DE1670543B1 - Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine - Google Patents
Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazineInfo
- Publication number
- DE1670543B1 DE1670543B1 DE19661670543 DE1670543A DE1670543B1 DE 1670543 B1 DE1670543 B1 DE 1670543B1 DE 19661670543 DE19661670543 DE 19661670543 DE 1670543 A DE1670543 A DE 1670543A DE 1670543 B1 DE1670543 B1 DE 1670543B1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- converts
- morpholino
- piperazino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DVRATUABCZQOQH-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-6-piperazin-1-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical class N=1C(N)=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCOCC1 DVRATUABCZQOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 phenoxyacetyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQCPXBGQSIIUKU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-morpholin-4-yl-6-piperazin-1-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound N=1C(NCC)=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCOCC1 BQCPXBGQSIIUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMIAZMZVPLQFU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethyl-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=NC(N2CCOCC2)=N1 DEMIAZMZVPLQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N benzylsulfonylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020673 hypertrichosis-acromegaloid facial appearance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine
der allgemeinen Formel I
NHR1
O H N-C
C-N H N—C-R
-R2
IO
in der R1 für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht und R2 einer der Reste
-OCH3, -OC2H5
20
ist, und deren Salze.
Diese Verbindungen besitzen biologische Aktivität, insbesondere zeichnen sie sich durch analgetische
und antiphlogistische Wirksamkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
entweder
a) ein Tris-halogen-s-triazin in beliebiger Reihenfolge
mit Morpholin und einem Amin der all-
NH-R1
30 gemeinen Formel II
H2N-R1 (II)
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III NH-R1
OHN
in der Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt, diese mit Piperazin zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
NH-R1
NH
umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel IV entweder mit dem Methyl- bzw. Äthylester
einer Halogenameisensäure oder Phosgen und Methanol bzw. Äthanol bzw. mit einem
Phenoxyacetylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenessigsäurehalogenid zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel V
^^ ν ν /-ν y
\ H ι / \ Il
H N-1I J-N H N—C—
/ \n/^ \ /
CH7-HaI
(V)
umsetzt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Me-O
(VI)
wobei Me für ein Alkalimetall- oder Wasserstoffatom steht, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R2 eine Phenoxymethylgruppe bedeutet, umsetzt oder
b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII
HN H N—C—R2
umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
Bei der Durchführung des Verfahrens kann man zweckmäßigerweise so vorgehen, daß man das Trishalogen-s-triazin,
vorzugsweise Cyanurchlorid, ζ. Β. in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, löst oder
in einem Gemisch aus Wasser und Alkohol oder aus Wasser und Aceton suspendiert und dann unter
Kühlen äquimolekulare Mengen von Morpholin oder des Amins der allgemeinen Formel II zugibt
und die frei werdende Säure neutralisiert, was beispielsweise durch einen Zusatz von Alkalihydroxid
geschehen kann. Danach wird vorteilhaft ohne Isolierung des Zwischenproduktes die äquimolekulare
Menge des anderen Amins zugegeben und die frei werdende Säure wiederum neutralisiert.
Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel II wird isoliert und dann in einem Alkohol, vorzugsweise
Methanol, in Gegenwart von mindestens äquimolekularen Mengen Piperazin (bzw. des Piperazinderivats
gemäß allgemeiner Formel VII) unter Rückfluß erhitzt. Hierbei wird die frei werdende Säure
entweder durch einen Piperazinüberschuß oder durch Zugabe eines Alkalihydroxids neutralisiert. Nach
(VII) Beendigung wird die Verbindung isoliert, beispielsweise in Essigester gelöst, und die Lösung mit äquimolekularen
Mengen des Halogenameisensäureesters versetzt. Die Neutralisation der frei werdenden Säure
kann wiederum durch Zugabe eines Alkalihydroxids erfolgen. In analoger Weise wird auch vorgegangen,
wenn man an Stelle des Halogenameisensäureesters Phosgen und Methanol bzw. Äthanol verwendet.
