DE1954065B2 - Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-Benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-BenzodiazepinderivatenInfo
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Description
Ri, R2 gleich oder verschieden sein können und
und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, Hydroxy-,
Nitro- oder Trifluormethylgruppen, aliphatische oder aromatische Acylgruppen,
Acylaminogruppen, niedermolekulare Di- :> alkylaminogruppen, Carbamylgruppen, niedermolekulare
Monoalkyl- oder Dialkylcarbamylgruppen oder niedermolekulare Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen
bedeuten und jt>
R< ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare
Alkylgruppe oder Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Phenacylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare
Alkylgruppe, η
A eine gerad- oder verzweigtketlige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatom in gerader
Kette und
X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom
Hl
darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel Ha oder Hb
R1 NHR4
lila)
C-NH
r γ 1 1
R, f IJ X -Λ
R, NHR4
C N- Λ vll (Hb)
R, f
sehen Amins und, falls erforderlich, von Natriumiodid
als Katalysator mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
III
HOOC-CH-0
(III)
worin Q eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe
darstellt und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, aus bei Verwendung einer
tertiären organischen Base im Überschuß bei niedriger Temperatur erhaltenen Gemischen von Verbindungen
der allgemeinen Formeln I und/oder
(IVa)
und/oder
R4
N-CO
CII Z
R, 4
N Λ .ν 11
(IVb)
worin Z den tertiären Rest eines aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Amins und X ein
Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen und Ri bis R5, A und X die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I von Verbindungen der allgemeinen
Formeln IVa bzw. IVb auf übliche Weise abtrennt und letztere in An- oder Abwesenheit eines
nochsiedenden Lösungsmittels auf eine Temperatur in der Nähe ihres Schmelzpunktes erhitzt.
in der Ri bis R4, A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch solcher Verbindungen
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, einer anorganischen Base oder eines tertiären
aliohatischen, aromatischen oder heterocycli-Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von kondensierten 1,4-Benzodiazepinderivaten gemäß dem Patentanspruch.
In der allgemeinen Formel I können die niederen Alkylgruppen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen
sein, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen. Die niedere Alkoxygruppe kann beispielsweise die Methoxy-,
Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe sein. Das Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom-
oder lodatom sein. Die Acylgruppe kann beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-,
Toluoyl- oder Naphthoylgruppe sein. Die Acylaminogruppe kann beispielsweise die Acetylamino-, Propionylamino-,
Butyrylamino-, Benzoylamino-, Toluoyl-
ammo- oder Naphthoylaminogmppe sein. Die niedere
Dialkylaminogruppe kann beispielsweise die Dimethyl-.
Diäthyl-, Dipropyl- oder Dibutylaminogruppe sein.
Die niedere Monoalkylcarbamylgruppe kann beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder
Butylcarbamylgruppe sein. Die niedere Dialkylcarbamylgruppe
kann beispielsweise die N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbamylgruppe
sein. Die niedere Alkylmercaptogruppe kann beispielsweise die Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-
oder Butylmercaptogruppe sein. Die niedere Alkylsulfinylgruppe kann beispielsweise die
Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- oder
Butylsulfinylgruppe sein. Die niedere Alky! .ulfonylgruppe
kann beispielsweise die Methyl.culfonyl-, Äthylsulfonyl-,
Propylsulfonyl- oder Butylsulfonylgruppe sein. Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise die Cyclopropyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein. Die Aralkylgruppe kann beispielsweise die Benzyl- oder
Phenäthylgruppe sein. Die Arylgruppe kann beispielsweise die Phenyl- oder Naphthylgruppe sein. Die
Aikyiengruppe kann beispielsweise die Äthylen-, Propylen,
Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, 2,3-Butylen-
oder Tetramethylengruppe sein.
In der allgemeinen Formel III ist die Gruppe Q z. B.
eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure oder einer Phosphorsäure veresterte Hydroxygruppe,
z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Diphenylphosphorylgruppe.
Als aktive Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III können die .Säurehalogenide
oder Säur '.nhydridc verwendet werden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können als inerte Lösungsmiitel z. B. aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,
Ester einer organischen Säure wie Äthylacetat, Amylaeetat
oder Butylacetai, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff,
Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet werden.
Tertiäre aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, die bei der Reaktion zugesetzt werden, sind
beispielsweise Trimuthylamin, Triethylamin, Tributylamin,
Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin,
N.N'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Picolin oder
Chinolin; anorganische Basen, die bei der Reaktion zugesetzt werden, sind beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen
wie Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder
Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder Alkalimetallsalze einer schwachen Carbonsäure wie Natriumacetat
oder Kaliumacetat.
Es ist zweckmäßig, in eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formeln Ha oder Mb oder ein Gemisch
derselben, gelöst in einem der oben erwähnten organischen Lösungsmittel, die Base und falls
erforderlich als Katalysator Natriumjodid hinzuzufügen. Zu dem erhaltenen Gemisch wird langsam
tropfenweise unter Rühren eine mehr als äquimolare Menge des aktiven Derivats der Carbonsäure der allgemeinen
Formel III, vorzugsweise in einem der obigen Lösungsmittel gelöst, hinzugefügt. Während des
tropfenweise Hinzufügens wird das Reaktionsgemisch möglichst unterhalb Raumtemperatur gehalten, um
Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktion verläuft
üblicherweise in kurzer Zeit. Nach Beendigung des tropfenweise Hinzufügens kann das Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels
gehalten werden, um die Reaktion zu beenden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I aus dem
Reaktionsgemisch durch übliche Methoden leicht gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt
durch Hinzufügen von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Extraktion des Gemisches mit Benzol,
Toluol oder Äther, Trocknen des Extraktes und anschließendes Entfernen des Extraktionslösungsmittels
gewonnen werden und, falls gewünscht, kann das so erhaltene rohe Produkt durch übliche Methoden,
bt ispielsweise durch Umkristallisation oder mit Hilfe
der Chromatographie, gereinigt werden. Wenn bei der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens ein
aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches tertiäres Amin als säurebindendes Mittel verwendet
wird, kann ein quaternäres Ammoniumsalz der allgemeinen Forme! IVa oder IVb entstehen.
Die Gruppe-Z in den allgemeinen Formeln IVa und IVb kann z. B. eines der folgenden aliphatischen,
aromatischen oder heterocyclischen quaternären Ammoniumionen sein:
C1H,
CH,
| N- C j |
... | N | H, | S-/ |
| I | C | |||
| CH, | ' j | |||
| N ■ | N | (C | ||
| i CH1 |
||||
| / | N I |
N | R' | N | |
| n' | ( R |
||||
| N | N | ||||
| < | R |
In den obigen Formeln stellen R eine niedere Alkylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkylgruppe dar und η ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.
Als Anionen X kommen /.. B. (Anionen) anorganischer Säuren, wie Chlorid-, Bromid- oder Sulfat-Ionen,
oder organischer Säuren, wie Acetat-, Pikrat-. Benzoat- oder p-Toluolsulfonat-lonen in Betracht. Die
quaternären Ammoniumsalze der allgemeinen Formeln IVa oder IVb werden insbesondere dann erhallen, wenn
die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur und in Gegenwart einer überschüssigen Menge eines aliphatischen,
aromatischen oder heterocyclischen tertiären Amins ausgeführt wird. Die quaternären Ammoniumsalze
der allgemeinen Formeln IVa oder IVb sind schwerlöslich in Wasser, Benzol, Toluol und Äther, so
daß sie als unlösliche Substanzen in dem oben erwähnten Extraktionsverfahren isoliert und durch
Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äthanol gereinigt werden können.
Die quatemären Ammoniumsalze werden durch Erhitzen in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines
Lösungsmittels leicht übergeführt in die Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I. Wenn die
Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, dann werden die Kristalle der quatemären
Ammoniumsalze der allgemeinen Formel IVa oder IVb auf eine Temperatur in der Nähe ihres Schmelzpunktes
erhitzt. Wenn die Reaktion in Anwesemheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, dann kann ein organisches
Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und in dem das verwendete
Salz löslich ist. Bevorzugt wird z. B. p-Cymol, Dimethylformamid oder Dimeihylsulfox.yd angewendet.
Die in dem oben erwähnten Lösungsmittel gelösten quaternären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel
IVa oder IVb werden unter Atmosphärendruck oder unter Druck auf eine Temperatur erhitzt, die in der
Nähe ihres Schmelzpunktes liegt. Die Erhitzungsdauer
kann variiert werden in Abhängigkeit won der Art und
Beschaffenheit der verwendeten Salze. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt
der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden leicht gewonnen werden.
Wenn beispielsweise ein Lösungsmittel zur Anwendung kommt, dann wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert. Das Reaktionsgemisch, welches in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten
wird, wird mit Dichlormethan oder Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet una das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie: Äthanol umkristallisiert
oder, falls gewünscht, vor der Umkristallisation einer Behandlung durch eine Kieselgelchromatographie
unterworfen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln lla und
Mb, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind tauto .ler und liegen in einer der durch die allgemeinen .
Formeln Ma oder Mb dargestellten Strukturen oder in einer dem Gleichgewicht dieser Strukturen entsprechenden
Mischung vor. Die Lage des Gleichgewichts hängt von der Art der Substituenten, nämlich Ri. R2, R;,
R4. X und A, und den Bedingungen, unter welchen die
Ve; bindung vorliegt, insbesondere von Temperatur oder Lösungsmittel, ab. Fast alle Verbindungen der
allgemeinen Forme1 Ma sind ölige Substanzen. Die ölige Substanz wird in die kristalline Verbindung der allgemeinen
Formel Ha übergeführt durch Stehenlassen oder durch Behandlung mit einem organischen
Lösungsmittel. Die so erhaltene kristalline Substanz kann in die ölige Substanz, welche im wesentlichen
die Verbindung der allgemeinen Formel iia enthält, durch Vakkumdestillation übergeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ma oder Hb oder deren Gemische können durch Reaktion eines
Aminobenzophcnonderivats der allgemeinen Formel V
R,
NIIR4
(O
IVl
worin Fi], R1, R, und R4 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-X-A-N1H2 (Vl)
worin X und A die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Bei der Ausführung dieser Reaktion wird beispielsweise das Aminobenzophenonderivat der allgemeinen
Formel V mit mehr als der äquimolaren Menge des Amins der allgemeinen Formel Vl gemischt. Das
Gemisch wird erhitzt unter azeotroper Ausscheidung von Wasser.um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu
entfernen. Das Reaktionsgemisch wird ferner unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen öligen
Rückstand erhält, der überwiegend die Verbindung der allgemeinen Formel Ha enthält. Der ölige Rückstand
kann gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden, ohne die nachstehend beschriebene weitere
Behandlung. Die ölige Substanz, welche im wesentlichen die Verbindung der allgemeinen Formel Ha enthält,
kann aus dem erwähnte^ öligen Rückstand durch Vakuumdestillation erhalten werden. Wenn die ölige
Substanz stehengelassen wirü oder aus einem organischen Lösungsmittel auskristallisiert wird, erhält
man eine kristalline Substanz der allgemeinen Formel Hb.
