DE1954065C3 - Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-Benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-BenzodiazepinderivatenInfo
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Description
HOOC— CH- Q
(IU)
R, N-CO
Il
CH-R5
C-N
[
I
I
Χ— Λ
worin Q eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe darstellt und R5 die oben angegebene Bedeutung
besitzt, umsetzt, aus bei Verwendung einer tertiären organischen Base im Überschuß bei niedriger
Temperatur erhaltenen Gemischen von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und/oder
Ri, Ri und Rj gleich oder verschieden sein können
und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, Hydroxy-, Nitro-
oder Trifluormethylgruppen, aliphatische oder aromatische Acylgruppen,
Acylaminogruppen, niedermolekulare Dialky !aminogruppen.
Carbamylgruppcn. niedermolekulare Monoalkyl- oder Dialkylcarbamylgruppcn
oder niedermolekulare Alkylmercapto-. Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, cine nieder
molekulare Alkylgruppe oder Cycloalkyl-. Aralky!·, Aryl- od *r Phenacylgruppe.
Rs ein Wasserstoffatom oder eine nie
dermolekulare Alkylgruppe,
A eine gerad- oder vcrzwcigtkettigc
Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette und
X ein Sauerstoffatom oder Schwefel
atom
darstellen.
dadurch gekennzeichnet. daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel Ma oder Ub
R1 NIIR4
R-,
C NH
\ Λ
\ Λ
R2-K h
und oder
R. t
N CO-CH -Z
C-NII X (IVa)
C-NII X (IVa)
Ί I
X Λ
N- CO CII Z
C N Λ vll X
(IVb)
worin Z den tertiären Rest eines aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Amins und X ein
Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen und R, bis R^, A und X die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I von Verbindungen der allgemeinen
Formeln IVa bzw. IVb auf übliche Weise abtrennt und letztere in An- oder Abwesenheit eines
nochsicdcndcn Lösungsmittels auf eine Temperatur in der Nähe ihres Schmelzpunktes „rhitz.t.
.n der
Heilem
binilmi
in,lids,
,lie·: .il
Heilem
binilmi
in,lids,
,lie·: .il
R,
NUR,
vll
Ib)
K bis Ri. Λ und X die oben angegebene
iiiii! besitzen, oder ein (iemisch solcher Vcri!i.'ii
in (iegenwart eines inerten l.ösungs-(.'incr
iiii'irganisi heu Hase oder eines leih
inh.'tisi'lien. aromatischen oder hi'terocvcli-Die
Erfindung betrifft ':in Verfahren zur Herstellung von kondensierten l^-Hcnzodiazcpinderivaten gemäß
dem Patentanspruch.
In der allgemeinen Formel I können die niederen Alkylgruppen gerad- oder vcrzweigtkettigc Alkylgruppen
sein, wie Methyl-, Äthyl-, n-l'ropyl-, Isopropyl-, n-BiMyI-.
sek.-lkityl· oder turt.-Hutylgriippcn. Die niedere
Alkoxygruppe kann beispielsweise die Melhoxy-, Älhoxy-, l'ropoxy-, Isopropoxy- oder Ikitoxygruppe
sein. Das Ilalogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Ilromodcr
lodiitoin sein. Die Acylgruppe kann beispielsweise
ti ic Formyl·. Acetyl·, I'ropionyl-, liutyryl-, lienzoyl-,
Toluoyl- oiler Naphthoylgruppe sein. l>ie Aeylamino
gruppe kann beispielsweise die Aeetylamino-, l'ropionvlamino-,
Hulyrylamino-. lieii/Ovlamino-, "i'oluoyl-
amino- oder Naphthoylaminogruppe sein. Die niedere
Dialkylaminogruppe kann beispielsweise die Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- oder Dibutylaminogruppe sein.
Die niedere Monoalkylcarbamylgruppe kann beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder
Butylcarbamylgruppe sein. Die niedere Dialkylcarbamylgruppe kann beispielsweise die N-Dimethyl-,
N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbamylgruppe sein. Die niedere Alkylmercaptogruppe kann beispielsweise die Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto- oder Butylmercaptogruppe sein. Die niedere Alkylsulfinylgruppe kann beispielsweise die
Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- oder
Butylsulfinylgruppe sein. Die niedere Alkylsulfonylgruppe kann beispielsweise die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- oder Butylsulfonylgruppe sein.
Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein. Die
Aralkylgruppe kann beispielsweise die Benzyl- oder Phenäthylgruppe sein. Die Arylgruppe kann beispielsweise die Phenyl- oder Naphthyigruppe sein. Die
Alkylengruppe kann beispielsweise die Äthylen-, Propylen, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-ButyIen-, 2,3-Butylen- oder Tetramethylengruppe sein.
In der allgemeinen Formel III ist die Gruppe Q z. B. eine mit einer Halogenwasserstoffsäu'e, einer Sulfonsäure oder einer Phosphorsäure veresterte Hydroxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Diphenylphosphorylgruppe. Als aktive Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen /ärmel III können die Säurchalogenide oder Säureanhydride vcrwend"'. werden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können als inerte Lösungsmittel ζ R. aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,
Ester einer organischen Säure wie Äthylacetat, Amylacetat oder Butylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet werden.
Tertiäre aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, die bei der Reaktion zugesetzt werden, sind
beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, N-Methyl-
piperidin, Ν,Ν'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Picolin oder
Chinolin; anorganische Basen, die bei der Reaktion zugesetzt werden, sind beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen wie Alkalimetallhydroxyde, bei
spielsweise Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, AUalimetallcarbonate oder -bicarbonate,
beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder Alkalimetallsalze
einer schwachen Carbonsäure wie Natriumacetat oder Kaliumacetat.
