PL82688B1 - Benzodiazepine derivatives preparation[gb1276909a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bezodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R1} R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wTodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, atomy chlorowca lub grupy nitrowe, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, rodnik fenyloalkilowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym albo grupe fenyloacylowa, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub siarki.Podstawniki Ri, R2 i R3 moga znajdowac sie w dowolnych pozycjach pierscieni benzenowych, a po¬ zycje atomów wegla w rodniku alkilenowym A sa oznaczone za pomoca n' i na przyklad, gdy A ozna¬ cza rodnik etylenowy, wówczas n' oznacza 4' i 5'.Podstawniki Rj, R2 i R3 jako atomy chlorowca oznaczaja atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.Podstawnik R4 jako rodnik fenyloalkilowy ozna¬ cza, na przyklad rodnik benzylowy lub fenyloety¬ lowy, a podstawnik A oznacza, na przyklad rodnik etylenowy, propylenowy, trójmetylenowy, 1,2-buty- lenowy, 1,3-butylenowy, 2,3-butylenowy lub cztero- metylenowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja wlasciwosci farmakologiczne, mianowi¬ cie dzialaja uspokajajaco na osrodkowy uklad ner¬ wowy, przeciwdzialaja stanom depresji i powoduja psychiczne odprezenie. Poniewaz zas równoczesnie sa wyjatkowo malo toksyczne i nie powoduja . skutków ubocznych, przeto moga byc stosowane jako lagodne srodki uspokajajace i przeciwdepre- syjne. 5 Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym R1? R2, R3, R4, A i Y maja wyzej podane znaczenie, z bezwodni- 10 kiem lub chlorowcobezwodnikiem kwasu karbo- ksylowrego o ogólnym wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe toluenosulfonyloksylowa. Zamiast zwiazków o ogólnym wzorze 2, mozna stosowac 15 ich izomery o ogólnym wzorze 2a, w którym Ri, R2, R3, R4, A i Y maja wyzej podane znacze¬ nie. Mozna równiez stosowac mieszanine zwiazków o wzorach 2 i 2a, w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. 20 Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwTas i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie dowolny rozpuszczalnik organiczny nie wchodzacy w reakcje z reagentami ? produktami 25 reakcji, na przyklad weglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen, eter cykliczny, taki jak dioksan lub czterowodorofuran, ester kwasu organicznego, taki jak octan etylu, octan amylu lub octan butylu, chlorowcowany weglowodór, taki 30 jak chloroform, dwuchloroetan lub czterochlorek 826883 82688 4 wegla, a takze acetonitryl, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu itp.Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasady organiczne lub nieorganiczne, na przyklad alifa¬ tyczne aromatyczne lub heterocykliczne aminy trzeciorzedowe, takie jak trójmetyioamina, trójety- loamina, trójbutyloamina, dwumetyloaniiina, N-me- tylomorfolina, N-metylopiperydyna, N, N'-dv.umety- lopiperazyna, pirydyna, pikolina lub chinolina, albo zasadowe zwiazki metali alkalicznych, na przyklad wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodowy, lito¬ wy lub potasowyj' weglany lub wodoroweglany me¬ tali alkalicznych, takie jak weglan sodowy lub potasowy, wodoroweglan sodowy lub potasowy, sole metali alkalic^njlgi ze slabymi kwasami kar- boksylowymi,ltakie ^ic octan sodowy, octan po¬ tasowyitp. I Reakcja wed^j^j. wynalazku prowadzi sie ko¬ rzystnie w ten t sfKMÓb, ze do roztworu zwiazku o wzorze 2 lufT 2C aTbo do roztworu mieszaniny obu tych zwiazków w wymienionych wyzej roz¬ puszczalnikach, dodaje sie substancje wiazaca kwas i ewentualnie katalizator, na przyklad jodek sodowy i do otrzymanej mieszaniny wkrapla sh mieszajac zdolny do reakcji bezwodnik lub chlo- rowcobezwodnik kwasu karboksylowego o wzorze 3 w ilosci wiekszej niz w stosunku stechiometry- cznym, korzystnie w postaci roztworu w wymie¬ nionym wyzej rozpuszczalniku. Podczas wkrapla- nia, mieszanine reakcyjna, utrzymuje sie korzystnie w temperaturze nizszej od temperatury pokojo¬ wej, w celu zahamowania ewentualnych reakcji ubocznych. Reakcja przebiega szybko i po zakon¬ czeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od temperatury pokojowej do tem¬ peratury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, ogrzewa¬ jac pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu reakcji, produkt wyosabnia sie latwo znanymi sposobami, na przyklad przez dodanie wody do mieszaniny poreakcyjnej, ekstrakcje mieszaniny benzenem, toluenem lub eterem, suszenie wyciagu, odparowa¬ nie rozpuszczalnika i ewentualnie przekrystalizo- wanie otrzymanego surowego produktu lub oczy¬ szczenie go metoda chromatograficzna.Jezeli w opisanej wyzej reakcji, jako srodek wiazacy kwas stosuje sie trzeciorzedowa amine alifatyczna, aromatyczna lub heterocykliczna, wów¬ czas jako produkt uboczny otrzymuje sie czwarto¬ rzedowa sól amoniowa o wzorze 4 lub 4a, w któ¬ rych Rj, R2, R.3, R4, R5, A i Y maja wyzej poda¬ ne znaczenie, XO oznacza anion, a Zj, Z2 i Z3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub rodniki fenylowe, albo Zlt Z2 i Z3 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe pirydylowa. Czwartorzedowy jon amóniowy o wzorze 5, wystepujacy w zwiazkach o wzorach 4 lub 4a oznacza, na przyklad grupy o wzorach 6, 7, 8 lub 9. Anion X0 oznacza, na przyklad jon chlorkowy, bromkowy, siarczanowy, octanowy, pikrynianowy, bezoesanowy lub p-tolu- enosulfonianowy.Jezeli reakcje prowadzi sie w niskiej tempera¬ turze i w obecnosci nadmiaru trzeciorzedowej ami¬ ny, wówczas zwiazki o wzorach 4 i 4a powstaja w stosunkowo duzej ilosci. Zwiazki te sa slabo rozpuszczalne w wodzie, benzenie, toluenie i ete¬ rze, totez mozna je latwo oddzielac i oczyszczac przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika organicznego, takiego jak etanol, s Zwiazki wyjsciowe o wzorach 2 i 2a sa tauto- merami i wystepuja w stanie równowagi w pro¬ porcjach zaleznych od rodzaju podstawników Rj, R2, R3, R4, Y i A, jak równiez od warunków, to jest od, na przyklad, temperatury lub rodzaju 10 rozpuszczalnika. Prawie wszystkie zwiazki o wzo¬ rze 2 maja konsystencje oleista. Zwiazki te pozo¬ stawione na pewien okres czasu lub potraktowa¬ ne organicznym rozpuszczalnikiem przeksztalcaja sie w krystaliczne zwiazki o wzorze 2a, zas kry- is- staliczne zwiazki o wzorze,2a mozna przeprowadzac w oleiste zwiazki o wzorze 2. na drodze destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Zwiazki o vzorach 2 i 2a, w których wszystkie symbole maj?, wyzej podane znaczenie, lub ich 20 mieszanine wytwarza sie przez reakcje pochodnej aminobenzoienonu o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym R1? R2, R3, R4 maja wyzej podane znaczenie z amina o ogólnym wzorze 11, w którym Ti A maja.wyzej podano znaczenie. Roakcje te prowadzi 23 sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 10 miesza sie z nadmiarem zwiazku o wzorze 11 i mieszanine ogrzewa oddzielajac szeotropowo wode powstajaca podczas reakcji. Nastepnie destyluje sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista 30 pozostalosc, skladajaca sie glównie ze zwiazku o wzorze 2. Produkt ten mozna bez dalszego oczy¬ szczania stosowac do procesu wedlug wynalazku.Z pozostalosci tej mozna otrzymac czysty zwiazek o wzorze 2 .przez destylacje pod zmniejszonym 35 cisnieniem. Jezeli zas roztwór tej oleistej substancji w rozpuszczalniku podda sie krystalizacji, wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2a.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 2 i 2a, w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, 40 otrzymuje sie na przyklad w nizej podany sposób.Mieszanine 11,8 g 5-chloro-2-aminobenzofenonu i 12,0 g izopropanoloaminy ogrzewa sie w tempera¬ turze 170—180°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie chlodzi cddestylowuje nadmiar izopropanoloaminy ^5 pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przede- stylowuje pod zmniejszonym cisnieniem,- otrzymu¬ jac oleisty produkt skladajacy sie prawie wylacz¬ nie z 2-(5-chloro-2-aminofenylo)-2-fenylo-5-metylo- ksazolidyny. Produkt ten wTrze w temperaturze 50 159—162°C pod cisnieniem 5,0X10-4 mm Hg. Z wzo¬ ru CiGK17ON2Cl obliczono sklad zwiazku: 66,54% C, 5,93% H, 9,70% N i 12,28% Cl, podczas gdy analiza produktu wykazala: 66,70% C, 5,93% H, 9,52% N i 12,56% Cl. 55 w