Für die Überführung in die Salze können die bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren
verwendet werden. Beispiele hierfür sind Schwefel-,
Phosphor-, Halogenwasserstoff-, Sulfamin-, Benzylsulfon-, p-Toluolsulfon-, Malein-, Fumar-, Bernstein-,
Wein-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Glykol- oder Salicylsäure.
a) 24 g (0,1 Mol) 2-Morpholino-4-chlor-6-äthylamino-s-triazin werden in 100 ml Äthylalkohol suspendiert
und 25,8 g (0,3 Mol) Piperazin zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei Lösung
erfolgt. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und
mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wird der sirupöse
Rückstand mit Äther angerührt, wobei das 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin
Chlorid gelöst und 10,6 g Triäthylamin (0,105 Mol) zugegeben. Unter Rühren wird eine Lösung von
11,4 g Chlorameisensäureäthylester (0,105 Mol) in 50 ml Methylenchlorid zugetropft und die Temperatur
auf 200C gehalten. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel 1 b) werden 32 g 2-Morpholino-4-N'-carboäthoxypiperazino-6-äthylamino-s-triazin
NHC2H5
N N
*N
*N
/ \ ι ν / \
O H N-L !I—N H N-COC2H5
O H N-L !I—N H N-COC2H5
NHC2H5
OHN
N H NH
auskristallisiert. Es werden 22,5 g mit Schmp. 110 bis 112°C erhalten, das ist 77% der Theorie.
b) 29,3 g (0,1 Mol) 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin
werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 10,6 g Triäthylamin (0,105 Mol) zugegeben. Unter Rühren wird eine Lösung von 9,9 g
Chlorameisensäuremethylester (0,105 Mol) innerhalb von 30 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur
bei 20° C gehalten wird. Nach dem Stehen über Nacht wird das Triäthylammoniumsalz mit Wasser ausgewaschen,
die Lösung getrocknet und eingeengt. Es werden 29 g 2-Morpholino-4-N'-carbomethoxypiperazino-6-äthylamino-s-triazin
NHC2H5
35
45
N-COCH3
O
O
mit Schmp. 118 bis 1200C erhalten, das ist 82,6%
der Theorie.
29,3 g (0,1 Mol) 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin
werden in 100 ml Methylenmit Schmp. 119 bis 122° C erhalten, das ist 87,6%
der Theorie.
a) 29,3 g (0,1 Mol) 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin
werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren gleichzeitig 40 ml einer Lösung von 10,1 g Triäthylamin (0,1 Mol) in
Methylenchlorid innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel 1 b)
wird das erhaltene Rohprodukt mit Äther ausgerührt, wobei gebildete Verunreinigungen herausgelöst
werden.
Es werden 29,4 g 2-Morpholino-4-N'-chloracetylpiperazino-6-äthylamino-s-triazin
(97%ig)
NHC2H5
4°
OHN
N H N-CCH2Cl
O
O
mit Schmp. 152 bis 156° C erhalten, das ist 79,6% der Theorie.
b) 36,9 g (0,1 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in eine Lösung von 2,7 g Natrium (0,113 Mol)
und 10,6 g Phenol (0,113 Mol) in 200 ml Äthylalkohol eingetragen und unter Rühren 90 Minuten unter
Rückfluß erhitzt, wobei sich die umgesetzte Triazinverbindung löst und NaCl ausfällt. Beim Abkühlen
kristallisiert das Produkt aus, das nach dem Abfiltrieren durch Waschen mit Wasser vom NaCl
abgetrennt wird. Es werden 36 g 2-Morpholino-. 4 - N' - phenoxyacetyl - piperazino - 6 - äthylaminos-triazin
NHC2H5
y—,
N N ^-ν
O H N—L I—N H N—C-CH2- O
mit Schmp. 150 bis 1550C (97%ig) erhalten, das ist 84,3% der Theorie.
Die Verbindungen
Pharmakologische Versuche
wurden am Carrageeninödem der Rattenpfote nach der Methode von Domen j oz und Mitarbeiter,
Arch. exp. Pharm. Pathol., 230, 235 (1957) auf antiphlogistische
Wirkung geprüft. Die analgetische Wirkung wurde mit dem Mäuseschwanztest nach H äff η er, Dtsch. Med. Wschr., 55, 731 (1929)
getestet. Die Toxizitätsprüfung erfolgte an der Maus bei oraler Verabreichung durch Bestimmung der
akuten Toxizität (LD50 in mg/kg) nach Miller
und Tainter, Proc. Soc, exper. Biol. a. Med., 57,
261 (1944).