Es ist zweckmäßig, in eine Lösung der Verbindung
der allgemeinen Formeln Ha oder Hb oder ein Gl nisch
derselben, gelöst in einem der oben erwähnten organischen Lösungsmittel, die Base und falls
erforderlich als Katalysator Natriumiodid hinzuzufügen. Zu dem erhaltenen Gemisch wird langsam
tropfenweise unter Rühren cmc mehr als äquimolare Menge des aktiven Derivats der Carbonsäure der allgemeinen
Formel III, vorzugsweise in einem der obigen Lösungsmittel gelöst, hinzugefügt. Während des
tropfenweise Hinzufügens wird das Reaktionsgemisch möglichst unterhalb . nilemperattir gehalten, um
Nebelneaklionen zu vermeiden. Die Reaktion verlauf!
üblicherweise in kurzer Zeit. Nach Beendigung des tropfenweise Hinzufügens kann das Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels gehalten werden, um die Reaktion zu beenden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I aus dem
Reaktionsgemisch durch übüche Methoden leicht
gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt durch Hinzufügen von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Extraktion des Gemisches mit Benzol,
Toluol oder Äther, Trocknen des Extraktes und anschließendes Entfernen des Extraktionslösungsmittels gewonnen werden und, falls gewünscht, kann das so
erhauene rohe Produkt durch übliche Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation oder mit Hilfe
der Chromatographie, gereinigt werden. Wenn bei der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens ein
aliphatisches, aromatisches oder heterocyclische tertiäres Amin als säurebindendes Mittel verwendet
wird, kann ein quaternäres Ämmoniumsaiz der
allgemeinen Formel IVa oder IVb entstehen.
Die Gruppe-Z in den allgemeinen Formeln IVa und IVb kann z. B. eines der folgenden aliphatischen,
aromatischen oder heterocyclischen quaternären Ammoniumionen sein:
C2H5
-'-N- C2W,
C2II5
CH,
N ■'
j
CH,
j
CH,
CH
CH,
KU,),,
N
R
R
N R'
In den obigen Formeln stellen R eine niedere Alkyl^ruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkylgruppc dar und π ist eine ganze Zahl von 0
bis 3.
Als Anionen X kommen z. B. (Anionen) anorganischer Säuren, wie Chlorid-. Bromid- oder Sulfat-Ionen,
oder organischer Säuren, wie Acetat·, l'ikrat-, Benzoat- oder p-Toluolsulfonat-lonen in Betracht. Die
quaternären Ammoniumsalze der allgemeinen Formeln IVa oder IVb werden insbesondere dann erhalten, wenn
die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur und in Gegenwart einer überschüssigen Menge eines aliphatischen,
aromatischen oder heterocyclischen tertiären Amins ausgeführt wird. Die quaternären Ammoniumsalze
der allgemeinen Formeln IVa oder IVb sind schwerlöslich in Wasser. Benzol. Toluol und Äther, so
daß sie als unlösliche Substanzen in dem oben erwähnten FaIi aktionsverfahren isoliert und durch
Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äthanol gereinigt werden können.
Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Erhitzen in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines
Lösungsmittels leicht übergeführt in die Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I. Wenn die
Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wirci, dann werden die Kristalle der quaternären
Ammoniumsalze der allgemeinen Formel IVa oder IVb auf eine Temperatur in der Nähe ihres Schmelzpunktes
erhitzt. Wenn die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, dann kann ein organisches
Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und in dem das verwendete
Salz löslich ist. Bevorzugt wird z. B. p-Cymol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd angewendet.
Die in dem oben erwähnten Lösungsmittel gelösten quaternären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel
IVa oder IVb werden unter Atmosphärendruck oder unter Druck auf eine Temperatur erhitzt, die in der
Nähe ihres Schmelzpunktes liegt. Die Erhitzungsdauer kann variiert werden in Abhängigkeit von der Art und
Beschaffenheit der verwendeten Salze. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt
der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden leicht gewonnen werden.
Wenn beispielsweise ein Lösungsmittel zur Anwendung kommt, dann wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
abdestiliiert. Das Reaktionsgemisch, welches in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten
wird, wird mit Dichlormethan oder Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol umkristallisiert
oder, falls gewünscht, vor der Umkristallisation einer Behandlung durch eine Kieselgelehromatographie
unterworfen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ma und lib, dL als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind
tautomer und liegen in einer der durch die allgemeinen Formeln IIa oder Hb dargestellten Strukturen oder in
einer dem Gleichgewicht dieser Strukturen entsprechenden Mischung vor. Die Lage des Gleichgewichts
hängt von der Art der Substituenten. nämlich Ri. R2. Rj.
R4, X und A, und den Bedingungen, unter welchen die Verbindung vorliegt, insbesondere von Temperatur
oder Lösungsmittel, ab. Fast alle Verbindungen der
allgemeinen Formel i!a sind ölige Substanzen. Die ölige
Substanz wird in du' kristalline Verbindung der allgemeinen
Formel Ha übergeführt durch Stehenlassen oder durch Behandlung mit einem organischen
Lösungsmittel. Die so erhaltene kristalline Substanz kann in die ölige Substanz, welche im wesentlichen
die Verbindung der allgemeinen Formel Ha enthält, durch Vakkumdestillation übergeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel lla oder
Hb oder deren Gemische können durch Reaktion eines Aminobenzophenonderivats der allgemeinen Formel V
R,
NUR,
(O
IV
worin Ri. R:. Ki und R-. die oben angegebene· Bedeutung
haben., mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-X-A-NH2 (Vl)
worin X und A die oben angegebene Bedeutung haben, ί hergestellt werden.
Bei der Ausführung dieser Reaktion wird beispielsweise das Aminobenzophenonderivat der allgemeinen Formel V mit mehr als der äquimoiaren Menge
des Amins der allgemeinen Formel Vl gemischt. Das
κι Gemisch wird erhitzt unter azeotroper Ausscheidung von Wasser, um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu
entfernen. Das Reaktionsgemisch wird ferner unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen öligen
Rückstand erhält, der überwiegend die Verbindung der
π allgemeinen Formel lla enthält. Der ölige Rückstand
kanngemäßder Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden, ohne die nachstehend beschriebene weitere
Behandlung. Die ölige Substanz, welche im wesentlichen die Verbindung der allge.: dnen Formel Ha ent-
JiI hält, kuiin uub dem erwähnten öiigrn Rückstand durch
Vakuumdestillation erhalten werden. Wenn die ölige Substanz stehengelassen wird oder aus einem
organischen Lösungsmittel auskristallisiert wird, erhalt mpn eine kristalline Substanz der allgemeinen Formel
:-, Hb.
