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CH529779A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number
CH529779A
CH529779A CH290872A CH290872A CH529779A CH 529779 A CH529779 A CH 529779A CH 290872 A CH290872 A CH 290872A CH 290872 A CH290872 A CH 290872A CH 529779 A CH529779 A CH 529779A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
phenyl
chloro
methyl
oxazolidinyl
bromide
Prior art date
Application number
CH290872A
Other languages
English (en)
Inventor
Tachikawa Ryuji
Takagi Hiromu
Miyadera Tetsuo
Kamioka Toshiharu
Fukunaga Mitsunobu
Kawano Yoichi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP43077500A external-priority patent/JPS4834752B1/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Priority claimed from CH1592069A external-priority patent/CH533130A/de
Publication of CH529779A publication Critical patent/CH529779A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Benzodiazepinverbindung der Formel
EMI1.1     
 worin    Rl,    R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je darstellen
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy,
Nitro, Cyano, Acyl, z.B. Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carba moyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Tri fluormethyl, Amino, Acylamino, Niederalkylamino, Dinieder alkylamino, Acyloxy,
Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, R4 darstellt
Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Phe nacyl;   Rs    darstellt
Wasserstoff oder Niederalkyl; A darstellt gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, und Y darstellt Sauerstoff oder Schwefel.



   In der obigen Formel (I) können   Rl,    R2 und R3 irgend eine Stellung am Benzolring einnehmen, und n zeigt die Positions zahl des Kohlenstoffatoms in dem Alkylenradikal A; beispiels weise bedeutet n für Äthylen 4 und   5.   



   In der obigen Formel (I) kann die niedere Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie Methyl,  Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen. Die niedere Alkoxygruppe kann beispielsweise sein Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Das Halogenatom kann sein Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Acylgruppe kann sein eine aliphatische oder eine aromatische Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Toluoyl, Naphtoyl und dergleichen. Die Acylaminogruppe kann beispielsweise sein Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino Toluylamino, Naphthoylamino und dergleichen. Die niedere N-Monoalkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Methyl, N-Äthyl, N Propyl- oder N-Butylaminogruppe.

  Die niedere N-Dialkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylaminogruppe. Die Acyloxygruppe  kann beispielsweise sein Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Benzoyloxy und dergleichen. Die Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise sein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen. Die niedere N Monoalkylcarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylcarbamoyl. Die niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbamoyl. Die niedere Alkylthiogruppe kann beispielsweise sein Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.



  Die niedere Alkylsulfinylgruppe kann beispielsweise sein Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen. Die niedere Alkylsulfonylgruppe kann   beispiels-    weise sein Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen. Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise sein Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Die Aralkylgruppe kann beispielsweise sein Benzyl, Phenäthyl und dergleichen. Die Arylgruppe kann beispielsweise sein Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Die Alkylengruppe kann beispielsweise sein Äthylen, Propylen, Trimethylen, 1,2-Butylen, 1,3-Butylen, 2,3-Butylen, Tetramethylen und dergleichen.



   Die Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel (I) sind sämtlich neue und in der Technik bisher nicht angewendete Verbindungen. Sie haben eine hohe psychosedative Wirksamkeit. Sie üben besonders sowohl beruhigende als auch antidepressive Aktivitäten auf das Zentralnervensystem aus und erzeugen Beruhigung und Relaxation. Zusätzlich zu solchen günstigen psycholeptischen Eigenschaften haben die Benzodiazepinverbindungen gemäss der Erfindung eine ausserordentlich geringe Toxizität gegenüber dem Menschen und eine geringe Neigung zur Bildung von Nebenprodukten.



   Die neuen Benzodiazepinverbindungen sind daher nützlich als schonend wirkende Beruhigungsmittel bei der entlastenden Behandlung verschiedener psychoneurotischer Depressionen.



   Diese aktiven Verbindungen können für die Behandlung psychoneurotischer Störungen in der Form pharmazeutischer Präparate angewendet werden, welche die Benzodiazepinverbindung (I) und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Benzodiazepinderivate der obigen Formel   list    gekennzeichnet durch das Erhitzen eines im tantomeren Gleichgewicht stehenden Gemisches der Verbindungen der Formeln   (II)und(II')   
EMI2.1     
 worin   Rt,    R2, R3, R4, Rs, Y und A die obigen Bedeutungen haben,   ZQ3    die Ergänzung zu einem gegebenenfalls heterocyclischen quaternären Ammoniumion und   X9    ein Äquivalent   eines Anions darstellt. Beispiele für solche Reste Z @ sind:   
EMI2.2     
  
In den obigen Formeln stellen dar R eine niedere Alkyl gruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, und n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3.