Die Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und in der Technik bisher nicht angewendet
worden. Sie haben eine hohe psychosedative Wirksamkeit. Sie üben besonders sowohl beruhigende
als auch aniidepressive Aktivitäten auf das Zentralnervensystem aus und erzeugen Beruhigung und
Relaxation. Zusätzlich zu den psycholeptischen Eigenschaften haben die Benzodiazepinverbindungen gemäß
der allgemeinen Formel 1 eine sehr geringe Toxizität gegenüber dem Menschen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Benzodiazepinverbindungen sind daher nützlich als schonend
wirkende Beruhigungsmittel bei der Behandlung verschiedener psychoneurotischcr Depressionen.
Die Verbindungen können für die Behandlung psychoneurotischer Störungen in der Form pharmazeutischer
Präparate angewendet werden, welche die Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel I
und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
2-Methyl-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dIl,4]-benzodiazepin
Zu 16 g 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phe:iyl-5-methyloxazolidin.
gelöst in 180 ml Dioxan, wurden 8,0 g Pyridin hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde
unter Rühren in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 12.2 g ßromacetylbromid
tropfenweise hinzugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde, während das Reagens hinzugefügt
wira, riterhalb 20° C gehalten. Das Gemisch wurde
weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 200 ml Toluol und 200 ml Wasser hinzugefügt
und das Gemisch wurde geschüttelt.
Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgeschieden, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet ind dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186,5 bis 188°C schmilzt; Ausbeute 75%.
10-Chlor-l lb-phenyl-b-oxo-2J.r>,b-tetrahydro-7ll-oxazolo[3.2-djl.4]benzodia/epin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel I angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-chlorphcnyl)-2-phenyloxazolidin
und Trial hy lam in anstelle von 2-(2'-Amino-V-chlorphenyl)-2-phenyl-5-mcthyloxa/.olidin
und Pyridin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 171J
bis I 7b"C schmilzt: Ausbeute 721Vn.
2,8.10-Trimethyl-l lb-phenyl-b-oxo-2, J.5,b-ietrahydro-7M-oxazolo[3.2-dII.4]beiizodiazepin
Nach einem Verfahren ahnlich denjenigen, welches
5'ehlorpheny I)-2-(2"chlorphcny I)-5-methyloxazolidin
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin verwendet wurde, erhielt man das
gewünschte Produkt, welches bei 190 bis 192'C
schmilzt: Ausbeute 70%.
5.8.10-Trimethyl-11 b-phenyl-b-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-dII.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich denjenigen, welches in
Beispiel I angegeben ist, wobei jedoch 2-(3',5'-Dimetnyl-2'-aminophenyl)-2-phenyloxazolidin und
iX-Brompropionylchlorid anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin und Bromacciylbromid verwendet wurden, erhielt man das
gewünschte Produkt, welches bei 218 bis 22V C
thyl-2'-aminophenvl)-2-phensl-'3-methvl<
>xazolidin und Bromessigsäurcanhvdrid anstelle \on 2-(2'-Amino-5'- .'n
chlorphenyl)-2-phcnyl-5-methyloxazolidin und Bromacetylbromid
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 272 bis 273'C
schmilzt: Ausbeute 82%.
2-Methyl-lO-brom-l Ib-phenyl-b-o\o-2.3,5.h-tctrahydro-7H-oxazolo[3.2-dJI.4]benzodiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in
in Beispiel I angegeben ist. wobei jedoch 2-{2'-Amino-5'-bromphenyl)-2-
phenyl- 3- methyloxazolidin und
Natriumcarbonat anstelle son 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-methslo\azolidin
und Pyridin vcrsvendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, η
welches bei 180.") bis 182 C schmilzt: Ausbeute 75%.
B e ι s ρ ι e ! 3
2-Mcthyl-IO-brom-l lb-(21-ehlorphenyl)-b-oxo-
2.3.5.6-tctrahsdm-7l!-()\a/oi(>[5.2-dJI.4]benzo-
diazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-bromphenyl)-2-(2"-chlorphenyl)-5-
methyloxazolidin r. anstelle von 2-(2'-Aminoö'-chiorphenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
serwendei wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 196 bis 198° C
schmilzt: Ausbeule 70'Vo.
v> Beispiel b
10-Chlor-l 1 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-23.5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dIl,4-]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-(2"-chlorphenyl)-oxazolidin anstelle
von 2-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-phenyl-5-methylcxazolidin verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 201 bis 204°C unter bo
Zersetzung schmilzt; Ausbeute 70%.
2-Methyl-10-ch!or-l 1 b-(2'-ch!orpheny!)-6-oxo-23,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dIl,4]benzodiazep!n b"
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
Be i spi el 9
2-Mcthyl-IO-chlor-l lb-phenyl-6-oxo-2,3.5.b-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dII,4]benzodiazcpin
Zu einer Lösung von 5,8 g 2-(2'-Amino-5'-chlor-<v
phenylbenzylidenamino)-l-mcthyläthanol in 80 ml üioxan wurden 3,8 g Pyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch ν ;irde gerührt und das Reaktionsgefäß in einem
Eiswasserbad abgekühlt. Danach wurden 4,5 g Brom- acetylbromid tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt. Während das Reagens hinzugefügt wird, wurde die
Temperatur des Reaktionsgemirches auf unterhalb 15°C gehalten. Dann wurde 3 Tage bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion
wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasscr geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man das gewünschte Produkt erhielt, welches bei 186 bis 188"C schmilzt; Ausbeute 75%.