Die Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und in der Technik bisher nicht angewendet
worden. Sie haben eine hohe psychosedative Wirksamkeit. Sie üben besonders sowohl beruhigende
in als auch antidepressive Aktivitäten auf das Zentralnervensystem
aus und erzeugen Beruhigung und Relaxation. Zusätzlich zu den psycholeptischen Eigenschaften
haben die Benzodiazepinverbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 eine sehr geringe Toxizität
Γι gegenüber dem Menschen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Benzodiazepinverbindungen sind daher nützlich als schonend
wirkende Beruhigungsmittel bei der Behandlung verschiedener psychoneurotischer Depressionen.
u Die Verbindungen können für die Behandlung psychoneurotischer Störungen in der Form pharmazeutischer
Präparate angewendet werden, welche die Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel 1
und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz
■r. enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert.
2-Mcthyl-lO-chlor-l lb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dJ1,4]-benzodiazepin
Zu 16 g 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin.
gelöst in 180 ml Dioxan, wurden 0,0 g Pyridin hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde
v, unter Rühren in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu der
erhaltenen Lösung wurden 12.2 g Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Temperatur des Rnaktionsgemisch"s
wurde, wahrend das Reagens hinzugefügt wird, unterhalb 20 C gehalten. Das Gemisch wurde
,η weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurden 200 ml Toluol und 200 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch wurde geschüttelt.
Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgeschieden, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilli'.-M.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umknstailisierl.
wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186.3 bis 188 C schmilzt; Ausbeute 75%.
(5 e i s ρ i ι; Ι 2
10-t'hlor-l lb-phenyl-b-oxo-2,3.5.b-letrahydro
71 l-oxazolo[3,2-d( l,4]ben/odi;i/cpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Heispiel 1 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-chlor
phenyl)-2-phcnyloxa/.olidiri und Triäthylamin
anstelle von 2-(2'-Amino-S'-chlorplicnyl)-2-phenyl-")-methyloxazolidin
und Pyridin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 171I
bis I 7b"C schmil/.l; Ausbeute 72'Vli.
2.8.10-Trimetliyl-l ! b-phenyI-b-oxo-2.5,5.6-tetrahydro·
711-oxii/olo[ i,2 d J l.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel I angegeben ist, wobei jedoch 2(3.V-Dime
thyl-2'-aminophei"ivl)-2-phenvT'>
methvloxazolidiii und
Bromessigsäureanhydnd anstelle von 2-(2'-AiHIn(I-1)'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-met
hyloxazolidin und Ii romacetylbromid
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 272 bis 27 3 "C
schmilzt: Ausbeute 82%.
Ii c ι s ρ i e I 4
2-Methyl-IO-brom-l lb-phenyl-6 oxo 2.3.5.6-tetrahvdro-7
H-o\az.olo[ 3.2-d J 1.4 ]benzodiazepi π
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel I angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-bromphenyl)-2-pheny
I-5-inel hyloxazolidin und
Natriumcarbonat anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlorphcnyl)-2-phcnyl-5-niethyloxazolidin
und Pyridin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 180,5 bis 182 C schmilzt: Ausbeute 750M.
2-Methvi-lO-brom-l lb-(2'-chlornhcnyl)-fi-oxn-2.3,5.b-tetrahydro-7ll-oxa/olo[3.2djl.4]benzo-
diazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-brom
ph enyl)-2-(2"-chlorprienvl)-5-met hyloxazolidin
anstelle von 2■(2■-Amino-5'-cπlorp^lenyl)-2-phenyl·5-methyloxazolidin
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 19b bis 198'C
schmilzt: Ausbeute 7(,:k.
10-Chlor-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2.3,5,6-tetrahydro-7H-oxazoIo[3.2-dI1.4-]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-(2'-chiorphenyl)-oxazolidin
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 201 bis 2040C unter
Zersetzung schmilzt; Ausbeute 70%.
2-Methyi-lO-chlor-I Ib-(2'-chlorphenyl)-b-oxo-2,3.5.6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dJ1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-V-chlorplieriyl)-2-(2"-chlorphenyI)-5-met
hyloxazolidin anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phciiyl-5-methyloxazolidin
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 190 bis 192 C
■ schmilzt; Ausbeule 701Wi.
5.8.10TrimetlnTl Ib-phenyl-b-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-71
Loxazolo[ 3.2-d J l.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich denjenigen, welches in Beispiel I angegeben ist, wobei jedoch 2(3'.5'-DimethvT2'-aminophenyl)
2-phenyloxazolidin und
vUronipropionylchlorid anstelle von 2-(2'-Amino-5-chlorphcnyl)-2phenyl-5-methyloxa/olidiii
und Bromacetylbromid verwende! wurden rrhii-lt m;>!>
ij;·«. gewünschte Produkt, welches bei 218 bis 221 C
schmilzt; Ausbeute 75%.
2 Methyl-lO-chlo---1 lb-phenyl-b-oxo-2.3.r).6-tetrahydro-7M-oxi)z()lo[3.2-d
Jl,4]benzodiii/epin
/u einer Lösung von 5,8 g 2-(2'-Amino-5' chlor-λ
. phenylbenz"lidenamino)-l -methyläthanol in 80 ml Dioxan
wurden 3.8 g Pyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und das Reaktionsgefäß in einem
F.iswasserbad abgekühlt. Danach wurden 4.5 g Brom acetylbromid tropfenweise zu dem Gemisch hin/uge-
" fügt. Während das Reagens hinzugefügt wird, wurde die
Temperatur des Reaktionsgemische* auf unterhalb 15"C gehalten. Dann wurde 3 Tage bei Raumtemperatur
weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Fiswasser geschüttet
-, und mit Dichlormethan extrahiert. Der F.xtraki wurde
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, welches bei
μ ίου υΐΛ ioö C scjiiiiiiz.i: /\usDeuie /T1O.