Die Ergebnisse der analgetischen, antiphlogistischen und toxikologischen Versuche sind in der nachstehenden
Tabelle zusammengefaßt und in Vergleich zu bekannten Handelsprodukten gesetzt worden:
40
45
| Carrageenin- | Haffner-Test | Akute Toxizität |
|
| D/DW | Udem, Hemmung in % bei 30 mg/kg oral |
ED50 in mg/kg oral |
an der Maus LD50 mg/kg oral |
| Phenylbutazon | etwa 50 | Φ | 625 |
| Indometacin | etwa 80 | Φ | 25 |
| Codein | 108 ± 14 | 480 | |
| Phenacetin ... | etwa 700 | 2040 | |
| Verbindung A | 81 | 415 ± 49 | 1105 |
| Verbindung B | 94 | Φ | 7000 |
| Φ = Kein Effekt. |
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindungen A und B eine stärkere antiphlogistische Wirkung als Phenylbutazon
besitzen und gleichstark bzw. stärker ödemhemmend wirken als Indometacin, wobei aber im
Falle der Verbindung A zusätzlich noch eine analgetische Wirkung auftritt.
Claims (2)
1. Substituierte 2 - Morpholino - 4 - piperazino-6 - amino - s - triazine der allgemeinen Formel I
NHR1
(D
H N-C
C-N H N—C—R2
Il
N—C—OC,H,
(A)
H N—C-CH2- Ο—<ζ Λ
(B)
in der R1 für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht und R2 einer der Reste
-OCH3, -OC2H5
oder
ist, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Tris-halogen-s-triazin in beliebiger Reihenfolge
mit Morpholin und einem Amin der allgemeinen Formel II
H2N-R1 (II)
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
NH-R1
OHN
Hai
(III)
in der Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt, diese mit Piperazin zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV
NH-R1
N /—,
J-N H NH (IV)
y \ /
y \ /
OHN
N/
umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel IV entweder mit dem Methyl- bzw.
Äthylester einer Halogenameisensäure oder Phosgen und Methanol bzw. Äthanol bzw.
mit einem Phenoxyacetylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenessigsäure-
halogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
NH-R1
χ--,
Ν Ν
O H Ν-Ί
N H N-C-CH2-HaI
(V)
umsetzt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Me-O
(VI) is
wobei Me für ein Alkalimetall- oder Wasserstoffatom steht, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R2 eine Phenoxymethylgruppe bedeutet, umsetzt oder
b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII
HN H N—C—R2
(VII)
umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
109 527/393
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19661670543 DE1670543B1 (de) | 1966-12-03 | 1966-12-03 | Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine |
| CH1493767A CH491131A (de) | 1966-12-03 | 1967-10-24 | Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven substituierten s-Triazinen |
| SE14746/67A SE335738B (de) | 1966-12-03 | 1967-10-27 | |
| NL6715849A NL6715849A (de) | 1966-12-03 | 1967-11-22 | |
| IL29008A IL29008A (en) | 1966-12-03 | 1967-11-23 | Novel substituted s-triazines and their preparation |
| US686790A US3580912A (en) | 1966-12-03 | 1967-11-30 | Biologically active substituted-s-triazines |
| FR130649A FR1546231A (fr) | 1966-12-03 | 1967-12-01 | Procédé de fabrication de s-triazines substituées |
| BE707456D BE707456A (de) | 1966-12-03 | 1967-12-01 | |
| ES347893A ES347893A1 (es) | 1966-12-03 | 1967-12-02 | Procedimiento para la preparacion de s-triazinas sustitui- das. |
| GB55152/67A GB1213285A (en) | 1966-12-03 | 1967-12-04 | Substituted s-triazines |
| FR131719A FR7815M (de) | 1966-12-03 | 1967-12-11 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19661670543 DE1670543B1 (de) | 1966-12-03 | 1966-12-03 | Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine |
| DED0051705 | 1966-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670543B1 true DE1670543B1 (de) | 1971-07-01 |
Family
ID=25754389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661670543 Pending DE1670543B1 (de) | 1966-12-03 | 1966-12-03 | Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3580912A (de) |
| BE (1) | BE707456A (de) |
| CH (1) | CH491131A (de) |
| DE (1) | DE1670543B1 (de) |
| ES (1) | ES347893A1 (de) |
| FR (1) | FR7815M (de) |
| GB (1) | GB1213285A (de) |
| IL (1) | IL29008A (de) |
| NL (1) | NL6715849A (de) |
| SE (1) | SE335738B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897430A (en) * | 1973-09-24 | 1975-07-29 | American Cyanamid Co | Substituted s-triazines and method of use |
| FR2521560A1 (fr) * | 1982-02-17 | 1983-08-19 | Adir | Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5216136A (en) * | 1988-08-01 | 1993-06-01 | Sandoz Ltd. | Fiber-reactive disazo dyes containing piperazino linking radicals and processes of dyeing therewith |
| JP2020533303A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | ピーアイ インダストリーズ リミテッドＰｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ | 新規な殺菌性複素環化合物 |
-
1966
- 1966-12-03 DE DE19661670543 patent/DE1670543B1/de active Pending
-
1967
- 1967-10-24 CH CH1493767A patent/CH491131A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-27 SE SE14746/67A patent/SE335738B/xx unknown
- 1967-11-22 NL NL6715849A patent/NL6715849A/xx unknown
- 1967-11-23 IL IL29008A patent/IL29008A/xx unknown
- 1967-11-30 US US686790A patent/US3580912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-12-01 BE BE707456D patent/BE707456A/xx unknown
- 1967-12-02 ES ES347893A patent/ES347893A1/es not_active Expired
- 1967-12-04 GB GB55152/67A patent/GB1213285A/en not_active Expired
- 1967-12-11 FR FR131719A patent/FR7815M/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH491131A (de) | 1970-05-31 |
| GB1213285A (en) | 1970-11-25 |
| IL29008A (en) | 1971-11-29 |
| FR7815M (de) | 1970-05-20 |
| NL6715849A (de) | 1968-06-04 |
| US3580912A (en) | 1971-05-25 |
| ES347893A1 (es) | 1969-02-16 |
| BE707456A (de) | 1968-04-16 |
| SE335738B (de) | 1971-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69605746T2 (de) | Naphtholderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2508045A1 (de) | Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1545575C2 (de) | N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE1445675B2 (de) | Pyridylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1670543B1 (de) | Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine | |
| DE2506814B2 (de) | Halogenierte Benzoguanaminderivate | |
| DE1076691B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| CH638980A5 (de) | Pharmazeutisches praeparat mit insbesondere diuretischer wirkung, enthaltend ein derivat des 2,4,7-triamino-6-phenylpteridins. | |
| DE1670543C (de) | Substituierte 2 Morpholino 4 piperazi no 6 amino s triazine | |
| DE1795384C3 (de) | 1 H-2,3-Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel | |
| CH529766A (de) | Verfahren zur Herstellung von Aryloxy-isoalkyl- 2-imidazolinen | |
| DE2429746A1 (de) | Verfahren zur herstellung von triacetonamin | |
| DE2438077A1 (de) | Verfahren zur herstellung von propanolaminderivaten und nach dem verfahren hergestellte propanolaminderivate | |
| DE2406972B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren | |
| DE1670143C3 (de) | ||
| DE2436032A1 (de) | Neue aromatische o-hydroxyaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE1122070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen Disulfamylanilinverbindungen | |
| DE1670542B1 (de) | Substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine | |
| DE956306C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins | |
| AT238155B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren | |
| DE2103134C3 (de) | 2-Aminoindazolo [1,2-b] phthalazin- 6-(11H), 13-dion, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
| AT278779B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-tetrahydroindazolen und deren Salzen | |
| DE1166782B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen | |
| DE1670550B2 (de) | Substituierte 2-amino-4-hydrazino6-piperazino-s-triazine |