2.8,10-Trimethyl-1 lb-phenyl-6-oxo-2,3.5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,?-dXl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
3'.5'-dimethyl-«-phenylbenzylidenamino)-1 -methyläthanol und Bromacetylchlorid anstelle von 2(2-
Amino-S'-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-1 -meth I-äthanol und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 272 bis
273°C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 70%.
10-Chlor-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-23^i-tetrahydro-7H-oxa2olo[3,2-dIl,4]benzodiazepin
Zu einer Lösung von 5,6 g 2-[2'-Amino-5'-ch!or-a-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanoI in 80 ml
Dioxan wurden 23 g Natriumcarbonat hinzugefügt Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und das Reaktionsgefäß in einem Eiswasserbad abgekühlt. Dann wurden
8,1 g Bromacetylbromid tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt Während das Reagens hinzugefügt wird,
wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf unterhalb 15° C gehalten. Das Rühren wurde bei
Raumtemperatur 3 Stunden fortgesetzt Nach Be-
endigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristalisiert, wobei man das gewünschte
Produkt aK Kristalle erhielt, die bei 2040C unter Zersetzung
schmelzen; Ausbeute 70%.
10-Chlor-l 1b-phenyl-6-oxo-2,3.5,6 tetrahydro-7H-thiazolo-[3,2-dJ1,4]benzopdiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-chlor-ivphenylbenzylidenamino)-äthy
I mercaptan anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-a-(2"-chlorphenyl)-benzylidenaminoj-äthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 241 bis 2Ί 5"C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute J2%.
2,8-Dimethyl-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dIl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in
Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
3'-methyl-5'-chlor-«-phenylbenzylidenamino)-1 -methyläthanol
und Triäthylamin anstelle von 2-(2'-Amino-
5'-chlor-Ä-phenylbenzylidenamino)-1 -methyläthanol
und Pyridin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 253 bis 254"C unter
Zersetzung schmilzt; Ausbeute 68%.
2-Methyl-9,10-dichloΓ-11b-phenyl-6-oxo-2,3.5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-dIl,4]berizodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-4',5'-dichior-
<x-phenylbenzylidenamino)-1 -methyläthanol anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-a-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 195 bis I97°C schmilzt; Ausbeute 67%.
7-Äthyl-10-brom-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo[3,2-dll,2]benzodiazep!n
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Äthylamino-5"-brom-ix-phenylbenzylidenamino)-äthano!
und Kaliumcarbonat anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chIor-«-
(2"-chlorphenyl)-benzyIidenamino]-äthanoI und Natriumcarbonat verwendet wurden, erhielt man das
gewünschte Produkt, welches bei 136 bis 138" C
schmilzt; Ausbeute 55%.
10-Chlor-11 b-phenyl-e-oxo^Ae-tetrahydro-7H-oxazoIo-[3,2-dIl,4jbenzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-ch!or-«-phenyI-benzy!idenamino)-äthanol anstelle
von 2-[2'-Amino-5'-chlor-«-(2"-chIorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol verwendet wurde, erhielt man das
gewünschte Produkt, welches bei 175 bis I76X
schmilzt; Ausbeute 70%.
5-Mcthyl- ΙΟ-chlor-11
7H-oxazolo[3,2-dIl,4]-benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5"-chlor-iTc-phenylbenzylidenamino)-äthanol und
(t-Brompropionylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-<i-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol
und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das
ι, gewünschte Produkt, welches bei 205 bis 207°C
schmilzt; Ausbeute 62%.
■'" 2-Methyl-10-chlor-1 lb-(o-toly!)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo[3,2-djl,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-
r, S'-chlor-oc-io-tolylJ-benzylidenaminoJ-i-methyläthanol
und Triäthylamin anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-aphenylbenzylidenamino)-!-methyläthanol
und Pyridin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 205°C unter Zersetzung schmilzt;
in Ausbeute 63%.
Beispiel 19
2-Methyl-10-chlor-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2dJl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-
5'-chlor-a-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-1-methyl-äthano!
und Kaliumcarbonat anstelle von 2-[2'-Ki Amino-5'-chlor-a-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol
und Natriumcarbonat verwendet wurden,
erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 192"C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 75%.
■r> B c i s ρ i e I 20
7-Methyl-10-chlor-11b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo[3,2-dl
1,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches -><> in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Methylamino-5'-chIor-a-phenylbenzylidenamino)-äthanol
anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-a-(2"-chlorphenyl)-benzylidcnaminoj-äthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 181 bis I83°C
« schmilzt; Ausbeute 60%.
10- Brom-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-23,5,6-teirahydro-Μ 7H-oxazolo[3^-dIl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-5'-brom-«-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol und Bromacetylchlorid anstelle von 2-[2'-b5
Amino-5'-chlor-«-(2"-chloφhenyl)-benzyIidenamino]-äthanol und Bromacetylbromid verwendet wurden,
erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 207° C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 68%.
Il
2-Methyl-lO-brom-l lb(2'-ehlorphenyl)-6-oxo-2.3,5,b-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2djl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-
5'-brom-nc-(2"-c!ilorphenyl)-benzylidenamino]-1 -nicthyläthanol
anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-(X-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]äthanol
verwendet
wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 196 bis 197°C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute
72%.
