DE1670543C - Substituierte 2 Morpholino 4 piperazi no 6 amino s triazine - Google Patents

Description

Die r.rlindung betrifft substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine der allgemeinen Formel I

NHR¹

N N

'S/

C-N H Ν—C-R²

(I)

in der R¹ für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht und R² einer der Reste

-OCH₃, -OC₂H₅

-CH₁-O-

ist, und deren Salze.

Diese Verbindungen besitzen biologische Aktivität, insbesondere zeichnen sie sich durch analgetische lind antiphlogistische Wirksamkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Tris-halogen-s-triazin in beliebiger Reihenfolge mit Morpholin und einem Amin der all-

NH-R¹ gemeinen Formel Il

H₂N-R¹ (II)

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IM NH-R"

(UI)

in der Hai Tür ein Halogenatom steht, umsetzt, diese mit Piperazin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

NH

(IV)

umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel IV entweder mit dem Methyl- bzw. Äthylester einer Halogenameisensäure oder Phosgen und Methanol bzw. Äthanol bzw. mit einem Phenoxyacetylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halcgenessigsäi.iehalogcnid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V

/-χ Ν

O H N-¹I

J—n"

-N^

N-C-CH₂-HaI

(V)

umsetzt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl

Mc - O

(Vl)

wobei Me für ein Alkalimetall- oder Wasscrstoffatom steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I. worin R₂ eine Phenoxymethylgruppe bedeutet., umsetzt oder

b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

HN Il N C R²

(VII)

umsetzt

und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

Bei der Durchführung des Verfahrens kann man zweckmäßigerweise so vorgehen, daß man das Trishalogen-s-triazin, vorzugsweise Cyanurchlorid, ζ. Β. in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, löst oder in einem Gemisch aus Wasser und Alkohol oder aus Waiter und Aceton suspendiert und dann unter Kühlen äquimolckularc Mengen von Morpholin oder des Amins der allgemeinen Formel Il zugibt und die frei werdende Säure neutralisiert, was beispielsweisc durch einen Zusatz von Alkalihydroxid geschehen kann. Danach wird vorteilhaft ohne Isolierung des Zwischenproduktes die üquimolekulare Menge des anderen Amins zugegeben und die frei werdende Säure wiederum neutralisiert.

Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Il wird isoliert und darin in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, in Gegenwart von mindestens äquimolekularcn Mengen Piperazin (bzw. des Pipcraz-nderivats gemäß allgemeiner Formel VII) unter Rück-

ss Il 11IJ erhitzt. Hierbei wird die frei werdende Säure entweder durch einen Piperazinüberschuß oder durch Zugabe eines Alkalihydroxids neutralisiert. Nach Beendigung wird die Verbindung isoliert, beispielsweise in Essigester gelöst, und die Lösung mit aqui molekularen Mengen des Halogenameisensäureesters versetzt. Die Neutralisation der frei werdenden Säure kann wiederum durch Zugabe eines Alkalihydroxids erfolgen. In analoger Weise wird auch vorgegangen, wenn man an Stelle des Halogenameisensäureesters

Phosgen und Methanol bzw. Äthanol verwendet.

FUr die Überführung in die Salze können die bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren verwendet werden. Beispiele hierfür sind Schwefel-,

Phosphor-, Halogenwasserstoff-, Sulfamin-, Benzylsulfon-, p-Toluolsulfon-, Malein-, Furnar-, Bernstein-, Wein-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Cilykol- oder Salicylsäure.

Beispiel 1

a) 24 g (0,1 Mol) 2-Morpholino-4-chlur-6-äthylamino-s-triazin werden in 100 ml Äthylalkohol suspendiert und 25,8 g (0,3 Mol) Piperazin zugegeben und M) Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei Lösung irrfolgt. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Ab-(lcslillieren des Methylenchlorids wird der sirupöse Kiickstand mit Äther angerührt, wobei das 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin chlorid gelöst und 10,6 g Triüthylumin (0,105 Mol) zugegeben. Unter Kühren wird eine Lösung von 11,4 g C'hlorumeisensüureäthylester (0,105 Mol) in 50 ml Methylenchlorid zugelropft und die Temperatur auf 20" C gehalten. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel Ib) werden 32 g 2-Morpholino-4-N'-carboathoxypiperazino-6-äthylamino-s-triazin

NHC₁H₅

OHN

N H N-COCH₅

W Il

NHCH

2"5

O H ^NN-L Jl~Ν' Π NH

a.iskristallisiert. Hs werden 22.5 g mit Schmp. IIO tu, 112"¹C erhallen, das ist 77% der Theorie.

b) 29,3 g (0,1 f>'·.?!) 2-Morpholino-4-piperazino-(■ athylaminos-triazin werden in KK) ml Methylen-4iilorid gelöst unci 10,6 g 1 riäthyuimin (0,105 Mol) nuegeben. Unter Rühren wird cine I üsung von 9,9 g < hlorameisensäuremethylester (0.105 Mol) innerhalb von 30 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur bei 20 C gehalten wird. Nach dem Stehen über Nacht wird das I riälhylammoniumsalz mit Wasser ausgewaschen, die Lösung getrocknet und eingeengt. Is werden 29g 2-Morpholino-4-N-carbomethoxypiperazino-6-äthylamino-s-triazin

NIIC₂II₅

, N N
O Il N * ■ N Il N COCH,

mit Schmp. 119 bis 122 C' erhalten, das ist 87.6"i, der Theorie.