2.8,1O-Trimethyl-1 1 b-phenyl-6-OXO-2.3.5.6-tetra hyd ro-7H-oxazolo[3.2-dJ1.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-
3',5'-dimethyl-Λ-phenylbenzylidenamino)-1-methyläthanol
und Bromacetylchlorid anstelle von 2-(2'-,Ii
A.Tiino-S'-chlor-t-phenylbenzylidenamino)-!-methyläthanol
und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 272 bis
273CC unter Zersetzung schmilzt: Ausbeute 70%.
ü B e i s ρ i e 1 11
10-Chlor-11 b-(2'-chlorphenyl)-b-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-dJ1.4]benzodiazepin
Zu einer Lösung von 5.6 g 2-[2'-Amino-5'-chlor-.<v
.ο (2"-chlorphenyl)-benzyIidenamino]-äthanol in 80 ml
Dioxan wurden 2,3 g Natriumcarbonat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und das Reaktionsgefäß
in einem Fiswasserbad abgekühlt. Dann wurden 8,1 g Bromacetylbromid tropfenweise zu dem Gemisch
■ϊ hinzugefügt. Während das Reagens hinzugefügt wird, wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf
unterhalb 150C gehalten. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden forteesetzt. Narh Rr-
endigung der Reaktion wurde das Reakiionsgemiseh in Eiswasser geschüttet und mit ~>ichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfre'sm Natriumsulfat getrocknet und dann
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristalisiert, wobei man das gewünschte
Produkt als Kristalle erhielt, die bei 2040C unter Zerset'.
ng schmelzen; Ausbeute 70%.
10-C'hlor-l 1b-phenyl-b-oxo-2,3.r>.b-tetriihydn>7H-thiaz()l()-[3.2-dJ1.4]beri/opdiazL'pin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel I I angegeben ist. wobei jedoch 2-(2 Amino-5'-chlorvphcnylbenzvlidcnaminoj-äthylmercaptan
anstelle von 2-[2'- Amino- 5'-ch lor-<\ (2"-chlorphenyl)■
benzylidenamino]-athanol verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 241 bis 24 JC
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute }2%.
Be i s ρ ι e I 13
2.8-Dimethyl-10-chlor-1 I b-phenyl-6-oxo-2.3,5.b-tetrahydro-7
H-oxazolof 3.2-d J1,4 jbenzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
3'-methyl-5'-chlor- vphenylbenzylidcnamino)-1 mcthyläthanol
und Triäthylainin anstelle von 2-(2'-Amino-
V-chlor-vphenylbenz.ylidenaminf>)-l-rnethylülhiinol
unr' Pyndin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 253 bis 254 ( unter
Zersetzung schmilzt; Ausbeute 68%.
Beispiel 14
2-Methyl-4.10-di("hlor-l Ib-phenyl-6-oxo-2.3.5.6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-dIi.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 1 I angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-4',5'-dichlor- x-phenvlbenzylidenamino)-I -methyläthanol
anstelle von 2-[2'-Amino 5-chlor-\-(2"-chlorpheriyij-nenzyiiuenaminoj-atnanoi
verwundet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei !95 bis
197 C schmilzt; Ausbeute 67'Vu.
Beispiel 15
7-Aihyl-lO-bmm-1 lb-phernl-b oxo-2.3,5.6-tetrahydroox
a zi >lo[ 3.2-d J 1.2 jbenzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Heispiel I 1 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Äthylamino-5
-brom- vphenylbenzyiidena mi no)-äthanol und
Kaliumcarbonat anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-\- (2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol und Natriumcarbonat
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 136 bis 138" C
schmilzt; Ausbeute 55"/».
Beispiel 16
10-C'hlor-l Ib-phenyl-6-0X0-2,3.5,0-tet rahydro-7
H-oxaz.olo-[3.2-dJ 1,4 Jbenzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches hi Beispiel 1 1 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Aminogewünschte
Produkt, welches bei 175 bis I76"C schmilzt; Ausbeute 70%.
5-Methyl-lO-chlor-i Ib-phenyl-6-0X0-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dJI,4]-benz.odiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispi"! 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5"-chlor-x-phenylbenzylidenamino)-äthanol
und
vBrompropionylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-\-(2"-chlorphenyl)-benzyIidenamino]
äthanol und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 205 bis 2O7"C
schmilzt; Ausbeute 62%.
2-Methyl-ΙΟ-chlor-1 lb-(o-tolyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo[3.2-djl,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-5'-chlor-\-(o-tolyl)-bcr,zylidenamino]-1-methylä
thanol und Triäthylamin anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-i\-
phenylbenzylidenamino)-1-methyläthanol und Pyridin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 205"C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 63%.
Beispiel 19
2-Methyl- 10-chlor-1 lb-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2.:l.5,6tetranydro-7H-oxazolo[3,2-dJ1,4]benz.odiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2[2'-Amino-
■j'-i-h'fir-rt (2" -chlornhenvU-benzylidena mi no]-1 -methyl
-äthanol und Kaliumcarbonat anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-iL-(2"-chlorphenyl)-benz.ylidenamino]-äthanol
und Natriumcarbonat verwendet wurcler.. erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 192 C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 75"/i>.
H e ι s ρ i e I 20
7-Methyl-IO-chlor-l 1b-phenyl-b-oxo-2,3.5.6tetrahydrooxazolo[
3.2-dJ 1,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Me-
!hylamino-'i'-chlor- x-phenylbenzylidenammo) äthanol
ι nstelle von 2 [2'-Amino-5'-chlor-\-(2"-chlorphenyI)-benzylidenaminoj-äthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 181 bis 183 C
schmilzt; Ausbeute 60%.