11 -Chlor-12b-phenyl-7-oxo-2,3,b,7-tetrahydro-4H,8H-l,3-oxazino[3,2-d{l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 3-(2'-Amino-5'-chlor-(vphenylbenzylideriarnino)-n-propanol
und acylamino-S'-chlor-iX-phenylbenzylidenamino)-1 -niethyläthanol,
Kalnimcarbonat und Bromacetylchlorid anstelle von 2-[/-Amino-5'-chlor-iv(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol,
Natriumcarbonat und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 175 bis 17b C
schmilzt; Ausbeute 26%.
2-Methyl-7-phenacy!-IO-chlor-l 1 b-phenyl-b-oxo-2,3,5.6-tetrahydro-oxazolo[3.2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Ben/>lamino-V-chlor-ivphenylbenzylidcnaminoJ-l-mcthyläthanol
und Bromacetylchlorid anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-\-(2"-ehlorphenyl)-benzylidcnamino]-äthanol
und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei I 54 bis I 5b C
m oiViuCctyiCniuriu änSicnc νυίϊ £·-[£. -/Atnifiu-j -Cfniji~-f'l-(2'-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol
und Bromacelylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 220 bis 222" C
schmilzt; Ausbeute 48%.
AMiMJCUlC
10-Nitro-l I
7H-oxazolo[3,2-dJl,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-5'-nitro-ix-phenylbenzylidenamino)-äthanol
und Bromacetylchlorid anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-<\-
phenylbenzylidenamino)-l-mcthyläthanol und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 218 bis 2200C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 30%.
2-Methyl-lO-chlor-l 1b-(4"-nitrophenyl)-b-oxo-2.3,5,b-tetrahydro-oxazolo[3.2-djl,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Amino-
5'-chlor-«-(4"-nitrophenyl)-benzylidenamino]-1 -mcthyläthanol
anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-«- (2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-äthanol verwendet
wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 193 bis 195°C schmilzt; Ausbeute 45%.
10-Chlor-llb-(2'-fluorphenyl)-b-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo-[3,2-dIl,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Aniino-5'-chlor-Ä-(2"-fluorphenyl)-benzyIidenamino]-äthanol,
Triäthylamin und Bromacetylchlorid anstelle von 2-(2'-Amino-S'-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-1 -methyläthanol, Pyridin und Bromacetylbromid verwendet
wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 181 bis 183°C schmilzt; ausbeute 67%.
Beispiel 27
2-Methyl-7-pheπacyI-10-chloΓ-Πb-phenyI-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-dIl,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen welches in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Phen-
2-Methyl-l lb-phenyl-b-oxo-2J.5,b-letrahydro-7H·
oxazolo[3.2-d] 11.4]bciuodia/epin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2(2-Amino-Λ-phenylbenzylidenamino)-1
-methyläthanol anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-\-phenylben/ylidenamino)-1 ·
methyläthanol verwendet wurde, erhielt man das ge
wünschte Produkt, welches bei 174 bis 17b C schmilzt:
Ausbeute 75%.
3-Methyl-IO-chlor-l lb-phenyl-b-o\o-2.J.5.b-tetrahydro-7H-o\azolo[3.2-d][1.4]ben/odia/epm
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-chlor-,vphenylbenzylidenamino)-2-methyläthanol anstelle von 2-(2'-Amino-5-chlor-x-phenylbenzylidenamino)-l
-methyläthanol verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 12b his 127 C
schmilzt: Ausbeute 70%.
3-Methyl-10-ch!or-llb-phenyl-b■oxo-2.3.5.b-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-chlor-(vphenyIbenzylidenamino)-2-methyläthanoI und Tosyloxyacetylbromid anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chlor-ix-phenylbenzylidenamino)-1
-methyläthanol und Bromacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 126 bis 127° C
schmilzt; Ausbeute 45%.
ypy^ hydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist, wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-brom-a-phenylbenzylidenamino)-2-methyläthanol anstelle von 2-(2'-Amino-5'-chIor-«-phenylbenzyliden-..mino)-!-methyläthanol verwendet wurde, erhielt man
das gewünschte Produkt, welches bei 126 bis 127° C schmilzt; Ausbeute 55%.
Beispiel 33
3-Methyl-IO-nitro-l 1b-phenyl-6-oxo-2,3,!5,6-tctrahydro-7Hoxazolo[3.2-d][l,4]bcnzodiE/epin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche
in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-(2'-Amino-
5'-nitro-\-phenylbeii/.ylidenamino)-2-incthyläthanol
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-ehlor-A-ph<:nylbenzylidenamino)-l
-methyläthanol verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 182 bis 183 C
schmilzt: Ausbeute 27%.
3-Meihyl-IO-chlor-l 1b-(2'-chlorphcTyl)-6-oxo-2.3.5.6-tctrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][1.4]bcnzodiazepin
Nach einem Verfahren ahnlich demjenigen, welches
in Beispiel 11 angegeben ist, wobei jedoch 2-[2'-Ammo-5'chlor-\-(2-chlorphenyl)-benzylidenaniino]-2-mcthylathanol
anstelle von 2-[2'-Amino-5'-chlor-fV-(2"-chlorphcnyl)-benzylidenamino]-äthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 172
bis 175" C schmilzt: Ausbeute 58%.