analogiczny sposób z odpowiednich benzofe- nonów amin otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2-(3,5-dwumetylo-2-aminofenylo)-2-fenylo-5-mety- loksazolidyne o temperaturze wrzenia 164—170°C pod cisnieniem 2,0X10~8 mm Hg, 2-(5-chloro-2- 60 -aminofenylo)-2-fenyloksazolidyne o temperaturze wrzenia 191—194°C pod cisnieniem 8,0X10~4 mm Hg, 2-(5-bromo-2-aminofenylo)-2-fenylo-5-metylo- ksazólidyne o temperaturze wrzenia 179—182°C pod cisnieniem 8,1 KIO"4 mm Hg, 2-(5-bromo-2-amino- «5 fenylo)-2-(2-chlorófenylo)-5-metyloksazolidyne o82688 5 temperaturze wrzenia 189—193^0 pod cisnieniem fc,ÓX10-4 mm Hg, 2<5-chioró-2-aminofenyio)-2-(2- -chiofofenyló)-óksazolidyne o temperaturze wrze¬ nia 193—194ÓC pod cisnieniem 0,6X10"4 mm Hg, 2-(5-chlord-2^aminófenyló)-2-(2-chlórofenyló)-5- ^metyioksazolidyne o temperaturze wrzenia 133— —184§C pod cisnieniem 4,4 X1Q^4 mm Hg oraz Z-(3i5-dwUmetylo-2-aminofenylo)*2-fenylOksaZóli- dyne o temperaturze wrzenia 174—111°C pod ci¬ snieniem 1,0X10^ mm Hg. inny przyklad wytwarzania zwiazków o wzorze 2 i 2a jest nastepujacy. Mieszanine 10,6 g 5-chloro- -2-amino*o-chiórobenzofenonu i 9,8 g 2-aminoeta- nolu ogrzewa sie w temperaturze 170—180ÓC w eiagu 5 godzin, nastepnie chlodzi, oddestylowuje pdd zmniejszonym cisnieniem, nadmiar 2-aminoe- tanolu i pozostalosc pr2ekrystalizowuje z benzenu.Otrzymuje sie 2-[2-amino-5-chloro-a-(2-chlorofeny- lo)-benzylidenoamino]-etanol w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 121—123°C.W analogiczny sposób, z odpowiednich benzofe- nónów i amin otrzymuje sie inne pochodne benzy- lidenoaminoetanolu o wzorze 2a.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nastepujacych przykladach.Przyklad I. Do roztworu 16 g 2-(5-chloro-2- -aminofenylo)-2-fenylo-5-rnetyloksazolidyny w 180 ml dioksanu dodaje sie 8,0. g pirydyny i otrzymana mieszanine miesza chlodzac za pomoca wody z lo¬ dem, po czym do roztworu wkrapla sie 12,2 g bromku bromoacetylu, utrzymujac temperature niz¬ sza od 20°C. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin i pod koniec tego okresu dodaje 200 ml toluenu i 200 ml wody i wytrzasa. Warstwe organiczna oddziela sie od warstwy wodnej, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymu¬ jac 7-chloro-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metyloksazolidyno- -2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l, 4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topienia 186,5—188°C.Przyklad II. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I, lecz stosujac 2-(5-chloro-2- -aminofenylo)-2-fenyloksazolidyne i trójetyloami- ne, otrzymuje sie 7-chloro-5-fenylo-[5,4-b]-o-ksazo- lidyno-2,. 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l, 4-benzodwua- zepinon-2 o temperaturze topnienia 175—176°C.Przyklad IIL W sposób opisany w przykla¬ dzie I, stosujac 2-(3,5-dwumetylo-2-aminofenylo)-2« -fenylo-5-metyloksazolidyne i , bezwodnik kwasu bromooctowego, otrzymuje sie 7,9-dwumetylo-5-fe- nylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2, 3, 4, 5-cztero- wodoro-lH-1, 4-benzodwuazepinon-2 o temperatu¬ rze topnienia 272^273PC.Przyklad IV. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, stosujac 2-(5-brorno-2-aminofenylo)-2-fenylo- -5-metylooksazolidyne i weglan sodowy, otrzymuje sie 7-brómo-5^fenylo-[5, 4^b]-5'-metyloksazolidyno- -2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l, 4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 180,5—182°C.Pr z y k l a d W W sposób opisany w przykla¬ dzie I, stosujac 2-(5-bromo-2-aminofenylo)-2-(2- -chlorofenylo)-5-metylooksazolidyne, otrzymuje sie 7-bromo-5-(2"-chlorofenylo)-[5, 4-b]-metylooksazoli- 6 dynó-2, 3, 4, 5-czterowcdoro-lH-1, 4-benzodwua- zepinon-2 o temperaturze topnienia 196—198°C.Przyklad VI. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, z 2-(5-chloro-2-aminofenylo)-2-(2-chlorofe- s nylo)-oksazolidyny otrzymuje sie 7-chloro-5-(2"- -chlorofenylo)-[5, 4-bj-oksazolidyno-2, 3, 4, 5-czte- rowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tempera¬ turze topnienia 201—204°C.Przyklad VII. W sposób opisany w przykla- w dzie I, z 2-(5-chloro-2-aminofenylo)-2-(2-chlorpfe- nylo)-5-metylooksazolidyny otrzymuje sie 7-chlpro- -5-(2"-chlorofenylo)-[5, 4-b]-5'-metylooksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuaz£pinon-2 o temperaturze topnienia 190—192°C. 15 Przyklad VIII. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, z 2-(3,5-dwumetylo-2-aminofenylo)-2-fenylo- oksazolidyne i chlorku a-bromopropionylu otrzymu¬ je sie 3, 7, 5-trójmetylo-5-fenylo-[5, 4-b]-oksazoli- dyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l, 4-benzodwuaze- 20 pinon-2 o temperaturze topnienia 218—221°C.Przyklad IX. Do roztworu 5,8 g 2-(2-aminp- -5-chloro-a-fenylobenzylidenoamino)-l-metyloeta- nolu w 80 ml dioksanu dodaje sie 3,8 g pirydyny i miesza chlodzac w- kapieli z wody z lodem. Do 25 otrzymanej mieszaniny wkrapla sie 4,5 g bromku bromoacetylu w temperaturze ponizej J5°C i na¬ stepnie miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciag 30 plucze sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje, sie z etanolu, otrzymujac 7-chloro-5-fenylo-[5, 4-b]-5'-metylooksazolidyno-2, 3, 4j 5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o* 25 temperaturze topnienia 186—188°C.Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX, lecz stosujac 2-(2-amino-3,5-dwu- metylo-«-fenylobenzylidenoamino)-l-metyloetanpl i chlorek bromoacetylu, otrzymuje sie 7,9-dwumety- 40 lo-5-fenylo-[5, 4-b]-5'-metylooksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2. pro¬ dukt ten topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 272—273°C.Przyklad XI. Do roztworu 5,6 g 2-[2-amino- 45 -5-chloro-a(2-chlorofenylo)-benzylidenoamino]-eta-; nolu w 80 ml dioksanu dodaje sie 2,3 gL weglanu, sodowego i miesza chlodzac w kapieli wody z lo¬ dem. Do mieszaniny wkrapla sie 8,1 g bromku bromoacetylu w temperaturze ponizej 15°G i mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym wlewa do wody z lodem i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciag plucze sie woda, .suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik i pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z etanolu. Otrzymuje sie 7-chloro-5-(2"-chloro- fenylo)-[5, 4-b]-oksazolidyno^3, 3, 4, 5-czterowodo- ro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 w postaci kryszta¬ lów, które topnieja w temperaturze 204°C z obja-, wami rozkladu. 60 Przyklad XII. Postepujac jak w przykladzie XI, lecz stosujac 2-(2-amino-5-chloro-€t-fenyl6benzy- lidenoamino)-etylomerkaptan, otrzymuje sie 7-chlo- ro-5-fenylo-[5, 4-b]-tiazolidyno-2, 3, 4* 5^czterowo- doTU-lH-il,4-benzodwuazepinon-i2, topniejacy z obja- &5 wami rozkladu w temperaturze 241—243°C, 50 55£2688 8 Przyklad XIII. W sposób opisany w przykla¬ dzie IX, z 2-(2-amino-3-metylo-5-chloro-a-fenylo- benzylidenoamino)-l-metyloetanolu i trójetyloa- miny otrzymuje sie 7-chloro-9-metylo-5-fenylo-[5i 4-b]-5'-metyloksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro- -lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 253—254°C topniejacy z objawami rozkladu.Przyklad XIV. W sposób opisany w przykla¬ dzie XI, stosujac 2-(2-amino-4,5-dwuchloro-«-feny- loberizylidenoamino)-l-metyloetanol, otrzymuje sie 7,8-dwuchloro-5-fenylo-[5, 4-b]-5-metylooksazolidy- no-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepi- non-2 o temperaturze topnienia 195—197°C.Przyklad XV. W sposób opisany w przykla¬ dzie XI, stosujac 2-(2-etyloamino-5-bromo-G-feny- lóbenzylidenoamino)-etanol i weglan potasowy, otrzymuje sie 7-bromo-l-etyló-5-fenylo-[5, 4-b]- -oksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 136— —138°C.Przyklad XVI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-(2-amino-5-chloro-a-fenylo- benzylidenoamino)-etanol, otrzymuje sie 7-chloro- -5-fenylo-[5, 4-b]-oksazolidyno- 2, 3, 4, 5-czterowo- doro-l!l-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 175—176°C.Przyklad XVII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-(2-amino-5-chloro-a-fenylo- benzylidenoamino)-etanol i chlorek a-bromopropio- nylu, otrzymuje sie 7-chloro-3-metylo-5-fenylo-[5, 4-b]-oksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 205—207°C.Przyklad XVIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie IX, stosujac 2-[2-amino-5-chloro-a-(o-toli- lo)-benzylidenoamino]-l-metyloetanol i