10-Brom-11b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2.3.5.6-tetrahvdro-7
Il -oxazolo[3.2-d J1.4 Jbenzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist. wobei jedoch 2-[2-Amino-5'-brom\-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol
und Bromacetylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino-5'-ch!or-\-(2"-ch!orphenyl)-benzy1idenamino]-
ϊιΐ,,ηηΐ ,,nrl Rrnm aril vlhr/ im i^l ur.ruionrlol njiirrlon
von 2-[2'-Amino-5'-chlor-.v(2"-chlorphenyl)-benzyii·
denaminoi-äthanol verwendet wurde, erhielt man das erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 207 C
unter Zersetzung schmilzt: Ausbeute 68%.
2-Methyl-lO-brom-1 lb-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dj
1,4]benzodia/epin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-
5'-brom-iV-(2"-chlorphenyl)-benzylidepamino]-1 -mcthyläthanol
anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-:x-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]äthanol
verwendet
wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 196 bis 197°C unter Zersetzung schmilzt: Ausbeute
72%.
1 l-Chlor-l2b-phenyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro
4H,8H-l,3-oxazino[3,2-dJI,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 3-(2'-Amino-
V-rhlnr-iY-nhrnylhpiT/ylirlpmirninnJ-n-nrnpnnnl nnrl
Bromacetylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-v (2'-chlorphenyl)-benzylidenamino]äthanol und Bromacetylbromid
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 220 bis 222 C schmilzt; Ausbeute 48%.
10-Nitro-l I b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dJl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobeijedoeh 2-(2'-Amino-5'-nitro-cx-phenylbenzylidenamino)-äthanol
und Bromacetylchlorid anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-\- phenylbenzylidenamino)-l-methyläthanol und Bromacetylbromid
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 218 bis 220'C unter
Zersetzung schmilzt; Ausbeute 30%.
2-Methyl-IO-chlor-l lb-(4"-nitrophenyi)-6-oxo-2,3.5,6-tetrahydro-oxazolo[3.2-dII.2]benzoduizepin
iNiich einem Verfahren anniicn demjenigen, welches
in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amini>-
5'-ehior-<v(4"-nitrophenyl)-benzylidenamino]-l-meihyläthanol
ar.stelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-\- (2"ehlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol verweiulei
wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 193 bis I95'C s"hmilzt: Ausbeute 45%.
e i s ρ i
2b
I()-Chlor-I 1 b-(2'· fluor phony I)-b-oxo-2.3.5.6-teira hydro ■
oxazolo-[ 3.2-d J1.2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2[2'-Amino-5 f-chlor-ix-(2"-fluorphenyl)-benzy!idenaniino]- äthanol.
Triäthylamin und Bromacetylchlorid anstelle von 2(2-
Amino-5'-chlor-.x-phenylben/yüdenamino)-!-meihyläthanol.
Pyridin und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 181 bis 183 C schmilzt; ausbeute b7%.
2-Methyl-7-phenacyl-10-chlor-l 1 b-pheny l-6-oxo-2.3.5.6-tetrahydro-oxazolo[3.2-dyi.2]benzodiazepin
Nach einem Verfahr ί ähnlich demjenigen, w-i-ichcs
in Beispiel 11 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Phenacylamino-S'-chior-ix-phenylbenzylidenaminoJ-l-methyläthanol.
Kaliumcarbonat und Bromacetylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-L-x-(2"-chlorphenyl)-benzylidenaminoj-äthanol,
Natriumcarbonat und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 175 bis 1760C
schmilzt; Ausbeute 26%.
2-Methyl-7-phenacyl-!0-chlor-l 1 b-pheny I-6-oxo-2.3.5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Ben/\lamino-5'-chlor-i\-phenylbenzylidenamino)-1-methyläthanol
und Bromacetylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino- 5'-chlor-i\-(2"-chlorpheny I )-benzyliden amino]- äthanol
und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt m:in i):is upwfmsrhtp PmHiikt. u.-plrhp(; hei 1 54 bis ! 56 C
schmilzt; Ausbeute 45%.
2-Methyl-l Ib-phenyl-b-oxo^.J.S.b-tetrahydro-?M-oxazolo[3.2-d]
[ 1,4]ben/odia/epin
Nach eir.im Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino- \-phenylbenzylidenamino)-l-methyläthanol anstelle
von 2-(2'-Amino-5'-chlor-\-phenylben/yhdenamino)-lmethyl
ithanol verwendet wurde, erhielt man das gewün
ch e Produkt, welches bei 174 bis 17b C schmilzt;
Ausbeute 75%.
Beispiel 30
3-Metlnl-lO-chlor-l 1 b-phen>l-b-oxo· 2.3.5.b-tetra ■
hydro-7H-oxazoli)[3,2-d] [ 1,4]benzodia/epin
hydro-7H-oxazoli)[3,2-d] [ 1,4]benzodia/epin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Aniino-
5'-chlor- vphen\lben/>lidenamino)-2-meth)läthanol
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor- \-phenylbenz\liden .imino)-!-methyläthanol verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 12b bis 127 C scMtnil/t: Austieutc /0"n.
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor- \-phenylbenz\liden .imino)-!-methyläthanol verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 12b bis 127 C scMtnil/t: Austieutc /0"n.
3-Mctliyl-IO-chlor-l lb-phen>l-b-oxo-2.3.5.b-tetrah\dro-71lo\a/oli>
[3.2-d][1.4]benzodia/epin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-chlor-.\-phenylbenzylidcnamino)-2-methyläthanol
und Tos\lox\acct\lbromid anstelle von 2-(2'-Amino-5'-clilor-\-phcnylbcn/
>lidcnaiiiiin))-l-mcthylälhanol und
Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 126 bis 127 C
schmilzt; Ausbeute 45%.
3-Methyl- 10-brom-l!b-phenyl-b-oxo-2.3,5,6-tetrahydro-7
H -oxazolo[3.2-d][1.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, weiches in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-brom-A-pheny1benzylidenamino)-2-methyläthanol
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-A-phenylbenzylidenariino)-l-rncthyläihanol
verwende; wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 126 bis 127 C
schmilzt; Ausbeute 55%.