3-Mcthyl-IO-brom I lb-(2 -chlorphenyl)-6-oxo-2.3.5.6-tetrahydro-7
H-o\Hzolo[3,2-d] [1.4 |benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 9 angegeben ist. wobei jedoch 2-[2'-Amino-
5'-brom-\-(2"-chlorphenyl)-benzylidenamino]-2-methyläthanol
anstelle von 2-(2'-Amino-5'-ehlor-ii;-phcnylbenzylidenamino)-l-methyläthanol
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 182
bis 184T schmilzt; Ausbeute 56%.
Herstellung von Ausgangsstoffen
2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyl·
oxazolidin
Ein Gemisch von 11.8 g 2-Amino-5-c:hlorbenzophcnon
und 12.0 g Isopropanolamin wurde 4 Stunden auf 170 bis 1800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das
überschüssige Isopropanolamin unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde im Vakuum
destilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die im wesentlichen aus der Verbindung 2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-phenyi-5-methyloxazoIidin
bestand und die bei 159 bis 162°C/5.0 χ 10" mm Hg siedet.
Analysenwerte: CibH^ON^CI
Berechnet: C 66,54, H 5,93, N 9,70, Cl 12,28%:
gefunden: C 66,70, H 5,93, N 9,52, Cl 12,56%.
Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie oben angegeben wurden die folgenden Oxazolidinderivate
in ähnlicher Weise hergestellt aus den entsprechenden Benzophenonen und Aminen:
2-(3',5'-Dimethyl-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
(Siedebereich bei 164 bis 170°C/2,0x 10-3mm Hg);
(Siedebereich bei 164 bis 170°C/2,0x 10-3mm Hg);
2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-phenyloxazolidin (Siedepunkt bei 191 bis 194°C/8,0x K)-" mm Hg);
2-(5'-Brom-2'-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin
(Siedepunkt bei 179 bis 182°C/8,1 χ 10-" mm Hg); 2-(5'-Brom-2'-aminophcnyl)-2-(2"-cblorphenyl)-5-rncthyloxazolidin
(Siedepunkt bei 179 bis 182°C/8,1 χ 10-" mm Hg); 2-(5'-Brom-2'-aminophcnyl)-2-(2"-cblorphenyl)-5-rncthyloxazolidin
(Sicdcbcrci'-h bei 189 bis l93"C/8.0x 10 4 mm Hg);
2-(5'-Chlor-2'-aminophenyl)-2-(2"-chlorphenyl)-oxazolidin
(Siedepunkt bei 193 bis 194 C/6,0xl0 4 mm Hg);
2-(5'-C'hlor-2'-amiiiophcnyl)-2-(2"-chloiphenyl)-5-methyloxazolidin
(Siedepunkt bei 183 bis l84"C/4,4 χ 10 " mm Hg);
2-(3'.5'-Dimethyl-2-aminophenyl)-2-phcnyloxa/.olidin
(Siedepunkt bei 174 bis l77;C71,0x 10 <
mm Hg).
2-[2'-AmIIiO-5'-chlor-\-(2"-chlorphenyl)-bcnzylidcnamino]-äthanol
Ιύη Ciemiseh von 10,6 g S-Chlor^-amino-o-chlorbenzophenon
und 9,8 g 2-Aniinoäthanol wurde 5 Stunden
aiii 170 bis 180'C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das überschüssige 2-Aminoäthanol unter vermindertem Druck abdcstilliert und der Rückstand aus
Benzol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt als Kristalle erhielt, die bei 121 bis 123'C schmelzen.
8-Mcthyl-lO-chlor-l lb-phenyl-b-oxo-2.3,5.6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Zu einer öligen Substanz, welche überwiegend 2-(2'-Amino-3'mcthyl-5'-chlorphenyl)-2-phenyloxazolidin
enthielt und wie unten angegeben aus 4,4 g 2-Amino-3-methyl-5-clilorbenzophenon
erhalten worden war, wurden 200 ml Toluol und 3,0 g Pyridin hinzugefügt. Zu der
erhaltenen, in Eiswasser abgekühlten Lösung wurden 5,8 g Bromacctylbromid tropfenweise unter Rühren
hinzugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unterhalb 10 C gehalten, solange das Reagens
hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei normaL r Temperatur gerührt. Dann wurden
200 ml Toluol und 200 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch geschüttelt. Die obere organische Schicht
wurde von den anderen Teilen abgeschieden, über wasserfreiem Natriumsulfat getrockne' und dann das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanoi umkristallisiert, wobei man 2,65 g des gewünschten
Produktes als Kristalle erhielt, die bei 250 bis 2530C schmelzen; Ausbeute 31%.
Das benötigte Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch von 4.4 g 2-Amino-3-methyi-5-chlorbenzophenon
und 3.2 g Isopropanolamin wurde 4 Stunden schonend unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen
des überschüssigen Isopropanolamins durch Destillation unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rück-
stand erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2,8,10-Trimethyl-11 b-p
7H-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-3,5-dimethyl-benzophenon
anstelle von 2-Amino-3-methyl-5-chlor-benzophenon zur Herstellung des Ausgangst,5
materials und Bromessigsäureanhydrid statt Brornacetylbromid
verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, weiches bei 271,5 bis 273°C schmilzt;
Ausbeute 40%.
10-Chlor-11 b-pheny l-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7 H-oxazolo[3,2-d]
[l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon,
2-Aminoäthanol und Triäthylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 175 bis 176° C schmilzt; Ausbeute 78%.
2-Methyl-10-chlor-Ilb-pheπyl-6-oxo-23,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 186.5 bis 188° C
schmilzt; Ausbeute 46%.
10-Brom-1 lb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-benzophenon
und 2-Aminoäthanol verwendet v,ürden. erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 189 bis I91C schmilzt; Ausbeute 75%.
2-Methyl-10-brom-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-benzophcnon
und Natriumcarbonat verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 180.5 bis 182 C schmilzt: Ausbeute 75%.
1 l-Chlor-i2b-phcnyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-4H.8H-1.3-oxazino[3.2-d][1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon
und 3-Aminopropanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 221 bis 223°C schmilzt; Ausbeute 50%.
10-Nitro-11 b-phcny l-6-oxo-2,3,5.6-let rahyd ro-7H-oxazolo[3.2-d][1.4]bcnzodiazcpin
Nach einem Verfahren iihnlich demjenigen, welches
in Beispiel 36 angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-5-nitro-bcnzophenon.
2-Aminoäthanol und Triäthylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 217 bis 221T unter Zersetzung schmilzt: Ausbeule 75%.
lO-Chlor-7-methyl-l lb(2'-chlorphcnyl)-6-oxo-2,3.5,6-tctrahydro-oxazolo[3,2-d]
[1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-methylamino-o-chlorbenzophenon
und 2-Aminoäthanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 156 bis 158° C schmilzt; Ausbeute 60%.
2-MethyI-7-äthyl-l 0-chlor-l 1 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-d][1,2]benzodiazep!n
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-äthylamino-benzophenon
und Triäthylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 158 bis 1600C schmilzt; Ausbeute 58%.
2-Methyl-7-äthyl-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazolo[3,2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welche: in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-äthylamino-benzophenon.
Triäthylamin und Tosyloxyacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 158 bis 160°C schmilzt Ausbeute 43%.
2-Methyl-10-chlor-11 b-(o-tolyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazolo[3.2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-methylbenzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 203 bis 205°C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 65%.
2-Methyl-10-chlor-1 lb-(4'-nitrophenyl)-6-oxo-2,3.5.6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][l.4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 abgegeben ist. wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-p-nitro-bcnzophenon
und Bromacetylchlorid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 193 bis 195C schmilzt; Ausbeute 59%.
2-Methyl-10-chlor-1 lb-(2'-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,5.6-tctrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-fluorbcRzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 197 bis 199"C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 75%.
IO-Chlor-llb-(2'-fluorphenyl)-6-oxo-2.3.5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-dJ[l.4]-bcnzodiazcpin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amin<
>-5-chlor-o-fluorbcnzophenon und 2-Aminoäthanol verwendet
wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 181 bis 183"C schmilzt: Ausbeute 70%.
809 582/4E
10-Brom-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2^,5,6-tetrahydro-7
H-oxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-o-chlor-benzophenon
und 2-Aminoäthanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 205 bis 2070C unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 75%,
2-MethyI-10-brom-11b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2r3.5,6-tetrahydro-7H-oxazoIo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-o-chlor-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 196 bis 198° C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 72%.
2,9,10-Trimethyl-ilb-phenyl-e-oxo^.S.e-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon.
Natriumcarbonat und Bromacetylchlorid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 196 bis 197,5°C schmilzt;
Ausbeute 72%.
10-Chlor-11 b-(2'-chIorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlor-benzophenon
und 2-Aminoäthanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 201 bis 2040C unter Zersetzung
schmilzt; Ausbeute 70%.
2-Methyl-10-chlor-l1b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2,3.5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chior-o-chlor-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 190 bis 192°C
unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 72%.
2-Methyl-8.10-dichlor-l lb-phenyi-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3.2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-3,5-dichlor-benzophenon
und Natriumcarbonat verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei 226 bis 228°C schmilzt; Ausbeute 74%.
5,8,10-Trimethyl-l ^
7H-oxazolo[3.2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 3,5-Dimethyl-2-aminobenzophenon,
2-Aminoäthanol und Ä-Brompropionylchlorid verwendet wurden, erhielt
man das gewünschte Produkt, welches bei 218 bis 221 °C
schmilzt; Ausbeute 52%.
5-ÄthyI-10-ehlor-11 b-phenyl-o-oxo^Ae-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin
in Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon,
2-Aminoäthanol und a-Brom-nbutyrylchlorid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 183 bis 184°C schmilzt;
ι<-, Ausbeute 48%.
10-Chlor-11 b-phenyl-6-oxo-23,5,6-tetrahvdro-7H-thiazolo[3^-d]
[l,4]benzodiazeph.
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 beschrieben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chior-benzophenon
und 2-Mercaptoäthylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
r> welches bei 241 bis 243°C schmilzt: Ausbeute 48%.
2-Methyl-7-benzyl-10-chlor-6-oxo-2,3,5,6-tctrahydrooxazolo[3,2-d][l,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-benzylamino-benzophenon
verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 154 bis 157"C
schmilzt; Ausbeute 30%.
2-Methyl-7-(p-ch!orbenzyl)-10-chlor-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-oxazoIo[3,2-d][1,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-(p-chlorbenzyl)-aminobenzophenon
und Triethylamin verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 162 bis I63,5"C schmilzt; Ausbeute
25%.
3-Methyl-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]btnzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 ->ngegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-benzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt,
welches bei 126 bis 1270C schmilzt; Ausbeute 72%.
3-Methyl-10-chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tettahydro-7H-oxazoio[3,2-d]f
l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-(.hlor-benzophenon,
2-Amino-n-propanol und Tosyloxyacetylbromid verwendet wurden, erhielt man das
gewünschte Produkt, welches bei 126 bis I27°C
schmilzt; Ausbeute 55%.
3-Methyl-7-brom-11b-phenyl-6-oxo-23,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d]
[1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chJor-benzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 126 bis 127" C schmilzt; Ausbeute 72%.
3-Methyl-10-nitro-11b-phenyl-6-oxo-23,5,li-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d]
[1,4]benzoldiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-n:tro-benzophenon
und 2-Aminopropanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches
bei !82 bis 183°C schmilzt; Ausbeute 75%.
3-Methyl-10-chlor-11 b-(2'-chlorphenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlor-bcnzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte
Produkt, welches bei 172 bis 175QC schmilzt; Ausbeute
72%.
3-Methyl-10-brom-11 b J2'-chk phenyl)-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolc[3.2-d][1,4]bcnzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches
in Beispiel 36 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-brom-o-chlor-benzophenon
und 2-Amino-n-propanol verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 182 bis 184°C schmilzt; Ausbeute
72%.
lO-Chlor-llb-phenyl-e-oxo^S.e-tetrahydro^H-oxazolo[3,2-d]
[ 1,4]benzodiazepin
150 ml Dioxan und 8,0 g Pyridin wurden zu einem öligen Rückstand, welcher überwiegend 2-(5'-Chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazo!idin
enthielt, hinzugefügt. Zu der erhaltenen und in einem Eiswasserbad abgekühlten Lösung wurden 12,2 g Bromacetylbromid
tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Während das Reagens hinzugefügt wird, wurde die
Temperatur des Reaktionsgemisches auf unterhalb 200C gehalten. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurden 300 ml Toluol und 250 ml Wasser hinzugefügt,
und dann wurde das Gemisch geschüttelt und stehengelassen. Das Gemisch schied sich in drei Schichten,
nämlich eine obere organische Schicht, eine untere wäßrige Schicht und eine abgesetzte ölige Schicht. Die
davon abgetrennte obere organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte
Produkt erhielt, welches bei 186,5 bis I88°C schmilzt; Ausbeute 56%.
Die von dem Reaktionsgemisch abgetrennte ölige Schicht wurde mit einer kleinen Menge Toluol und
Wasser gewaschen, und es wurde Äthanol hinzugegeben, um mikrokristalline Substanzen zu erhalten. Nach
dem Filtrieren, Waschen mit Äthanol und Trocknen erhielt man Mikrokristalle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-carbamylmethyl-pyridiniumbromid.
3,1 g des erwähnten Pyridiniumsalzes wurden etwa 1 Stunde auf ;80 bis 200°C erhitzt. Nach Beendigung der
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt; Ausbeute 11%.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde ein Gemisch von 11,8 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und
12,0 g Isopiopanolamin 4 Stunden auf 170 bis 180°C erhitzt.
Nach Entfernen des überschüssigen Isopropanolamins durch Destillation unter vermindertem Druck
wurde das Produkt ohne Reinigung verwendet.
2-Methy I-10-chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 2-Amino-5-chlor-o-chlorbenzophenon
verwendet wurde, erhielt man das Pyridiniumsalz, nämlich N-[4-Chlor-2-(2'-o-
chlorphenyl-5'-methyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-carbamylmethyl-pyridiniumbromid;
das erhaltene gewünschte Produkt schmilzt bei 190 bis 192°C; Ausbeute 48%.
7-Äthyl-10-chlor-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydrooxazolo[3,2-d] [ 1,2]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich de.ijp.nigen, welches
in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 5-Chlor-2-äthylamino-benzophenon
und Triäthylamin verwendet wurden, erhielt man das quaternäre Ammoniumsalz, nämlich N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyloxazolidinyl-2')-phenyl]-N-äthylcarbamylmethyl-triäthylammonium-
bromid; das erhaltene gewünschte Produkt schmilzt bei 158 bis 1600C; Ausbeute 10%.
10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3.5.6-tetΓahydro-7H-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 2-Aminoäthanol
und Triäthylamin verwendet wurden, erhielt man das quaternäre Ammoniumsalz, nämlich N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-carbamylmethyl-triäthyl-ammoniumbromid;
das erhaltene gewünschte Produkt schmilzt bei 174 bis I76°C; Ausbeute
55%.
10-Chlor-11 b-phenyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7 H-oxazolo[3,2-d]
[ 1,4]benzodiazepin
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 68 angegeben ist, wobei jedoch 2-Arnino-
21 22
ianol und «-Brom-n-butyrylehlorid verwendet wur- In den Beispielen 69 bis 72 wurden die quaternären
n, erhielt man das Pyridiniumsalz, nämlich Λ-Äthyl-N- Salze ebenfalls wie in Beispiel 68 angegeben in die je-
chlor-2-(2'-phenyl-oxazolidinyl-2')-phenyl]-curbamyl- weiligen Endprodukte überführt, wobei man folgende
ridiniumbromid; das erhaltene gewünschte Produkt Ausbeuten erhielt: Beispiel 69 = 25%; Beispiel 70 =
imilzt bei 183 bis I84°C; Ausbeute 10%. -, 27%; Beispie! 71 = 28%; Beispie! 72 = 30%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel IIOCH-R5 (I)
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| JP43077500A JPS4834752B1 (de) | 1968-10-24 | 1968-10-24 | |
| JP44029908A JPS4925276B1 (de) | 1969-04-17 | 1969-04-17 |
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| DE1954065C3 DE1954065C3 (de) | 1979-09-13 |
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