trójetyloa- mine, otrzymuje sie 7-chloro-5-o-tolilo-[5,4-b]-5'- -metylooksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2, który topnieje w tempera¬ turze 205°C z objawami rozkladu.P r z y kl a d XIX. W sposób opisany w przykla¬ dzie XI, stosujac 2-[2-amino-5-chloro-«-(2-chloro- fenylo)-benzylideno-amino]-l-metyloetanol i weglan potasowy, otrzymuje sie 7-chIoro-5-(2"-chlorofeny- lo)-[5,4-b]-metyJooksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowo- doro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2, topniejacy z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 192°C.Przyklad XX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-(2-metyloamino-5-chloro-a- -fenylobenzylidenoamirio)-etanol, otrzymuje sie 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-[5, 4-b]-oksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 181—183°C.Przyklad XXI. W sposób opisany w przykla¬ dzie XI, stosujac 2-[-amino-5-bromo-«-(2-chlorofe- nylo)-benzylidenoamino] -etanol i chlorek bromoa- cetylu, otrzymuje sie 7-bromo-5-(2"-chlorofenylo)- -[5; 4-b]-oksazolidyno-2, 3, 4, 5-chterowodoro-lH- -l,4-benzodwuazepinon-2, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 207°C.Przyklad XXII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-[2-amino-5-bromo-a-(2-chlo- rofenylo)-benzylidenoamino]-l-metyloetanol, otrzy¬ muje sie 7-bromo-5-(2"-chlorofenylo)-[5,4-b]-5'-me- tylooksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-iH-l,4- -benzodwuazepinon-2, topniejacy z objawami roz¬ kladu w temperaturze 196—197°C.Przyklad XXIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI stosujac 3-(2-amino-5-chloro-a-fenylo- 5 benzylidenoamino)-n-propanol i chlorek bromoace- tylu, otrzymuje si^ 7-chloro-5-fenylo-[5, 4-b]-cztero- wodoro-2H-r, 3'-oksazyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro- -lH-l,4-bezodwuazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 220—222°C. 10 Przyklad XXIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie IX, stosujac 2-(2-amino-5-nitro-a-fenylo- benzylidenoamino)-etanol i chlorek bromoacetylu, otrzymuje sie 7-nitro-5-fenylo-[5, 4-b]-oksazolidy- no-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepi- 15 non-2, topniejacy z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 218—220°C.Przyklad XXV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-[2-amino-5-chloro-a-(4-nitro- fenylo)-benzylideno-amino]-l-metyloetanol, otrzy- 20 muje sie 7-chloro-5-(4"-nitrofenylo)-[5, 4-b]-5'-me- tylooksazolidyno-2, 3, 4, 5-czterowodoro-lH-l,4-ben- zodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 193— —195°C.Przyklad XXVI. W sposób opisany w przy- 25 kladzie IX, z 2-[2-amino-5-chloro-«-(2-fluorofeny- lo)-benzylidenoamino)-etanolu, trójetyloaminy i chlorku bromoacetylu otrzymuje sie 7-chloro-5- -(2"-fluorofenylo)-[5,4-b]-oksazolidyno-2, 3, 4, 5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem- 30 peraturze topnienia 181—183°C.Przyklad XXVII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-(2-fenyloacyloamino-5-chlo- ro-a-fenylobenzylidenoamino)-l-metyloetanol, we¬ glan potasowy i chlorek bromoacetylu, otrzymuje 35 sie 7-chloro-l-fenacylo-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metylo- oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwu- azepinon-2 o temperaturze topnienia 175—176°C.Przyklad XXVIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-(2-benzyloamino-5-chloro-a- 40 -fenylobenzylidenoamino)-l-metyloetanol i chlorek bromoacetylu, otrzymuje sie 7-chloro-l-benzylo-5- -fenylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-cztero- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperatu¬ rze topnienia 154—156°C.