3-Methyl-lO-nitro-l lb-phenyl-b-c)xo-2,3,5,b-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][l.4]benzodia/.epin
Nach einem Verfuhren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-nitro-(Vphenylbenzylidenamino)-2-methyläthanol
anstelle von 2-(2'-Amino-S'-chlor-ix-phenylben/ylidenamino)-l-methyläthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 182 bis IHi C
schmilzt: Ausbeute 27%.
J-Methyl-10-chlor-1 I b-(2'-chlorphenyl)-b-oxo-
2.i. i.b-tetrahydro-7 H -o\a/olo[ 3.2-d][l, 4 ]benzodiazepin
Nach ^inem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beisp'ol I I angegeben ist. wobei jedoch 2-[2'-Amin<
>5'-chlor-i\-(2-chlorphenyl)-bcnzylidcnamino]-2-mcthyläthanol
anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-,t-(2"-chlorphenyl)-bcn/.ylidenarnino]-;ithanol
verwendet wurde, erhielt man das gev. ünschte Produkt, welches bei 172
bis 175 C schmilzt: Ausbeute 58%.
3-Mcthyl-IO-brom-l 1 b( 2'-chlor phenyl )-b-oxo-2.3,5.6-tetrahydro-7H-oxazolof.3.2-d][].4]ben/odiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-[2'-Amino-
5'-brom-A-(2"-chlorphenyl)-bcnzylidenamino]-2-mcthyläthanol
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-\-phcnyI-benzylidenamino)-1-methvläthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 182
bis 184rC schmilzt: Ausbeute 56%.
Herstellung von Ausgangsstoffen
2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
E:in Gemisch von 11.8 g
non und 12.Og Isopropanolamin wurde 4 Stunden auf 170 bis 180cC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Isopropanolamin unter vermindertem Druck abdestiliiert. und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die im wesentlichen aus der Verbindung 2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methy1oxazolidin bestand und die bei 159 bis 162cC/5.0x 10 4 mm Hg siedet.
non und 12.Og Isopropanolamin wurde 4 Stunden auf 170 bis 180cC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Isopropanolamin unter vermindertem Druck abdestiliiert. und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die im wesentlichen aus der Verbindung 2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methy1oxazolidin bestand und die bei 159 bis 162cC/5.0x 10 4 mm Hg siedet.
Analysenwerte: CnHirON^CI
Berechnet: C 66.54. H 5,93. N 9.70. Cl 12,28%:
gefunden: C 66.70, H 5.93. N 9,52, Cl 12,56%.
Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie oben angegeben wurden die folgenden Oxazolidinderivate
in ähnlicher Weise hergestellt aus den entsprechenden Benzophenonen und Aminen:
2-(3',5'-Dimethyl-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
(Siedebereich bei 164 bis 17O°C/2,Ox 10"3mm Hg);
(Siedebereich bei 164 bis 17O°C/2,Ox 10"3mm Hg);
2-(5'-ChIor-2'-aminophenyl)-2-phenyIoxazolidin (Siedepunkt bei 191 bis 194CCS1Ox lO-'rnrn Hg);
2-(5'-Brom-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyioxazolidin
(Siedepunkt bei 179 bis 182CC/8,1 χ 10-" mm Hc);
2-(5'-Brom-2'-aminophenyl)-2-(2"-chlorphcnyl)-5-mcthyloxa/olidin
(Siedebereich bei 189 bis 193' CVS1Ox 10 'mm Hg);
2-(5'-Chlor-2'-aminc>phenyl)-2-(2"-chiorphenyl)-oxazolidin
(Siedepunkt bei 193 bis 194"Cb1Ox 10 «mm Hg);
2-(5'-('hlor-2'-aminaphcnyl)-2-(2"-chlorphcnyl)-5-methyloxazolidin
(Siedepunkt bei 183 bis 184"(74,4 χ 10 " mm Hg);
2-(3',5'· Dimethyl-2-nminophenyl)-2-phcnyloxazolidin
(Siedepunkt bei 174 bis 1 77 C/1,0 χ 10 4 mm Hg).
2-[2'-Amino-5'-chlor-A-(2"-chlorphenyl)-bcnzy'idenamino]-äthanol
Hin Gemisch von 10,6 g 5-Chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon
und 9,8 g 2-Aminoäthanol wurde 5 Stunden auf 170 bis 180 C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das überschüssige 2-Aminoäthanol unter vermindertem Druck abdestiliiert und der Rückstand aus
Benzol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt als Kristalle erhielt, die bei 121 bis 123"C schmelzen.
S-Mcthyl-lO-chlor-l lb-phcnyl-6-oxo-2,3,5,6-tctrahvdro-7H-oxa;'olo[3.2-d][l,4]benzodiazepin
Zu einer öligen Substanz, welche überwiegend 2-(2'-Amino-3'-mcthyl-5'-chlorphenyl)-2-phenyloxazolidin
enthielt und wie unten angegeben aus 4,4 g 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzophcnon
erhalten worden war, wurden 200 ml Toluol und 3.0 g Pyridin hinzugefügt. Zu der
erhaltenen, in Eiswasscr abgekühlten Lösung wurden 5.8 g Bromacetylbromid tropfenweise unter Rühren
hinzugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unterhalb 1O3C gehalten, solange das Reagens
hinzugefügt wurde. Las Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Dann wurden
200 ml Toluol und 200 ml Wasser hinzugefügt und
VJW. UULIl. VJl
wurde von den anderen Teilen abgesch t den, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestiliiert. Der Rückstand wurde aus
η Äthanol umkristallisiert, wobei man 2.65 g des gewünschten
Produktes als Kristalle erhielt, die bei 250 bis 253CC schmelzen; Ausbeute 31%.
Das benötigte Ausgangsmaterial wurde folgender maßen hergestellt:
.η Ein Gemisch von 4.4 g 2-Amino-3-methyl-5-chlorbcMzophcnon
und 3.2 g isoprupanolämm wurde 4 Stunden
schonend unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Isopropanolamins durch Destillation
unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rück-
!> stand erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet
wurde.