Beispiel 3

a) 29,3 g (0,1 Mol) 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylumino-s-triazin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren gleichzeitig 40 ml einer Lösung von !0,I g Triäthylamin (0,1 Mol) in Methylenchlorid innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel I b) wird das erhaltene Rohprodukt mit Äther ausgerührt. wobei gebildete Verunreinigungen herausgelöst werden.

Es werden 29,4 g 2-Morpholino-4-N'-chloracetylpiperazino-6-äthylamino-s-triazin (97%ig)

mit Schmp. HX bis 120 C erhallen, das ist X2.6'\, der I heorie.

Beispiel 2

29.3 μ (0.1 Mol) 2 - Morpholino- 4 - pipora/inn-(i-iithylamiiio-s-tria/in werden in KK) ml Methylen-

35

40 NHC₂H,

N N

O H N --A,

Vi N-CCILC

/ i! ο

mit Schmp. 152 bis 156 C erhalten, das ist 79.6"_n der Theorie.

b) 36.9 g (0.1 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in eine I ösiMig von 2.7 g Natrium (0.113 Mol) und 10.6 g l'henol (0,113 Mol) in 2(K) ml Äthylalkohol eingetragen und unter Rühren 90 Minuten unter RicklluB erhitzt, wobei sich die umgesetzte I ria/in- \erbindung löst und NaCI ausfällt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus, das nach dem Abliltrieren durch Waschen mit Wasser vom NaCI abgetrennt wird. Ks werden 36 μ 2-Morpholmo-4 - N' - phcnoxyacetyl - pipera/ino - 6 - äthylammos-tria/in

NHC₂H₅ N H N-C — CH,—()

mit SchmD. 150 bis 155"C (97%ig) erhalten, das ist 84,3% der Theorie.

Die Verbindungen

Pharmaknlngische Versuche
NIICJIs

<■ ■"'-·. ι

O Il N C

N D

Ii ■■■·.. Ii

C N Il N -C-

(Λ)

NHCJIs

O H N-C

C -N

v\urden am Carrageeninödem der Hatlenpfote nach der Methode von Domcnjoz und IV''!arbeiter. Arch. exp. Pharm. Pathol., 230, 235 (1957) auf anliphlogistische Wirkung geprüft. Die analgetische Wirkung wurde mit dem Miiuseschwanztest nach lla"ffner. Dtsch. Med. Wschr., 55, 731 (1929) getestet. Die Ί oxizitätsprüfung erfolgte an der Maus bei oraler Verabreichung durch Bestimmung der akuten Ί oxizilät (FD₅₀ in nig/kg) nach Miller im ' I a i η t c r, Proc. Soc. exper. Hiol. a. Med., 57, 261 (1944).

Die Frgehnisse der analgctischen. anliphlogistischeii und toxikologischen Versuche sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaHl und in Vergleich zn bekannten I landelsprodiikten gesetzt worden:
I j

j fJiK-in '

I 1 iL-mniiinL' m "u ;
IIk-i '(I ιΐιμ kp in.ill

Akiiu-

D I)W

ΙΙϋΙΓιι.-ι ii-.l

i:i >,„ in

iiiü \.L' onil

Io

.in ili
I !>..

l'heinlbiilazen ■
I'ldiimelacin \

< ■ .dein j

l'iienacetm . . . ■
V erbindung Λ ,
Verbindung M '

■/ Kiin III·'· I

etwa 50
etwa KO

Xl
94

1Oi,

etw;

415

: 14

700

: 49

25

4S0

2040

I !05

7000

Die 'labeile /eigl. dall die Verbindungen Λ und H tine stärkere anliplilogistische Wii kling als Phenylbutazon besitzen ι:ήΙ gleichstaik bzw. stärker (idemliemineiul wiiken als iiidoinetacin. wobei abet iin lalle der Veibiniliing Λ zusälzlich noch emc analj'etischc ^'itkuii)! aullritl.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Subslitiiierlc 2-Morpholino-4-pipcni/ino-6 - amino - s - triazine der allgemeinen Formel I

NUR'

N N

(D

O Il N C

CN Il N C R² Il N-C-CII₁-O-V'

in der R' für eine Meth\l-
und R² einer der Reste

(B)

λ, τ Äthylgruppe steht

(H-T

OCH..

CII₁ O

ist. und deren Salze

2. Verfahren zur I leisteliung dei Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, dall man in an .sich bekannter Weise entweder

a) ein I ris-haioger.-s-lriazin in beliebiger Reihenfolge mit Morpholin und einen! \niiti der allgemeinen l-ormel I i

11. N

IiIi

zu einer ^'erbiniliinr. del allgenn-üi'-ii I mniel 111

Nil R¹

O H N

IaI

!Uli

in der I 'al fm em ! [·ι!· !t;eiialoiii
selzl. diese mit i'iperazin zu einer '
der alli.'.emei:ien I-Oi niel IN'

1 )

'■Ν"

umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel IV entweder mit dem Mciliyl- bzw. Äthylester einei Halogenameisensäure oder Phosgen und Methanol bzw. Äthanol bzw. mit einem Phcnoxyacctylhalogcnid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem I li'.logcnessigsäure-

halogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V

NIi-R¹

N N

O H

H N-C C-Il₂-

(V)

umsetzt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Me-

(VI)

wobei Me für ein Alkalimetall- oder Wasserstoffatom steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I. worin R₂ eine Phenoxymcthylgruppe bedeutet, umsetzt oder

b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen

HN H N —C —R²

(VII)

umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindunger in ihre Salze überführt.