbindelse hvor Z er Hg eller (H,OH) oksyderes til den tilsvarende forbindelse hvor Z er 0, og den erholdte frie base omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.
NO05155/69A 1968-12-30 1969-12-29 NO129091B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78803868A 1968-12-30 1968-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO129091B true NO129091B (no) 1974-02-25

Family

ID=25143255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO05155/69A NO129091B (no) 1968-12-30 1969-12-29

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3592819A (no)
JP (2) JPS4916421B1 (no)
BE (1) BE743755A (no)
BR (1) BR6915322D0 (no)
CH (1) CH524552A (no)
DE (1) DE1964761C3 (no)
DK (1) DK132403C (no)
ES (1) ES374999A1 (no)
FR (1) FR2027383B1 (no)
GB (1) GB1274479A (no)
IE (1) IE33672B1 (no)
IL (2) IL33573A (no)
LU (1) LU60112A1 (no)
NL (1) NL163501C (no)
NO (1) NO129091B (no)
PL (1) PL80457B1 (no)
SE (1) SE360069B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673191A (en) * 1970-02-18 1972-06-27 Richardson Merrell Inc Bis-basic ethers and thioethers of dibenzothiophene
US3946021A (en) * 1970-07-23 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ketones of carbazole
CA993795A (en) * 1970-12-10 1976-07-27 Richardson-Merrell (Canada) Ltd. Antiviral compositions containing bis-basic ethers and thioethers of xanthene and xanthen-9-ones and methods of treating viruses therewith
US3923991A (en) * 1972-05-23 1975-12-02 American Home Prod 1,6-Bis(2-piperidinoethoxy)xanthene-9-one HCl, hydrate in the treatment of inflammation
NL7313332A (no) * 1972-09-28 1974-04-01
US4169897A (en) * 1972-12-21 1979-10-02 Richardson-Merrell Inc. 2,7-bis-basic ethers of 9-phenanthrol and 9-loweralkoxy phenanthrol
US4008240A (en) * 1972-12-21 1977-02-15 Richardson-Merrell Inc. Xanthene and thioxanthene derivatives
US3869496A (en) * 1972-12-21 1975-03-04 Richardson Merrell Inc 2,7-bis-basic esters and ethers of 9-benzylidenefluorence
US3983124A (en) * 1972-12-21 1976-09-28 Richardson-Merrell Inc. Fluorene compounds
US3962451A (en) * 1972-12-21 1976-06-08 Richardson-Merrell Inc. Carbazole derivatives
ZA738207B (en) * 1972-12-21 1975-02-26 Richardson Merrell Inc Bis-basic ethers of 9-substituted phenanthrene and related 10-oxa and 10-aza derivatives therof
US4082744A (en) * 1973-05-08 1978-04-04 Nihon Iyakuhin Kogyo Co., Ltd. 4-benzazonine derivatives and process for preparation thereof
US4041165A (en) * 1973-06-15 1977-08-09 Richardson-Merrell Inc. Pharmaceutically useful nitrogen containing heterocyclic derivatives
US4073904A (en) * 1973-09-05 1978-02-14 Richardson-Merrell, Inc. Bis-basic ethers of 2,6,- and 2,7-dihydroxy-anthraquinones
US3892776A (en) * 1974-03-08 1975-07-01 Richardson Merrell Inc N-oxides of bis-basic tricyclic ethers
US3890328A (en) * 1974-03-08 1975-06-17 Richardson Merrell Inc N,N-dioxides of bis-basic cyclic ketones
JPS5160420U (no) * 1974-11-05 1976-05-12
JPS5160421U (no) * 1974-11-05 1976-05-12
US4053514A (en) * 1975-07-28 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[Dialkylaminoalkoxyphenyl]-methylene-2,3-dihydro-1H-inden-1-ones and the salts thereof
CS212669B1 (en) * 1980-02-04 1982-03-26 Jiri Krepelka Basic esters of the 7-oxo-7h-benzo/c/fluorene and method of preparation thereof
DE3424715A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart Aus traegerplatte und schichtschaltung bestehende baugruppe
US4696936A (en) * 1984-11-09 1987-09-29 American Cyanamid Company 3,6-bis (substituted) acridine N-oxides and N,N-dioxides and methods of restoring, stimulating or enhancing the immune system with them
DE3790062T (no) * 1986-02-06 1988-01-28
WO1997025311A1 (en) * 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
BR9709406B1 (pt) * 1996-05-30 2009-05-05 fluorenonas alquiloxiamino substituìdas e composição farmacêutica contendo as mesmas.
US6004959A (en) * 1996-05-30 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors
BR0016937A (pt) 2000-01-07 2002-12-31 Warner Lambert Co Compostos tricìclicos e método de tratar herpesvìrus
WO2011105088A1 (ja) 2010-02-24 2011-09-01 日東電工株式会社 新規ジアミン化合物とその製造方法
RU2521595C2 (ru) * 2011-12-15 2014-06-27 Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)
RU2509074C2 (ru) * 2012-04-10 2014-03-10 Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" Кристаллическая форма iv тилорона дигидрохлорида и промышленный способ ее получения (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
DE1964761B2 (de) 1980-06-26
FR2027383A1 (no) 1970-09-25
IL33573A (en) 1973-10-25
LU60112A1 (no) 1970-07-01
IL33573A0 (en) 1970-02-19
SE360069B (no) 1973-09-17
GB1274479A (en) 1972-05-17
PL80457B1 (no) 1975-08-30
US3592819A (en) 1971-07-13
DE1964761C3 (de) 1981-04-16
JPS4916421B1 (no) 1974-04-22
DK132403B (da) 1975-12-01
DE1964761A1 (de) 1970-07-16
IE33672B1 (en) 1974-09-18
NL6919612A (no) 1970-07-02
ES374999A1 (es) 1972-02-16
JPS4917259B1 (no) 1974-04-27
CH524552A (fr) 1972-06-30
DK132403C (da) 1976-05-10
FR2027383B1 (no) 1974-02-01
BR6915322D0 (pt) 1973-04-05
NL163501B (nl) 1980-04-15
IE33672L (en) 1970-06-30
BE743755A (no) 1970-06-24
NL163501C (nl) 1980-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO129091B (no)
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
US3994890A (en) 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
US3328251A (en) Pharmaceutical compositions and methods utilizing 2-aminoadamantane and its derivatives
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
US3592824A (en) 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
NO781556L (no) Benzimidazol-derivater.
DK170733B1 (da) Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
Nakagawa et al. Photoinduced oxygenation of tryptamines by aromatic amine N-oxides
US3720680A (en) Bis-basic ethers and thioethers of dibenzothiophene
NO158185B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser.
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
Wilhelm et al. A study of the synthesis and some reactions of 3‐phenyl‐1, 4‐benzothiazines
US4017542A (en) 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof
US3696121A (en) 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives
US4045580A (en) Pharmaceutical preparation using 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes as antidepressants
US3932512A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,-alkano naphthalenamine derivatives
EP0246077B1 (en) Heteropolycyclic aromatic compounds
CA1094553A (en) 1-amino substituted indoline derivatives as vasoconstricting agents
US3178420A (en) Amino-2-hydroxy-1-propoxy benzal derivatives of fluorene and xanthene
Kasztreiner et al. Synthesis and pharmacological investigation of new alkoxybenzamides—II
NO145074B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater
CA1042439A (en) Bis-basic ethers of 9-substituted phenanthrene and 10-oxa and 10-aza derivatives thereof
US3896133A (en) Substituted 10-heterocyclicaminoalkyl-9,10-dihydroanthracenes
NO141754B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyaminobutanoler