DE2039694C3

DE2039694C3 - Imidazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE2039694C3
Application number: DE2039694A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Riehen Schindler; Erich Dr. Basel Schmid; Armin Dr. Birsfelden Zuest
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-10
Publication date: 1975-12-18
Also published as: FR2068485B1; CH512512A; NL7011528A; DE2039694B2; CH511888A; SE366994B; AT294079B; GB1304386A; CH511889A; US3826833A; US3725411A; FR2068485A1; BE754640A; DE2039694A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind Imidazolidinonderivate der nachstehend angegebenen Formel 1, Verfahren _IU ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen uncfüblichen Träger- und Verdünnungsmitteln bestehen. * ^B

Imidazolidinonderivate der allgemeinen Forme! I

CH₂-CH₂ CH₁-CH,

./ ■■ ι " ι "

N-JCH₁J_n-N N-R / \ /

CH₂-CH₂ c

CH-CH,

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder die Methoxygruppe, R eine niedere Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen und /i 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das l-[3-[4-(8-ChIor-10,l 1-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilitäl. potenzieren die Narkose, wirken antiemctisch und zeigen eine hemmende Wirkung beim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine sympathicolytische und serotonin-antagonistischc Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 [1959], und W. Theobald et al., Arzncimittcirorsch. 17. 561 [1967]) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobulyl-, sek.Butyl- oder die tert.Butylgruppe bedeuten.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

CH₇-CH₁

CH₁-CH,

N — H

(11)

tung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IH

CH₂-CH,

HO-(CH₂I_n-N N-R (III)

C
O

in welcher X die unter Formel 1 angegebene Bcdeuin welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel 111 sind beispielsweise HaIogenidc. wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Diese Ester werden mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstofie, wie Benzol. Toluol oder Xylol: Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Mcthyläthylketon oder Diäthylkcton. Die Reaklionstemperaturen liegen zwischen etwa 50 -150 C, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivalcnt reak-

5; tionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem

fto Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin. Triethylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin. überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der Reaktion an Stelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkali-

<l

metallderivat einer solchen, ?.. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkaiimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ. z. B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimciallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird, Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiurnamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid and als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist das 8-Methyl-10-(l-piperazinyl)-10,l 1-dihydro-dibenz[b,f]oxepin in der Literatur beschrieben. Das 8-Ch!oi -10-(I -piperazinyl)- 10,11 - dihydrodibenz[b,f]oxepin kann nach einem anderen Verfahren z. B. wie folgt erhalten werden: Man geht von 8,10-Dichlor-10,11 - dihydro-dibenz[b,f]oxepin aus. das man in Benzol mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-(8-Chlor-10,l l-dihydro-dibenz[b.f]oxepin-10-yl)-piperazin-1 -carbonsäureäthylester kondensiert; anschließend wird das Kondensationsprodukt durch Erwärmen mit Kaliumhydroxid in Äthanol hydrolysiert und decarboxyliert. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden. Für diese Umsetzungen wird hier kein Patentschutz begehrt.

Die zweite Reaktionskomponente des Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z. B. das l-(2-Chlor-äthyl)- und l-(3-Chlorpropyl) - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon sowie das 1 -(2-Chlor-äthyI)-3-butyl-2-imidazolidinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Symbol /1 = 2 ist, erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II. in welcher X die unter allgemeiner Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Harnstoffderivaien bzw. ihren Alkalimetaüderivaten kann in den selben Lösungsmitteln oder Verdünnunsismitteln und bei den selben Reaktionstemperaturen wie beim ersten Verfahren vorgenommen werden. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent freiem Harnstoffderivat werden zwei Moläquivalente Halogenwasserstoff abgespalten, die auch an die gleichen säurebindenden Mittel gebunden werden können. Beide Reaktionskomponenten werden als Alkalimetallderivate. z. B. als Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, vorzugsweise in situ, in das Verfahren eingesetzt. Diese Alkalimetallderivate können analog wie die Alkalimetallderivate des ersten Verfahrens erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist anschließend an das erste Verfahren erläutert. Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel IV fällt, ist "der l-Methyl-3.3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff, den man ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1 - Methylisocyanat den 1 - Methyl - 3,3 - bis - (2 - hydroxyäthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der aligemeinen Formel IV können analog hergestellt werden. Für diese letzteren Umsetzungen wird hier Patentschutz nicht begehrt.

Nach einem dritten Verfahren setzt man in an sich bekannter Weise einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V

OH

X CH-CH,

in welcher X die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₃-CH₂

Y — CH₇

CH₂	— N- I	R	"n	-CH,	Y
O	I *--> \			CH₂-
	\
	\ H

50

(IV)

H--N' N-(CH₂I_n-N N—R

■ —S \

Il ο

(VI)

in welcher Y Halogen bedeutet, und R die untt. Formel I angegebene Bedeutung hat. oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Der Rest Y der allgemeinen Formel IV ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II. oder ihrer Alkalimetallderivate. mit den in welcher R und /1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz ^uhcr·

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Mcthansulfonsäureester. der o- oder p-Toluolsulfonsäurcestcr, oder der o-Chlorodcr p-Chlor-benzolsulfonsäurcester.

Die Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkali-

metalldcrivale mil den rr;ikiinn>;nihii>r>n l-etr-rn L·-in«

in den selben Lösungsmitteln b/w. Verdünnungsmitteln und bei den selben Reaktionstemperaturen vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalcnt reaktionsfähigem lister wird ein Moläquivalcnt Säure abgespalten, das an die selben säurebindenden Mittel wie im ersten Verfahren gebunden werden kann.

An Stelle der freien Basen können auch ihre Alkalimetalldcrivate, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, vorzugsweise in situ in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Diese Alkalimetallderivate können analog wie die Alkalimetallderivate des ersten Verfahrens erhalten werden.

Ausgangsstoffe, reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V. z. B. das 10 - Chlor - 10,11 - dihydro - dibenz[b.f]oxepin, das 8-Chlor-, 8-Mcthyl- oder das 8-Mclhoxy-lO-chlor-10.1 l-dihydro-dibcnz[b,f]oxepin, sind in der Literatur beschrieben. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel VI z. B. das l-[2-(l-Piperazinyl|- äthy]]-3-methyl-2-imidazolidinon. das l-[3-(l-Piperazinyl)-propy!]-3-mclhyl-2-imidazolidinon sowie die entsprechenden 3-Äthylvcrbindungen bekannt, sie sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Weitere Verbindungen von diesem Typ können analog erhalten werden.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist. damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton. Methyläthylketon, Aceton-Äthanol. Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Für Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzc eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisicrbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasscrstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Methansulfonsäure. Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure. Fumarsäure. Maleinsäure, Benzoesäure. Salicylsäure, Phenylessigsäure. Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweisc, der Spezies, dem Alier und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0.15 und 10,5 mgkg für Warmblüter. Geeignete Doscncinhcilsformcn. wie Dragees. Tabletten. Suppositoricn oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die peroralc Anwendung enthalten als einzigen Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannii; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver. Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche ζ Β. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösangsmittelgemischen gelöst ist. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln erthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisaloren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmassc eignen sit:h z. B. natürliche oder synthetische Trig]y_Ceride, Paraffinkohlenwasserstoffe. Polyäthylenglykoi'c oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapscln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceridc, Polyäthylenglykole oder Paraffink oh len wasserst offe.

Ampullen zur parenteralen. insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmittcln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees. Kapseln, Suppositoricn und Ampullen näher erläutern:

a) 25Og 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor -10.11-dihydro - dibenz[b.f]oxcpin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-mc- thyl-2-imidazolidinon werden mit 175,8Og Lactose und 169.70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke. 200 g Talk, 2.50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu

509 651 136

10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250g 1 -[3-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydrodibenz[b,f]oxepin - 10 - yl) - 1 - piperazinyl] - propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,5ü g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischen Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehall herzustellen, mischt man 25 g 1-[3-[4-(8-Chlor-10,11 - dihydro - dibenz[b,f]oxepin - 10 - y 1) - 1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es glcchrnäßig in 1000 Hartgelatinckapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmassc aus 2.5 g 1-[3-[4-(8-ChIOr-10,11 - dihydro-dibenz[b,f]-oxepin -10 - yl) - 1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirksloffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g l-[3-[4-(8-Chlor-10.11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1 -piperazinylj-propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon - dihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Der technische Effekt der crfindungsgemüßen Produkte ist aus dem nachstehenden Versuchsbericht ersichtlich.

Die folgenden Verbindungen wurden bezüglich ihrer pharmakologischcn Wirksamkeit an Versuchstieren bei der Ermittlung der Orientierungsmotilität. der narkosepotenzierenden Eigenschaften, der Acctylcholin-antagonistischcn Wirksamkeit sowie der Toxizität geprüft:

I. l-[3-[4-(8-Chlor-10,11 - dihydro-dibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-1 -piperazinyl] -propyl] -3-methyl-2-imidazolidinon.

II. 1-[2-[4-(10,11 - Dihydro - dibenz[b.f]oxepin-10-yl)-1 -pipcrazinyl]-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon.

III. l-[2-[4-(8-Methyl-10.11 -dihydro-dibenz[b.f]-oxepin -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - isopropyl-2-imidazolidinon.

IV. 1 - [3 - [4 - (8 - Methoxy - 10.11 - dihydro - dibenzo[b,f]oxepin - 10-yl)- 1 - piperazinyl] - propy]]-3-methyl-2-imidazolidinon.

V. 1 - [2 - [4 - (8 - Methoxy - 10.11 - dihydro - dibenzo[b,f]oxepin- 10-yl)-1 -piperazinyl] -älhyl]-3-methyl-2-imidazolidinon.

Vl. 10 - [4' - (2" - Hydroxyäthyl) - Γ - piperazinylmcthyl] - dibenz[b.f]oxcpin (bekannt aus Beispiel 1 b² der französischen Patentschrift 14 39 527; Case 4-2009*).

VIl. 2 - Methoxy - 11 - (4' - methyl -Γ - piperazinylmethyl)-dibenz[b,f]oxepin (bekannt aus Beispiel 3 a⁴ der französischen Patentschrift 14 39 527; Case 4-2009*).

Versuchsmethodik
Narkosepotenzierung

Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg i. p. des narkotisch wirksamen 2-Mcthoxy - 4 - allyl - phenoxyessigsäure - Ν,Ν - diäthylamids subcutan injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Kontrolltieren verglichen, welche nur das genannte Narkotikum, nicht aber die Testsubstanz erhalten hatten. Die Änderung der Dauer der Seitenlage gegenüber den Kontrollen wird in Prozenten angegeben.

Orientierungsmotilität

Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, "die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man

mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht, bei welcher eine Abnahme von 50%

des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird (= DE₅₀). Die Auswertune erfolgt auf dem halbiogarithmischen Papier von Schleicher und Sch üll. Nr. 373 1/2.

Amicholinergc Wirkung

(Atropinwcrt)

Die Versuche wurden mit überlebendem Mcersdiweinchcndarm nach Magnus in einer Tyrodc-Losung, welche auf einen Liter Wasser 8 e Natrium-

chlond. 0.2 g Kaliumchlorid, 0,1 g Calciumchlorid, «.lg Magnesiumchlorid, 1 g Natriumbicarbonat. ('.05 g primäres Natriumphosphat und 1 a Glukose enthalt, durchgerührt. Der Darm wird mit Acclyluiolin zur Kontraktion gebracht, und darauf wird die

Menge der Prüfsubstanz bestimmt, welche krampflosend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der Acetylcholinkontraktion wird verglichen nut der Wirkung des Atropins. Aus den gelundenen Dosenverhältnissen wird berechnet, wckhe

Menge der Substanz in ihrer Wirksamkeit dem Effekt von 1 Gamma Atropin gleichkommt.

Toxizität

^a)^z»r Bestimmung der tödlichen Dosis (DL,₀) wurden die zu prüfenden Substanzer, weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös sieben (Injektionsgeschwindigkeit 1 ml Lösung in 100 see).
„■* 1 ,^JtT ^{S Wurdcn 5} bis 15 Versuchstiere vcrwende , deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g

Ι"«' ?^{iC Tierc wurdcn} während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der ™r η ij^rt--^{g l dic}J^en'gc Substanzmenge an. welche auf die Haine der behandelten Tiere tödlich wirkt.

b) Mil Hilfe der gleichen Versuchsanordnung wurde die DL«₁₀ bei intraperitonaler Verabreichung ermittelt (Injektionsgeschwindigkeit der Lösung beliebig).

Resultate	Narkose potcnzicrung (mg.kg s. c.\|	Änderung in %	Orienticrungs- inotilität (mg kg i. p.)	Acelylcholin- ;tnlagonismus in Gamma im Vergleich zu Atropin = I	Toxiziläl UL₅₁, (mg kg) i. v.	i. p.
Verbindung	5	> +629	0.49			125
1	50	> +757
	50	+ 671				125
Il	25	+ 787	0.86			150
Hl	0,1	+ 193
IV	1,0	+ 855		670: 1		100
	0.5	+ 350
V	5	+ 1025
	50	+ 1400	0,26	263:1		85
	50	+ 100		>100:1	65	130
Vl	50	+ 140	7		48
VIl

Schlußfolgerungen

Die Werte der Toxizität wurden teils nach i. v.-, teils nach i. p.-Verabreichung ermittelt. Auf Grund einer Erfahrungstatsache stellen die Werte nach i.p.-Applikation angenähert etwa das 1,5- bis 2,5fache der nach i.v.-Verabreichung erhaltenen Daten dar. Auf dieser Grundlage ergibt sich, daß die geprüften Verbindungen 1 bis VIl im wesentlichen gleich giftig sind.

Bezüglich der narkoscpotenzicrcndcn Wirksamkeit sind die Verbindungen I bis V um mindestens das 6fache stärker wirksam als die Substanzen VI und VII; bei der Orientierungsmotilität ergibt sich eine Überlegenheit der Verbindungen I, III und V um mindestens das 7fache gegenüber der Substanz Vl I.

Die Acetylcholin-antagonistische Wirkung ist im Rahmen des vorliegenden Indikaiionsgcbietcs eine unerwünschte Nebenwirkung, deren Auftreten — falls überhaupt — auf das Gebiet höherer Dosen beschränkt sein sollte. Dieser Forderung tragen die Substanzen IV und V Rechnung, da die Wirkung erst bei 2- bis 6fach höherer Dosierung als bei der vorbekannten Verbindung VI auftritt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

60

a) 7.6 g (0,024 Mol) 8-Chlor-10-(l -piperazinyl)-10.1 l-dihydro-dibcnz[b.f]oxcpin werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst. Man fügt zu dieser Lösung •7,0 g (0.069 Mol) Kaliumcarbonat, erwärmt das Gemisch zum Sieden und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 5,0 g (0,030 Mol) 1-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon in 50 ml trockenem Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß weitergerührt, anschließend abgekühlt und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Aceton und dampft die vereinigten Acctonlösungen vollständig ein. Der ölige Rückstand wird in 2n-Phosphorsäurc gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, tin Oi fällt aus, das man in Benzol aufnimmt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisicrt. Das erhaltene l-[2-[4-(8-Chlor-10,11 - dihydro - dibenz[b,f]oxepin - 10 - yl) -1 - piperazinyl] - äi:hyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon schmilzt bei 98 bis 99".

Das Ausgangsprodukt, das 8-Chlor-10-(l-pipcrazinyl) -10,11 - dihydro - dibcnz[b.f]oxcpin, wird wie folgt erhalten:

b) Man fügt 47.5 g (0.300 Mol) 1-Pipcrazincarbonsäurcäthylesler zu einer Lösung von 26.5 g (0.100 Mol) 8.10-Dichlor- 10.11 - dihydro"-dibenz[kf]oxepin in 200 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 20° abgekühlt und mit 100 ml 2n-Ammoniak versetzt. Die rohe freie Base fällt aus. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid-Äther (1:2). Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man setz! den Rückstand, den 4-(8 - Chlor- 10.11 -dihydrodibcnz[b.f]oxcpin - 10-yl)-piperazin-1 -carbonsäureöthylestcr. als Rohprodukt ein.

c) Das nach b) erhaltene Rohprodukt wird in cim Lösung von 61,0 g pulverisiertem Kaliumhydroxic in 350 ml abs. Äthanol eingetragen. Man kocht di< erhaltene, trübe Lösung 12 Stunden unter Rückfluß versetzt sie mit 70 ml Wasser, kühlt sie ab und dampf sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther Mcthylenchlorid (2:1) und Wasser aufgenommen die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gc waschen, über Natriumsulfat getrocknet und cingc dampft. Man löst die rohe Base in. 250 ml abs. Äthe und 5^Λι ml abs. Äthanol und neutralisiert die Lösun

mit abs. ätherischer Salzsäure. Das 8 - Chlor-10-(I -piperazinyl)-10,11 -dihydro-dibenz[b,f]oxepindihydrochlorid fallt aus. Es wird abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 225 bis 227° schmilzt.

Beispiel 2

26,5 g (0,10MoI) 8,10 - Dichlor - 10,11 - dihydrodibenz[b,f]oxepin, 21g (0,1 Mol) 1 - [2 -(I - Piperazinyl) - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon, 7 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat, 0,5 g (0,003 Mol) Natriumjodid werden in 130 ml Diäthylketon 21 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft die erhaltene Suspension im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester und Wasser auf. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert den Essigsäureäthylester mit 2 n-Salzsäurc. Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Ammoniak auf pH 10 eingestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester extrahiert. Man trocknet die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, die rohe Base, wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene 1 -[2-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro-dibenz[b,f]oxcpin-10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon schmilzt bei 98 bis 99°. Ausbeute 10,7 g 24,3% der Theorie. Die freie Base wird in Mcihylälhylketon gelöst und mit abs. äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt; Schmp. des Dihydrochloride 239 bis 242°.

Beispiel 3

a) Man kocht 26,5 g (0,10 Mol) 8.10-Dichlor-10,11-dihydro - dibenz[b,f]oxepin. 12,0 g (0.05 Mol) 1 - [3 - (1 - Pipcraziny!) - propy!] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon, 9 g (0,064 Mol) Kaliumcarbonat, 0.5 g (0,003 Mol) Natriumjodid in 100 ml Diäthylkelon 22 Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene hellbraune Suspension wird im Vakuum eingedampft und der R lckstand in Wasser und Essigsäureäthylester gelöst. Man trennt die wäßrige Phase ab und schüttelt die Essigsäureäthylesterlösung mit 2 η-Salzsäure aus. Das entstandene Dihydrochlorid ist in der salzsauren Phase suspendiert. Es wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, worauf das erhaltene !-^-^-(S-Chlor-lO.ll-dihydro-dibcnzib.fjoxepin-10 - yl) - 1 - piperazinyl] - propy 1] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon-dihydrochlorid bei 205 bis 208° schmilzt; Ausbeute 9,2 g, 35,3% der Theorie (auf das Imidazolidinon berechnet).

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 19,6 g (0,175 Mol) 2-Butylamino-äthanol werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei —5 bis 0° im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) P-Chlor-propylHsocyanat in 20 ml abs. Meihylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 30^J gerührt und auf 0" gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen 1 -Butyl-1 -(2-hydroxy-äthyl^- 3-(3-chlor-propyI)-harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21,9 g (0,182MoI) Thionylchlorid in 20 ml abs. Methylcnchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe 1 -Butyl-l-(2-chlor-äthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff, wird unter Hochvakuum bei 70 bis 80 getrocknet, dann 3 Stunden in einem Bad von 120 und anschließend 6 Stunden in einem Bad von 140 erhitzt. Das erhaltene rohe l-(3-Chlor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 110 bis 11270,05 Torr.

c) 43,7g (0,2MoI) 1 -(3-Chlor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon werden mit 35.0 g (0.22 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester in 200 ml Diälhylketon gelöst und unter Zugabc von 55.3 g (0.4 Mol) feingepulvertem Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, filtriert es und kocht den Rückstand zweimal mit je 200 ml Chloroform aus und filtriert die Chloroformlösung. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der reine 4- [3-(3- Butyl - 2- oxo - imidazolidin - 1 - yl)-propyl] - piperazin - 1 - carbonsäurearylester siedet bei 195 bis 19770,023 Torr.

d) 72.2 g (0,212 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung werden mit einer Lösung von 112 g (2 Mol) Kaliumhydroxid in 700 ml abs. Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 3(X) ml

Benzol und Ϊ00 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase nach Abtrennung mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Losungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine l-[3-(l-Pipcraziny!) - propy!] - 3 - butyl - 2 - imidazolidine!! bei 163 bis 167 0,035 Torr übergeht: n? : 1.522.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 erhält man aus 55 g (0.21 Mol) 8.10-Dichlor-10.11 ~dihydro-dibenz[b/Joxepin. 26 g (0,12 Mol) l-[3-(l-Pipcrazinyl)-propyl]-3-methyl-

2-imidazolidinon, 18 g (0,128 Mol) Kaliumcarbonat und 1,0 si (0.006 Mol) Natriumjodid das l-[3-[4-(8-Chlor-10,11 - dihydro - dibcnz[b,f]oxepin - 10-yU-1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. welches in das Dihydrochlorid übergeführt wird.

Schmp. 230 bis 231,5"°; Ausbeute 20.5g. 18.5".· der Theorie.

Beispiel 5

a) 3,15 g (0,010MoI) 8-Chlor-10-(l-prperazinyl)-10,11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin werden mit 2.80 g (0.014 Mol) rohem l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und 3.6 g (0.026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat ir> 36 ml Diäthylketon 12 Stunden unter

Oo Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2.4 g (0.018 Mol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt

den Rückstand (5,5 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mn 1 n-Salzsäurc. wäscht den salzsaurcn Extrakt mit Äther und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird

ai la w d; ki w bc lh te

ar Zi St 20 da kl 1-Vt Tr D; ur trt (2-un

dil 3-1 da bis

äthi Ka dai

dil azi liu

in Äther aufgenommen, iie Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand Chromatographien man an einer Säule von Kieselgel, das mit 0,5n-Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um, wonach das reine l-[2-[4-(8-Chlor-10,l 1-dihydro-dibenz[b,f]oxepin -10-yl)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 98 bis 99° erhalten wird; Ausbeute 2,64 g, 60% der Theorie.

Der benötigte rohe l-Methyl-3J-bis-(2-chlor-äthyI)-harnstoff wird wie folgt erhalten:

b) 105,1 g (1,0MoI) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Meihylertchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10° im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluß, kühlt es auf 0° und tropf! in die erhaltene Lösung des

1 - Methyl - 3,3 - bis - (2 - hydroxy - äthyl) - harnstoff im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß, dampft es irn Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70 bis 80 unter Hochvakuum.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 a erhält man aus 7,6 g (0.024 Mol) 8-Chlor-10-(1 -piperazinyl)-10,11 - dihydro-dibenz-[bJJoxepin, 7,6 g (0,069 Mol) Kaliumcarbonat und 5,3 g (0,030MoI) l-(3-chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das 1 -[3-[4-(8-Chlor-10.11 -dihydrodibenz[b,f]oxepin - 10 - yl) - 1 - piperazinyl] - propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, das analog Beispiel 2 in das Dihydrochlorid übergeführt wird. Schmp. 230 bis 231,5'.

Beispiel 7

a) Analog Beispiel 2 erhall man aus 26.1 (0,10 Mol) 8 - Methoxy -10 - chlor - 10,11 - dihydro - dibenz[b,f]-oxepin und 21,2 g (0,10 Mol) 1-[2-(I-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, 7,0 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5 g (0,003 Mol) Natriumjodid das 1 -[2-[4-(8-Methoxy-10,11 -dihydro-dibenz[b,f]-oxepin - 10 - yl) - 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-

2 - imidazclidinon - dihydrochlorid. Schmp. 215 bis 220° (Zersetzung); freie Base Schmp. 126 bis 128^r.

In analoger Weise wird erhalten aus:

b) 16,1g (0,07MoI) 10 - Chlor - 10,11 - dihydrodibenz[b,f]oxepin, 16,0 g (0,07 Mol) 1-[2-(I-Piperazinyl)-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon, 2,5 g Kaliumcarbonat und 0.5 g Natriumjodid das l-[2-[4-(10,11 - Dihydro - dibenz[b,f]oxepin -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - äthyl - 2 - imidazolidinon - dihydrochlorid. Schmp. 225—226—228 ; freie Base Schmp. 98—98.5—100'-.

c) 12,2g (0,05 Mol) 8-Methyl-10-chlor-10,11 -dihyd'ro-dibenz[b,f]oxepin, 12,0 g (0,05 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl) - äthyl] - 3 - isopropyl - 2 - imidazolidinon. 7,0 g Kaliumcarbonat und 0,3 g Natriumjodid das 1 -[2-[4-(8-Methyl-10,l 1 -dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-yl) -1 -piperazinyl]-äthyl]-3-isopropyl-2-imid-

azolidinon-dihydrochlorid. Schmp. 198-201—203 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Methyl-

10-chlor-lO.l l-dihydro-dibenz[b,f]oxepin wird wie folgt erhalten:

:i₅ d) 20,0 g (0,0893 Mol) 8-Methyl-dibenz[b,f]oxepin-10-HH-on werden in 160 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von 4.0 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml abs. Tetrahydrofuran getropft und das Ganze 3 Stunden

:io am Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser, dann mit 15%iger Natronlauge und schließlich wieder mit Wasser zersetzt, wobei starke Wasserstoffentwicklung stattfindet. Nach dem Aufarbeiten erhält man 20.6 g eines fast farblosen viskosen Öls, welches das 8-Methyl-!0,l 1-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol darstellt, welches in roher Form weiterverarbeitet wird.

e) 20,6 g (etwa 0,09 Mol) des nach d) erhaltenen Carbinols werden in 170 ml abs. Benzol gelöst und 28 ml Pyridin zugefügt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb V₄ Stunden eine Lösung von 16,0 g (0,134 MoI) Thionylchlorid in 70 ml abs. Benzol und hält das Gemisch 4 Stunden bei 45'"'. Die hellgelbe Lösung wird von abgesetztem Pyridin-hydrochlorid abgegossen, mit Wasser und anschließend 2mal mit 2n-HCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Man erhält 19,0 g eines hellgelben Öls, welches langsam kristallisiert und das 8-Methyl-10,l 1-dihydiO-10-chlor-dibenz[b,f]oxepin darstellt. Schmp. 48
52-54,5 .

Beispiel 8

Analog Beispiel 2 werden folgende Endprodukte erhalten:

a) l-[2-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro-dibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon.

Base: hellgelbes öl; Dihydrochlorid Schmp. 205 bis 209°.

b) l-[3-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro-dibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon.

Base: helloranges öl; Dihydrochlorid 228 bis 232 (Zers.).

Claims

Patentansprüche: 1. Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I

CH₇-CH₂ CH₂-CH₂

N-(CH₃I_n-N N-R

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder die Methoxygruppe, R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Das 1 - [3 - [4 - (8 - Chlor - 10,11 - dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l -piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

35

(ID

40

45

in welcher X die angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Fistereiner Verbindung der allgemeinen Formel 111

CH₂-CH₂

HO —(CH,),,-N N-R C O

(III)

55

60

in welcher R und η die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel 11, in welcher X die angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Y — CH, — CH, — N CH₂

= C

CH₂-Y (IV)

in welcher Y Halogen bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt. oder daß man in an sich bekannter Weise einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V

in welcher X die angegebene Bedeutung hat. mi einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl

CH₂-CH₂

H—N^/^~^SN-(CH,)„-N N-R

C (VI)

Ii

in welcher R und η die angegebene Bcdeutunj haben, oder mit einem Alkalimetallderivat eine solchen Verbindung, umsetzt und gcgcbenenfall das erhaltene Reaktionsprodukl mit einer anorga rüschen oder organischen Säure in ein Additions salz überführt.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- um Verdünnungsmitteln.