B e i s ρ i e ! 37
2,8,10-Trimethyl-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, weiches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-3,5-dimethyl-benzophenon
anstelle von 2-Amino-3-methyl-5-chlor-benzophenon zur Herstellung des Ausgangs-(Vi
materials und Bromessigsäureanhydrid statt Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 271,5 bis 273°C schmilzt; Ausbeute 40%.
10-Chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7 H-oxazolo[3,P.-d]
[l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon,
2-Aminoäthanol und Tnäthylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 175 bis 176" C schmilzt; Ausbeute
78%.
2-Methyl-10-chlor-llb-ρhenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetΓahydΓo-7H-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 186,5 bis 188°C
schmilzt; Ausbeute 46G/b.
10-Brom-l lb-phenyl-6-oxo-23,5,6-tetΓahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-benzophenon
und 2-Aminoäthanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 189 bis 19I°C schmilzt; Ausbeute 75%.
2-M othyl-10-brom-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][1.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-benzophenon
und Natriumcarbonat verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 180,5 bis 182°C schmilzt; Ausbeute 75%
11 -Chlor-12b-phenyI-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-4H.8H-1,3-oxazino[3,2-d]
[ 1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophcnon
und 3-Aminopropanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 221 bis 223°C schmilzt; Ausbeute 50%.
10-Nitro-l lb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-nitro-benzophenon,
2-Aminoäthanol und Triethylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 217 bis 22PC unter Zersetzung
schmilzt; Ausbeute 75%
lO-Chlor-7-methyl-l lb-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2rj,5,6-ieiianyuio-oxa/;oio[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-me-
thylamino-o-chlorbenzophenon und 2-Aminoäthano
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt welches bei 156 bis 158° C schmilzt; Ausbeute 60%.
2-Methyl-7-äthyl-10-chlor-llb-pheny'-6-oxo-23,5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-d]
[1,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2
äthylamino-benzophenon und Tnäthylamin verwende wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welche:
bei 158 bis 160° C schmilzt; Ausbeute 58%.
2-Methyl-7-äthyl-10-chlor-tlb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazo!o[3,2-d]
[ 1,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche: in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2
äthylamino-benzophenon, Triäthylamin und Tosyloxy acetylbromid verwendet wurden, erhielt man das ge
wünschte Produkt, welches bei 158 bis 160°C schmilzt Ausbeute 43%.
2-Methyl-10-chlor-11 b-(o-tolyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-d]
[ 1 ijbenzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche: in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5
chlor-o-methylbenzophenon verwendet wurde, erhiel
man das gewünschte Produkt, welches bei 203 bis 205°C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 65%.
2-Methyl-10-chlor-11b-(4'-nitrophenyl)-6-oxo-23,5,6-tetrahydro-7
H -oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepit
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche in Beispiel 36 abgegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5
chlor-p-nitro-benzophenon und Bromacetylchlorid vcr wende1 wurden, erhielt man das gewünschte Produki
welches bei 193 bis 195°C schmilzt; Ausbeute 59%.
2-Methyl-ΙΟ-chlor-11b-(2'-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][1,4
]benzodia/epir
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche in Beispiel 36 angegeben ist. wobei jedoch 2-Atnino-5
chlor-o-fluorbenzophcnon verwendet wurde, erhiel man das gewünschte Produkt, welches bei 197 bis I99°C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 75%.
IO-Chlor-1 lb-(2'-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2d][l,4]-benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche in Beispiel 36 angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-5
chlorofluorbenzophenon und 2-Aminoäthanol ver wendet wurden, erhielt man das gewünschte Produki
welches bei !81 bis 183"C schmilzt; Ausbeute 70%.
909 837/6
15
lO-Brom-llb-^'-chlorphenylJ-e-oxo-^Ae-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-o-chlor-benzophenon und 2-Aminoäthanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 205 bis 207°C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 75%.
2-Methyl-10-brom-11 b-(2'-chIorphenyl)-6-oxo-2,3,5.6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-o-chlor-benzophenon verwendet wurde, erhielt
man das gewünschte Produkt, welches bei 196 bis 198° C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 72%. >o
2,9,10-TΓimethyl-llb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydΓO-7H-oxazolo[3,2-d]
[1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon,
Natriumcarbonat und Bromacetylchlorid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei l<>6 bis 197,5°C schmilzt; »ι
Ausbeute 72%.
10-Chlor-11 b-(2'-chlorphenyl>-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlor-benzophenon
und 2-Aminoäthanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 201 bis 2040C unter Zersetzung
schmilzt; Ausbeute 70%.
2-Methyl-10-chlor-l lb-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
4'
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlor-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 190 bis 192"C ίο
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 72%.
2-Mcthyl-8,IO-dichlor-l 1b-phcnyl-6-oxo-2,J,5,6-tetra-
hydro-7lloxazolo[3.2-d][l,4]benzodiazepin "
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel Jb angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-3.5-dichlor-bcnzophenon
und Natriumcarbonat verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt: welches
hei 22b his 22« C schmilzt: Ausbeute 74%.
methyi-2-aminobenzophenon, 2-Aminoäthanol und «-Brompropionylchlorid verwendet wurden, erhielt
man das gewünschte Produkt, welches bei 218 bis 22TC
schmilzt; Ausbeute 52%.
5-Äthyl-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon, 2-Aminoäthanol und «-Brom-nbutyrylchlorid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 183 bis 184"C schmilzt;
Ausbeute 48%.
10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetΓahydro-7H-thiazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 beschrieben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon
und 2-Mercaptoä!hylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 241 bis 243°C schmilzt; Ausbeute 48%.
2-Methyl-7-benzyl-10-chlor-6-oxo-2,3Γ5,6-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-bcnzylamino-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 154 bis 157°C
schmilzt; Ausbeute 30%.