   Beispiele des Anions, welche durch   xe dargestellt    werden, schliessen ein ein anorganisches Anion, wie Chlorid-, Bromidoder Sulfat-Ion oder ein organisches Anion, wie Acetat-, Pikrat-, Benzoat- oder p-Toluolsulfonat-Ion. Die quaternären
Ammoniumsalze der Formel   (II)    oder   (II)    sind schwerlöslich in Wasser, Benzol, Toluol und Äther, und können durch
Extraktion isoliert und durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt werden.



   Die quaternären Ammoniumsalze werden erfindungsgemäss leicht übergeführt in die Benzodiazepinverbindungen (I) durch
Erhitzen in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Lösungs mittels. Wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmit tels ausgeführt wird, dann werden die Kristalle der quaternä ren Ammoniumsalze (II) oder   (II)'    erhitzt auf eine Temperatur in der Nähe ihres Schmelzpunktes (Zersetzung). Wenn die
Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, dann kann befriedigend irgend eines der organischen
Lösungsmittel verwendet werden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, und in denen das verwendete Aus gangsmaterial löslich ist. Bevorzugt wird ein Stoff mit hohem
Siedepunkt angewendet, wie p-Cymol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.



   Die in dem oben erwähnten Lösungsmittel gelösten quater nären Ammoniumsalze (II) oder (II)' werden unter Atmosphärendruck oder unter Druck auf eine Temperatur erhitzt, die in der Nähe ihres Schmelzpunktes (Zersetzung) liegt. Die Erhitzungsdauer kann variiert werden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffenheit der verwendeten Ausgangsstoffe. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden leicht gewonnen werden. Wenn beispielsweise ein Lösungsmittel zur Anwendung kommt, dann wird das Lösungsmittel vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Reaktionsgemisch, welches erhalten wird, wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, kann mit Dichlormethan oder Chloroform extrahiert werden. Der Extrakt kann getrocknet und das Lösungsmittel ab destilliert werden.

  Der Rückstand kann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert oder, falls gewünscht, vor der Umkristallisation einer Behandlung durch eine Silikagelchromatographie unterworfen werden.



   Die Verbindungen mit der Formel (II) und   (II)',    welche erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind tautomer, und sie bestehen in einer durch die Formel (II) oder   (II)'    dargestellten Struktur oder in einem Gleichgewichtszustand davon in verschiedenen Proportionen in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, nämlich   R1,    R2, R3 R4, Y und A, und der Bedingungen, unter welchen die Verbindung vorliegt, insbesondere unter Berücksichtigung von Temperatur oder Lösungsmittel. Fast alle Verbindungen (II) sind ölige Substanzen. Die ölige Substanz wird in die kristalline Substanz oder Verbindung   (in)'    übergeführt durch Stehenlassen oder durch Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel. 

  Die so erhaltene kristalline Substanz kann in die ölige Substanz, welche im wesentlichen die Verbindung (II) enthält, durch Vakuumdestillation übergeführt werden.



   Die Verbindung der Formel (II) oder   (II)'    oder deren Gemisch kann hergestellt werden durch Reaktion eines Aminobenzophenonderivates der Formel
EMI3.1     
 worin   Rl,    R2, R3 und R4 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Aminverbindung der Formel    H-Y-A-1EX2 (vi)    worin Y und A die oben beschriebene Bedeutung haben.



   Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der Formel IV   oder'   
EMI3.2     

Die Verbindung der Formel IV oder IV' oder eine Mischung der beiden kann mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel III  
EMI4.1     
 worin Q einen Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, in Gegenwart eines aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen tertiären Amins zu den Verbindungen II bzw. II' umgesetzt werden.



   Herstellung von Ausgangsstoffen: a) N-4-Chlor-2-(2'-phenyl
5 -methyl-2 -oxazolinyl)-phenyl carbamoyläthyl-pyridiniumbromid.



   Eine Mischung von 11,8 g 5-Chlor-2-amino-benzophenon und 12,0 g Isopropanolamin wird während 4 Stunden auf 170   180ob    erhitzt. Das überschüssige Isopropanolamin wird durch Destillation im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand, welcher 2-(5-Chlor-2-aminophenyl)2-phenyl-5 -methyloxazolidin enthält, wird mit 150 ml Dioxan und 8,0 g Pyridin versetzt.



  Die erhaltene Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 12,2 g Bromacetylbromid versetzt. Während der Zugabe dieses Reagens wird die Temperatur unterhalb 20OC gehalten. Hierauf wird bei Zimmertemperatur noch während 3 Stunden weiter gerührt. Man gibt dann 300 ml Toluol und 250 ml Wasser zu, schüttelt und lässt stehen. Es werden drei Schichten erhalten, und zwar eine obere organische Schicht, eine untere wässrige Schicht und ein öliger Niederschlag. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und stellt das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 186,5   1880C.   



   Der ölige, aus der Reaktionsmischung abgetrennte Niederschlag wird mit wenig Toluol und Wasser gewaschen, worauf man aus Äthanol kleine Kriställchen erhält. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äthanol erhält man Mikrokristalle des eingangs erwähnten Bromids.



   b) Wie unter a) beschrieben wird aus 5-Chlor-2-amino-ochlorobenzophenon N-4-Chlor-2-(2 -0-chlorphenyl5 -methyl-2 -oxazolidinyl) -phenyl carbamoylmethyl-pyridiniumbromid erhalten.



   c) Wie unter a) beschrieben wird aus 5-Chloro-2-äthylaminobenzophenon und Triäthylamin N-4-Chlor-2-(2 -phenyl-5   -methyl-2ff-    oxazolidinyl) -phenyl-N- äthylcarbamoylmethyl-triäthylammoniumbromid erhalten.



   d) Wie unter a) beschrieben wird aus 2-Aminoäthanol und Triäthylamin N-4-Chlor-2-(2 -phenyl-2 -oxazolidinyl)phenyl-carbamoylmethyltriäthylammoniumbromid erhalten.



   e) Wie unter a) beschrieben wird aus 2-Aminoäthanol und a-Brom-n-butyrylchlorid   a-Äthyl-N-4-chlor-2-(2'-phenyl-    2   -oxazolininyl)phenyl-carbamoyl-    methyl-pyridiniumbromid erhalten.



   Beispiel 1    7 -Chlor-5-phenyl-[5 ,4-bl-oxa-    zolidino-2,3,4,5-tetrahydro    1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
5,3 gN-C4-Chlor-2- gN-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-      2'-oxazolidiiiyl)phenyl]    -carbamoylmethyl-triäthylammoniumbromid in 40 ml Dimethylformamid wurden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert.



  Der Dichlormethanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle des gewünschten Produktes erhielt, das bei 174 bis   1760C    schmilzt.



   Beispiel 2
7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]
5'-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-   1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   
3,1 g   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-      5'-methyl-2t -oxazolidinyl) -phenyl] -    carbamoylmethyl-pyridiniumbromid wurden 1 Stunde auf 180 bis   200ob    erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle des gewünschten Produktes erhielt, welches bei 186,5 bis 188OC schmilzt.



   Beispiel 3
7-Nitro-5-phenyl-[5 ,4-b]
5i-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Nitro-2-(2'-phenyl-5'-methyl-    2'-oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-dimethylaniliniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-    2'-oxazolidinyl)   -phenyl-    carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 208 bis   209ob    schmilzt.



   Beispiel 4    7-Chlor-5-(2 -fluorphenyl)-[5,4-b]-    oxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro    1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2'-o-fluorphenyl-    2'-oxazolidinyl) -phenyl]carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid und p-Cymol anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-2'-    oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-triäthylammoniumbromid und Dimethylformamid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 181 bis 1830C schmilzt.



   Beispiel 5    7-Brom-5-(2"-Chlorphenyl)-[5,4-b]-
5l-methyloxazolidino-2,3,4,5- tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on     
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Brom-2-(2'-o-chlorphenyl-5'-methyl-
2 -oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-dimethylaniliniumbromid anstelle von
N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl    2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, das bei
196 bis   198ob    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 6    7-Chlor-5-(4"-nitrophenyl)-[5,4-bj-
5!-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in
Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch    N-[4-Chlor-2-(2'-p-nitrophenyl-5'-methyl
2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-pyridinium-p-toluolsulphonat anstelle von    N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-   
2'-oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoyl methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 193 bis   1950C    schmilzt.



   Beispiel 7    7-Chlor-5-(2 -chlorphenyl)-  [5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in
Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch    N-[4-Chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-   
2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-   
2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 201 bis   2040C    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 8    7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-bl-
5'-methyloxazolidiny1-2,3,4,5-    tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-5'-    methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5:-methyl-    2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 190 bis 1920C schmilzt.



   Beispiel 9    7-Chlor-1-methyl-5-(2 (2''-chlorphenyl)-  [5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-2'-oxa-    zolidinyl)   -phenyl]-N-methyl-carbamoyl-    methyl-dimethylaniliniumchlorid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2   '-phenyl-5'-methyl-    2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 155 bis   1580C    schmilzt.



   Beispiel 10
7-Chlor-5-(2   -tolyl)-[5,4-b]-5'-    methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-   1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2'-o-tolyl-5    -methyl2 -oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5    -methyl2 -oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 203 bis   205ob    schmilzt.



   Beispiel 11    7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-tetrahydro-
2H-1,3-oxazino-2,3,4,5-tetra- hydro- 1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-2 -tetrahydro- 2H- 1 ,3-oxazinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5'-methyl-    2 -oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 220,5 bis   223ob    schmilzt.



   Beispiel 12    7,9-Dimethyl-5-phenyl-[5 ,4-b]-   
5 -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra    hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4,6-Dimethyl-2-(2 -phenyl-5    methyl-2 -oxazolidinyl) -phenyl] -    carbamoyl-methyl-pyridiniumchlorid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2    -phenyl   2 -oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-triäthyl-ammoniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 271 bis   2730C    schmilzt.

 

   Beispiel 13    9-Methyl-7-chlor-5-phenyl-[5 ,4-b]-   
5   -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-6-methyl-2-(2 -phenyl-5 -methyl2   -oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-dimethylaniliniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2 phenyl-5 -methyl-    2 -oxazolidinyl)-phenyl]  carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 252 bis 253OC schmilzt.



   Beispiel 14    7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-thia-    zolidino-2,3,4,5-tetrahydro    1H-1,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-2'-thiazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl2-   oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-    methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 241 bis   243ob    schmilzt.



   Beispiel 15    7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-[5 4-b]-   
5   -methyloxazolidino-2,3'4'5-tetra-       hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on   
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2    -phenyl-5 -methyl
2 -oxazolidinyl) -phenyl]-N-äthylcarbamoylmethyl-pyridiniumchlorid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2    -phenyl-5 -methyl
2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 158 bis   1600C    schmilzt.



   Beispiel 16    7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-[5,4-b]-   
5   -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   z-Methyl-N- [4-chlor-2- (2    -phenyl   5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-    carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-    2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyndiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 216 bis   2170C    schmilzt.



   Beispiel 17
7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-[5,4-b]    oxazolidino-2,3 ,4,5-tetra-    hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   a-Äthyl-N-[4-chlor-2- (2'-    phenyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl]carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5 -methyl-      2r-oxazolidinyl)-phenyl]    -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 183 bis   184OC    schmilzt.

 

   Beispiel 18    7-Chlor- 1-benzyl-5-phenyl-[5'4-b]-   
5   -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5x-methyl-2'-oxa-    zolidinyl)   -phenyl]-N-benzylcarba-    moylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von   N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-    2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 154 bis   1570C    schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI6.1 worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je darstellen Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, AcyI, Trifluormethyl, Amino, Acylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, R4 darstellt Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Phenacyl; Rs darstellt Wasserstoff oder Niederalkyl; A darstellt gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, und Y darstellt Sauerstoff oder Schwefel, gekennzeichnet durch das Erhitzen eines im tautomeren Gleichgewicht stehenden Gemisches der Verbindungen der Formeln (II) und (II) EMI7.1 worin R1, R2, R3, R4, R5, Y und A die obigen Bedeutungen haben,Z@
    ;die Ergänzung zu einem gegebenenfalls heterocy wischen quaternären Ammoniumion und X# ein Äquivalent eines Anions darstellt.
CH290872A 1968-10-24 1969-10-24 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten CH529779A (de)

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