« Przyklad XXIX. W sposób opisany w przy¬ kladzie IX stosujac 2-(2-amino-a-fenylobenzylide- noamino)-l-metyloetanol otrzymuje sie 5-fenylo- -[5,4-b]-5'-metyloksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro- -lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze top- so nienia 174—176°C.Przyklad XXX. W sposób opisany w przykla¬ dzie IX, stosujac 2-(2-amino-5-chloro-a-fenyloben- zylidenoamino)-2-metyloetynol, otrzymuje sie 7- -chloro-5-fenylo-[5,4-b]-4'-metylooksazolidyno- 55 -2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 126—127°C Przyklad XXXI. W sposób opisany w przy¬ kladzie IX, stosujac 2-(2-amino-5-chloro-a-fenylo- benzylidenoamino)-2-metyloetanol i bromek tosylo- 60 ksyacetylu, otrzymuje sie 7-chloro-5-fenylo-[5,4-b]- -4'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 126—127°C.Przyklad XXXII. W sposób opisany w przy- « kladzie IX, stosujac 2-(2-amino-5-bromo-a-fenyIo-9 8268S 10 benzylidenoamino)-2-metyloetanol, otrzymuje sie 7- -bromo-5-fenylo-[5,4-b]-4'-metylooksazolidyno- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 126—127°C.Przyklad XXXIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie IX, stosujac 2-(2-amino-5-nitro-a-fenylo- benzylidenoamino)-2-metyloetanol, otrzymuje sie 7-nitfo-5-fenylo-[5,4-b]-4'-metylooksazolidyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 182—183°C.Przyklad XXXIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XI, stosujac 2-[2-amino-5-chloro-a-(2-chlo- rofenylo)-benzylidenoamino]-2-metyloetanol, otrzy¬ muje sie 7-chloro-5-(2''-chlorofenylo)-[5,4-b]-4'-me- tylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 172— —175°C.Przyklad XXXV. W sposób opisany w przy¬ kladzie IX, stosujac 2-[2-amino-5-bromo-a-(2-chlo- rofenylo)-benzylidenoamino]-2-metyloetanol, otrzy¬ muje sie 7-bromo-5-(2''-chlorofenylo)-[5,4-b]-4'-me- tylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 182— —184°C.Przyklad XXXVI. Mieszanine 4,4 g 3-metylo- -5-chloro-2-aminobenzofenonu i 3,2 g izopropano- loaminy utrzymuje sie w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar izopropanoloaminy i do oleistej pozosta¬ losci, stanowiacej glównie 2-(3-metylo-5-chloro-2- aminofenylo)-2-fenylooksazolidyne, dodaje sie 3,0 g pirydyny. Do otrzymanego roztworu, chlodzonego woda z lodem, wkrapla sie mieszajac 5,8 g brom¬ ku bromoscetylu. Podczas wkraplania mieszanine utrzymuje sie w temperaturze ponizej 10°C, a po zakonczeniu wkraplania miesza sie dalej w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Pod koniec mieszania dodaje sie 200 ml toluenu i 200 ml wo¬ dy i wytrzasa. Oddziela sie górna warstwe orga¬ niczna, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 9-metylo- 7-chlóró-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 w postaci krysztalów topniejacych w temperaturze 250—253°C.Przyklad XXXVII. W sposób opisany w przykladzie XXXVI, stosujac 3,5-dwumetylo-2-ami- nobenzofenon i bezwodnik kwasu bromooctowego, otrzymuje sie 7,9-dwumetylo-5-fenylo-[5,4-b]-5'-me- tylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 271,5— —273°C.Przyklad XXXVIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXVI, lecz stosujac jako rea¬ genty 5-chloro-2-aminobenzofenon z 2-aminoetanol i trójetylóamine, otrzymuje sie 7-ehloro-5-fenylo- [5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-ben- zodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 175— —176°C.Przyklad XXXIX, W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-aminobenzofe- non zamiast 3-metylo-5-chloro-2-aminobenzofenonu, otrzymuje sie 7-chloro-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metylook- sazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuaze* pinon-2 o temperaturze topnienia 186,5—188°C.Przyklad XL. W sposób opisany w przykla¬ dzie XXXVI, stosujac 5-bromo-2-aminobenzofenon * i 2-aminoetanol, otrzymuje sie 7-bromo-5-fenylo- -[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 189—191°C.Przyklad XLI. Postepujac w sposób opisany io w przykladzie XXXVI, lecz stosujac 5-bromo-2- -aminobenzofenon i weglan sodowy, otrzymuje sie 7-bromo-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 180,5—182°C. 15 Przyklad XLII. W sposób opisany w przykla¬ dzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-aminobenzofenon i 3-aminopropanol, otrzymuje sie 7-chloro-5-feny- lo-[5,4-b]-czterowodoro-2H-l',3'-oksazyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem- «o peraturze topnienia 221—223°C.Przyklad XLIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-nitro-2-aminobenzofe- non, 2-aminoetanol i trójetylóamine, otrzymuje sie 7-nitro-5-fenylo-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-cztero- 25 wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 217—221°C, przy czym produkt topnieje z objawami rozkladu.Przyklad XLIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-metyloamino- 30 -o-chlorobenzofenon i 2-aminoetanol, otrzymuje sie 7-chloro-l-metylo-5-(2''-chlorofenylo)-[5,4-b]-ok- sazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-1H-1,4-benzodwu- zepinon-2 o temperaturze topnienia 156—I58°C.Przyklad XLV. W sposób opisany w przy- 35 kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-etyloaminoben- zofenon i trójetylóamine, otrzymuje sie 5-chloro-l- -etylo-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazopinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 158—160°C. 40 Przyklad XLVI. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXXVI, lecz stosujac 5-chloro-2- -etyloaminobenzofenon, trójetylóamine i bromek tosylooksyacetylu, otrzymuje sie 7-chloro-l-etylo-5- -fenylo-[5,4-b]-5/-metylooksazolidyno-2,3,4,5-cztero- 45 wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 158—160°C.Przyklad XLVII. W sposób opisany na przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-o-mety- lobenzofenon, otrzymuje sie 7-chloro-5-(2"-tolilo- 50 -[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro- -lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 203—205°C.Przyklad XLVIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-p-nitro- 55 benzofenon i chlorek bromoacetylu, Otrzymuje sie 7-chloro-5-(4//-nitrofenylo-[5,4-b]-5'-metylooksazoli- dyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepi- non-2 o temperaturze topnienia 193—195°C.Przyklad XLIX. W sposób opisany w przy- oo kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-o-fluo- robenzofenon, otrzymuje sie 7-chloro-5-(2"-fluoro- fenylo)-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-cztero- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 197—199°C. 8$ Przyklad L. W sposób opisany w przykla-11 82688 12 dzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-o-fluoro- benzofenon i 2-aminoetanol, otrzymuje sie 7-chlo- ro-5-(2"-fluorofenylo)-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH,-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 181—183°C. 5 Przyklad LI. W sposób opisany w przykla¬ dzie XXXVI, stosujac 5-bromo-2-amino-o-chloro- benzofenon i 2-aminoetanol, otrzymuje sie 7-bro- mo-5-(2''-chlorofenylo)-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5- -cztero\yodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tern- io peraturze topnienia 205—207°C.'Przyklad LIL W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-bromo-2-amino-o-chlo- robenzofenon, otrzymuje sie 7-bromo-5-(2"-chloro- fenylo)-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-cztero- 15 wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 196—198°C.Przyklad LIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 4,5-dwuchl<^ro-2-amino- benzofenon, weglan sodowy i chlorek bromoacety- 20 lu, otrzymuje sie 7,8-dwuchloro-5-fenylo-[5,4-b]-5'- -metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 196—197,5°C.Przyklad LIV. W sposób opisany w przykla- 25 dzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-o-chloro- benzofenon i 2-aminoetanol, otrzymuje sie 7-chlo- ro-5-(2''-chlorofenylo)-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 201—204°C. 30 Przyklad LV. W sposób opisany w przykla¬ dzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-o-chloro- benzofenon, otrzymuje sie 7-chloro-5-(2"-chlorofe- nylo)-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2, topniejacy z ob- 35 jawami rozkladu w temperaturze 190—192°C.Przyklad LVI. W sposób opisany w przykla¬ dzie XXXVI, stosujac 3,5-dwuchloro-2-aminoben- zofenon i weglan sodowy, otrzymuje sie 7,9-dwu- chloro-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5- 40 -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 226—228°C.Przyklad LVII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 3,5-dwumetylo-2-amino- benzofenon, 2-aminoetanol i chlorek a-bromopro- 45 pionylu, otrzymuje sie 3,7,9-trójmetylo-5-±enylo- -[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 218—221°C.Przyklad LVIII. W sposób opisany na przy- 50 kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-aminobezofe- non, 2-aminoetanol i chlorek bromu a-bromo-n-bu- tyrylu, otrzymuje sie 7-chloro-3-etylo-5-fenylo- -[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 55 183—184°C.Przyklad LIX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-aminobenzo- fenon i 2-merkaptoetyloamine, otrzymuje sie 7- -chloro-5-fenylo-[5,4-b]-tiazolidyno-2,3,4,5-czterowo- 60 doro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 241—243°C, Przyklad LX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-benzyloamino- benzofenon, otrzymuje sie 7-chloro-l-benzylo-5-fe- 65 nylo-[5,4-b]-5'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowo- doro-lH~l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 154—157°C.Przyklad LXI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-(p-chloroben- zylo)-aminobenzofenon i trójetyloamine, otrzymuje sie 7-chloro-l-(p-chlorobenzylo)-5-fenylo-[5,4-b]-5'- -metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 162—163,5°C.Przyklad LXII. W sppsób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-aminobenzofe- non i 2-amino-n-propanol, otrzymuje sie 7-chloro- -5-fenylo-[5,4-b]-4'-metylooksazolidyno-2,3,4,5-ezte- rowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperatu¬ rze topnienia 126—127°C.Przyklad LXIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-aminobenzofe- non, 2-amino-n-propanol i bromek tonyloksyacety- lu, otrzymuje sie 7-chloro-5-fenylo-[5,4-b]-4'-mety- looksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 126— —127°C.Przyklad LXIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-bromo-2-aminobenzo- fenon i 2-amino-n-propanol, otrzymuje sie 7-bro- mo-5-fenylo-[5,4-b]-4'-metylooksazolidyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 126—127°C.Przyklad LXV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-nitro-2-aminobenzofe- noiKi 2-aminopropanol, otrzymuje sie 7-nitro-5-fe- nylo-[5,4-b]-4f-metylooksazolidyno-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 182^183°C.Przyklad LXVI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-chloro-2-amino-o-chlo- robenzofenon i 2-amino-n-propanol, otrzymuje sie 7-chloro-5-(2''-chlorofenyloH5,4-b]-4'-metylooksazo-. lidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepi- non-2 o temperaturze topnienia 172—175°C.Przyklad LXVII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, stosujac 5-bromo-2-amino-o-chlo- robenzofenon i 2-amino-n-propanpl, otrzymuje sie 7-bromo-5-(2"-chlorofenyIo)-[5,4-b]-4'-metylooksa- zolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuaze- pinon-2 o temperaturze topnienia 182—184°C PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. l.Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 sa jednakowe'lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach we¬ gla, atomy chlorowca lub grupy nitrowe, R4 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1^-4 atomach wegla, rodnik fenyloalkilowy o 1—4 atomach, we¬ gla w rodniku alkilowym lub grupe fenyloacyIo¬ wa, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, o I—4 atomach wegla. A oznacza prosty lub roz¬ galeziony rodnik alktfenowy .0 2—6 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któryin Ri, R2, R3, R4 Ai Y maja wyzej, podane znacze-.82688 13 nie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem lub chlo- rowcobezwodnikiem kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Q oznacza atom chlorowca lub grupe tcluenosulfonyloksylowa. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zodwTuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym 14 wszystkie symbole maja znaczenie podane w za- strz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2a, w którym Ri, R2, R3, R4, A i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem lub chlorówcobezwodnikiem kwa¬ su karboksylowego o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R5 i Q maja znaczenie podane w zastrz. 1. Wzór 1 3CH—R. Wzór 2 C=N—A—YH Wzór 2q82688 HOOC—CH—Q Wzór 3 K—Z, C,H ©

2. i5 N~C2H5 C2H5 Wzór 6 CH3 -ri-CH, CH3 Wzór 7 Wzór 4 ?« As/ 'N—CO—CH--N—Z, C=N—A—YH Wzór 4q —N.—Z, Wzór 5 CH, © N- Wzór 8 0 m/"~\ -N; \= h/zor 9 H—Y—A—NH, Wzór 10 Wzór 11 D.N.-3 z. 805/76 Cena 10 zl PL PL