2-Methyl-7-(p-chlorbenzyl)-10-chlor-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-(p-chlorbenzyl)-aminobenzophenon
und Triäthylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 162 bis 163,5°C schmilzt; Ausbeute 25%.
VH. 10-Trimelhyl-1 I b-phenyl-tw!Xo-2.J,5.6-tctrahydro-7H
-oxa/olof J.2-d][l,4]benzodiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demicriigcri. weiches
m Beispiel ib angegeben ist. wobei jedoch J.5-Di
hydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]bcnzodiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 126 bis 127"C schmilzt; Ausbeute 72%.
h" 3-Methyl-lO-chlor-l lb-phcnyl-6-oxo-2,3,5.fa-tctrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-1)-h,
chlor-benzophenon, 2-Amino-n-propanol und Tf)SyI-oxyacetylbromid
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches hei 12h bis 127 C
schmilzt; Ausbeuti 55%.
3-Methyl-7 brom-11 b-phenyl-o-ox
hydro-7H-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzod!azepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 126 bis 127°C schmilzt; Ausbeute 72%. iu
3-Methyl-10-nitro-11 b-phenyl-6-oxo-23^,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3^-d][1,4'Ibenzoldiazepin
15
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-nitro-benzophenon und 2-Aminopropanol verwendet
wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 182 bis 183°C schmilzt; Ausbeute 75%. :n
3-Methyl-10-chlor-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich derr-jenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlor-benzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 172 bis 175°C schmilzt; Ausbeute u>
72%.
3-Methyl-10-brom-l lb-(2'-chlorph(. iyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
''
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-o-chlor-benzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte to Produkt, welches bei 182 bis I84CC schmilzt; Ausbeute
72%.
10-Chlor-l lb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H- ''
oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
150 ml Dioxan und 8,0 g Pyridin wurden zu einem
öligen Rückstand, welcher überwiegend 2-(5'-Chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
enthielt, ν ι hinzugefügt. Zu der erhaltenen und in einem Eiswasserbad
abgekühlten Lösung wurden 12,2 g Bromacetylbromid tropfenweise unter Rühren hinzugefügt.
Während das Reagens hinzugefügt wird, wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf unterhalb
20°C genalten. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit
wurden 300 ml Toluol und 250 ml Wasser hinzugefügt, und dann wurde das Gemisch geschüttelt und stehengelassen,
Das Gemisch schied sich in drei Schichten, nämlich eine obere organische Schicht, eine untere
wäßrige Schicht und eine abgesetzte ölige Schicht. Die davon abgetrennte obere organische Schicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdcstillieri. Der Rückstand wurde
aus Äthanol umkristallisicrt. wobei man das gewünschte Produkt erhielt, weicht s bei I8b.r>
bis I88"C schmilzt; Ausbeute 56%.
Die von dem Reaktionsgemisch abgetrennte ölige Schicht wurde mit einer kleinen Menge Toluol und
Wasser gewaschen, und es wurde Äthanol hinzugegeben, um mikrokristalline Substanzen zu erhalten. Nach
dem Filtrieren, Waschen mit Äthanol und Trocknen erhielt man Mikrokristalle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-carbamylmethyl-py-
ridiniumbromid.
3,1 g des erwähnten Pyrtdiniumsalzes wurden etwa 1 Stunde auf 180 bis 200° C erhitzt Nach Beendigung der
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert Der
Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt; Ausbeute 11 %.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde ein Gemisch von 11,8 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und
12,0 g Isopropanolamin 4 Stunden auf 170 bis 180°C erhitzt.
Nach Entfernen des überschüssigen Isopropanolamins durch Destillation unter vermindertem Druck
wurde das Produkt ohne Reinigung verwendet.
2-Methyl-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5.6-tetrahydro-7
H-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlorbenzophonon
verwendet wurde, erhielt man d.'S Pyridiniumsalz, nämlich N-[4-Chlor-2-(2'-o-
chlorphenyl-5'-methyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-carbamylmethyl-pyridiniumbromid;
das erhaltene gewünschte Produkt schmilzt bei 190 bis 192°C; Ausbeute 48%.
7-Äthyl-10-chlor-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-äthylamino-benzophenon
und Triethylamin verwendet wurden, erhielt man das quaternäre Ammoniumsalz, nämlich N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyloxazolidinyl-2')-phenyl]-N-äthylcarbamy
!methyl- triäthylammoniumbromid; das erhaltene gewünschte Produkt schmilzt bei
158 bis 160°C; Ausbeute 10%.
10-Chlor-l 1 b-pheny 1-6-0X0-2,3,5,6-tetrahydro-7 H-oxazolo[3,2
d][1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 2-Aminoäthanol
und Triäthylatnin verwendet wurden, erhielt man das quaternäre Ammoniumsalz, nämlich N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-oxazolidiny
1-2')- pheny l]-ca rbamylmethyl-triäthyl-ammoniumbromid;
das erhaltene gewünschte Produkt schmilzt bei I 74 bis 176''C; Ausbeute
55%.
Ii e i s ρ i c I 72
10-Chlor-l I b-phenyl-b-oxo-2.3,5.6-tetrahydro 7M-oxa/olof
J,2-d] [ 1.4]bcnzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welchem
in Beispiel 68 angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-
21 22
äthanol und «-Brom-n-butyrylehlorid verwendet wur- In den Beispielen 69 bis 72 wurden die quaternären
den, erhielt man das Pyridiniumsalz, nämlich a-Äthyl-M- Salze ebenfalls wie in Beispiel 68 angegeben in rfie je-
[4-chlor-2-(2'-phenyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-carbamyl- weiligen Endprodukte überführt, wobei man folgende
pyridiniumbromid; das erhaltene gewünschte Produkt Ausbeuten erhielt: Beispiel 69 = 25%; Beispiel 70 =
schmilzt bei 183 bis 184° C; Ausbeute 10%. >
27%; Beispiel 71 = 28%; Beispiel 72 = 30%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel Isehen Amins und, falls erforderlich, von Natriumiodid als Katalysator mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |