DE1645938A1 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansaeureestern - Google Patents

Description

paT*ntanwäi^Rt_E 24. Okt. 1966

WIESBADEN

Hildr. 18, TeL 372720 AA 2131

Aktlebolaget Astra,
Södertälje / Schweden

Verfahren zur Herstellung von "

6-Aminopenlolllansäureestern

i Patentanmeldung Nr. 48208/65 vom 12.II.1965 in England

Die Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen Klasse von Estern der 6-AnlnopenlcillansHure und Säureadditionssalse derselben, die bei der Herstellung von Penicillinen wertvoll sind.

Bisher wurden nur wenige Ester der 6-AmlnopenlolllansKure beschrieben, und diese besitzen alle Nachteile, die ihre Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Penicillinen duroh Acylierung der Aminogruppe und ansoh11essende Entfernimg der Estergruppe sohwierig oder unmtfglioh machen. So 1st der Methylester (B.E. Loe, Nature 195 (1962), Seite 1200) nioht für die Verwendung bei der Herstellung von Penicillinen geelga*t,

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da die Estergruppe nur unter Anwendung einer Hydrolyse Bit starken Säuren oder Alkallen entfernt werden kann und diese Bedingungen zu einer schnellen Inaktivierung des Penicilline fuhren würden (F.P. Doyle und J,H.C. Nayler in N.J. Harper und A.B. Siaaonds (Herausgeber), Advanoes in Drug Reeeareh, Band 1, Academic Press, London - New York, 196%, Seite 25 ff.). Der Benzylester wurde für die Herstellung von Guanidinoaoylaainopeniolllinen (belgische Patentschrift 634 374) verwendet, wobei die Estergruppe durch katalytisch^ Hydrierung Über einem Edelmetal!katalysator entfernt wurde. Der Wert dieses Entere als Zwischenprodukt ist jedoch begrenzt, da er unter Verwendung von Phumyldiazomethaii hergestellt wird« einer Substanz also, die als äusserst gefährlich bekannt let besonders dann, wenn sie in grossen Ansätzen verwendet wird. Auaserdem ist die Entfernung vot. Benzylgruppen von Penicillinen durch katalytische Hydrierung schwierig, da der Katalysator vergiftet wird (P.P. Doyle, Ö.R. Foster, J.H.C. Nayler und H. Smith, J. Chea. See.,,1962, Seite IViO) und grosso Mengen des teuren Katalysators bentttigt werden, üb die Umsetzung vollständig durchzuführen. Auch können Trialkylallylester der 6~ABinopenioillansäure für die Synthese von Penicillinen, benutzt werden (z.B. K.W. Glombitsa, Liebigs Ana. Chea. 673. (196%)„ Seite 166). Obwohl die Trialkylsilylgruppe gut für den Schutz der Carboxylgruppe der ABinopenioillansMure wUtrend der Acylierung geeignet ist, wird sie bei der Berührung Bit Wasser oder anderen hydroxylhaltigen Lösungsmitteln sehr

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schnell abgespalten, so dass es praktisch unauglioh ist« das prieäre Aoylierungsprodukt durch Esttraktion tu isolieren und au reinigen.

Di« Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aeinopenlcillaaeäure wurde bisher allgemein in der Veise durchgeführt, dass man geeignete reaktionsfähige Derivate der Säure» die die enrtinsohte Seltenkette trügt, alt einen organischen oder anorganischen SaIx der 6-Aeinopenicillanaäure in wässrigen oder organlsohen Lösungsmitteln oder Suspensionen umsetste. Die so erhaltenen Produkte sind oft mit der freien Säure verunreinigt, von der die Seltenkette sieh herleitet und die durch H ydrolyse des reaktionsfähigen Derivates während der Umsetzung oder während der Aufarbeitung gebildet wird. Diese Säure kann nicht leicht entfernt werden, da ihre phyöiko-chemisehen Eigenschaften denen des Penicillins selbst ähnlich sind. In Fällen, in denen die Seitenkette eine basische Gruppe enthält, kann das Produkt als weitere Verunreinigung unumgeeetzte 6-Aninopenieiilaneäure enthalten, die aus des gleichen Grund nicht durch Extraktion ent- i fernt werden kann. . .

Daher liefert die vorliegende Erfindung eine neue Klasse von Estern der 6-Amlnopettielllansäure, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Penicillinen sind. Diese Esterklasse umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel

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H₂N - CH - CH

CO-N

worin R eine Phenacylgruppe bedeutete die unsubstituiert oder durch wenigstens ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkygruppe, niedermolekulare Alkoxygruppe oder Nitrogruppe substituiert sein kann, sowie deren Säureadditionsaalze, Solche Salze ▼on Verbindungen der Formel I können entweder von anorganischen oder von organischen Säuren hergeleitet sein« wie beispielsweise ▼on Salzsäure oder Benzolsulfonsäure„ Die neuen Ester nach der Erfindung werden etwa durch die folgenden Verbindungen beispielshalber erläuterts p-Bronphenacyl~6=arainopenieillinat-hydroaiaorAd, das Bensolsftlfonsäuresalss von p-Bromphcnacyl«6«aminopeni<Jlllnat, Phenaoyl-6-ajilnopenioillJnat^hydrochlorid, das Benzolsulfonsäuren sals von Phenaoyl-6-aminopenicillinat, das Benzolsulfonsäuresals ▼on p-Methoxyphenaoyl-6-aniinopenicillinato das Benzolsulfonsäuren •als von p-Nitrophenaoyl-ö-aminopenicillinats das BenzolsulfonsKuresals von p-Methylphenacyl-o-aminopenicillinat,, p»ChlorphenaeyJ 6-ami.nopenioillinat-hydrochlorid,, das Benzolsulfonsäuresalz von p-Chlorphenacyl-o-aalnopenicillinat_p m-Chlorphenacyl-6-aminopenlcilllnat-hydroohlorld oder das Benzolsulfonsäuresalz von m-Chlorphenaoyl-ö-aminopeniei1linat.

Die Ester naoh der Erfindung können in die Penicilline umgewandelt werden, Indem man sie mit einem Aoylierungsmlttel umsetzt,

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das sur Einführung der erwünschten Seitenkette an den Stickstoffatom geeignet ist» anschllessend das Produkt reinigt und die Phenaoylgruppe _un(j irgendwelche anderen Torhandonen Schutzgruppen entfernt. Wenn die Seitenkette des erwUnsohten Penicilline neutral ist, 1st das AcylierungsZwischenprodukt des Penloillanaliureestars ebenfalls eine neutrale Verbindung, dl· leicht durch ■ Extraktion von irgendwelchen sauren oder basischen Verunreinigungen befreit werden kann. Saure -Gruppen Iu der Seitenkette können in gleloher Welse wie die Carboxylgruppen dor 6-Aminopenicillansäure geschützt werden, und primäre und sekundäre Aminogruppen künnen durch geeignete Schutzgruppen maskiert werden, beispielsweise duroh solche, die an sich für diesen.Zweck bei PonlcilHnayntheken bekannt sind, Auf dleso Weise ist auch das Aoyliorungszwlaohenprodukt des Esters neutral und demnach leicht zu reinigen, Wenn eine tertiäre Aciingruppe In der Seitenkette vorhanden ist, kann ein überschuss deü Auyllarungsmittels verwende werden, um eine vollständige Acylierung des 6-AminopenlolllansHure esters zu gewährleisten, und das Acylierungsprodukt kann von ei- % nem überschuss des Aoylierungsmittels duroh Behandlung mit wässrigen alkalischen Lösungen, wie einer Lösung von n-Natriumhydrogenoarbonat, befreit werden.

Wach der Reinigung des Acyllerungsprodukt** kennen die Phemacylgruppen IeIoht duroh einfaoh· Verfahren entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit bestimmten alkalischen oder nnklaophllen Substanzen, wie Natrium- oder Kalluathlophenoxrd,

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ohne dass irgendeine merkliche Zersetzung des Penieillinmolekiils stattfindet, Das Penicillin kann direkt in kristalliner Fora, beispielsweise als Natrium- oder Kaliumsalz, gewonnen werden.

Weiterhin gewinnt nan naoh der Erfindung Vorbindungen der Foreel I oder Säureadditlonsaalze derselben durch Umsetzung eines Salzes der 6-Amlnopenioillansäure und einer organischen oder anorganischen Base, wie beispielsweise des Natrium-, Kalium-» Calcium- oder Triäthylaminsalzes, alt einer Verbindung der Formel

X-R, II

worin S wie oben definiert ist und X ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom oder Bromatom, oder einen organischen Suifonsäur eesterrest, wie beispielsweise eiatx p-iülucl uifonsäurereat, bedeutet. Wenn ein Säureadditionssalz erforderlich ist₈ setzt man den resultierenden Ester dann mit einer organischen oder anorganischen Säure um. Die umsetzung erfolgt zweokmässigerweiso in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthylenglycoldimethylather, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfozyd, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, speziell in einem Gern!βoh von Dimethylformamid und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1:1» und die Temperatur wird Torsugsweise unterhalb + 3O⁰C₉ speziell zwischen - 5° und + 5⁰C gehalten.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

Zu einer eiskalten gerührten Suspension von 6-Aainopenioillansäure (21,6 g, 0,1 Mol) und p-Bromphenaoylbroeld (27,8 g, 0,1 MeI) in trockene» Dimethylformamid (80 al) setzte aan Triäthylaain (14 al, 0.1 Mol) während 15 Minuten tropfenweise su. Das Rühren und Kühlen wurde drei Stunden lang fortgesetst. Äthylacttat (200 ml) wurde zugegeben_e und das Gemisch wurde nacheinander Hit gesättigter Natriumbioarbonatlösung und NatriuBChloridlUsung gtwauohen.

Zu der organischen Schicht setzte oan unter Rühren eiskalte 2 η wässrige Salzsäure (200 al) zu. Der resultierende Niederschlag von ρ Bromphenaeyl-o-aßiinopenicillinat-hydrochlorid wurde durch Filtration gesammelt und soi^lsilt!? gilt Äthylacetat gewaechen„ Das Produkt (P. i5O-155°C) erhielt m$23 im einer Menge von 20 g_r was einer Ausbeute von 45 % entspricht. Das Produkt zeigte eine starke IR-Absorptionsbande bei i.785 c·*"¹ entsprechend dem Q-LactaBsysten,

Analyse:

Gefunden: C 42,82, H 4,36, Br 17,8„ Cl 7,7, N 6,06, 0 14,40,

S 7,19 %
berechnet für C₁₆H₁₈BrClN₂O₄Ss C 42,6, H 4,03, Br 17,77,

Cl 7,89, N 6,22, 0 14,2, S 7.1 *.

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BaIapiel 2

Zu einer eiskalten gerührten Suspension von 6-Aminopenioillaneäure (21,6 g, Q,i Hol) in trockene« Dimethylformamid (200 ml) Cab Ban während 10 Minuten tropfenweise Triethylamin (14 el, 0,1 Mol). p-Bromphenaoylbromid (28 g, 0,1 Mol) in 200 el trockene« Tetrahydrofuran wurde zu der gerührten Lösung zugesetzt. Mach 15-stUndigeB Rühren bei 4⁰C wurden Äthylacetat (15 «X) und Wasser (250 el) zugegeben. Die wässrige Sohloht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (lOO ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und nacheinander mit NatriuabloarbonatlOsung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Kühlen auf O⁰C wurde Benzoleulfonsäure (θ g) in Aceton (lOO ml) zugesetzt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag des Benzolaulfonsäuresalzee von p-Bromphenaoyl-öaminopenieillinat,, der nach sorgfältigem Waschen mit Aceton und Trocknen 24 g wog. Zugabe von Benzolsulfonsäure (4 g) in Aceton (50 ml) zu der Mutterlauge ergab weiteres Produkt (5 g). Die Gesamtauebeute betrug 50,8 % (bezogen auf die eingesetzte 6-ArainopenicillaHsäure)„ Das IR-Spectru« des Produktes zeigte eine starke Bande bei I₁770 cm"¹ entsprechend dem Q-Lactansysten.

Analyse;

Gefunden: C 46,51, H 4,02, Br 14,16, N 4,75, 0 19,42, S 11,03 %

berechnet für C₂₂H₂₃BrN₂O₇S₃: C 46,24, H 4,06, Br 13,98, N 4,90,

0 19,60, S 11,22 %.

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Beispiel 3

Da· Bensolsulfonsäuresalz dos Phenaeylesters von 6-Aainopanioi11ansäure wurde In der In Beispiel 2 beschriebenen Wale· hertastellt, indes «an von 6~Aainopeniolllansäure (21,6 g), Triäthylaaln (1% al) und Phenaoylbroald (20 g) ausging» Dae SaIs erhielt ■an in ainar Hange τοη 18 g entsprechend einer Ausbeute von 37 %> Daa IR-Speetrua der Verbindung zeigte eine starke Bande bei 1.800 ca entsprechend dea 6-Laotaasystea. λ

Analyge:

Gefunden: C 53,6O₉ B 5,08, N 5»50, 0 22,62, S 12,91 $ baraohnat für C₂₂H₂₄N₂O₇S₂: C 53.6%, H %„91, M 5,69, O 22,7%.

S 13.02 %.

Beispiel %

Das Benzoleulfonsäuresals das p-Methoxyphenaoylästere dar 6-Aainopenicillansäure gewann aan in der in Beispiel 3 beschriebenen Waise, indaa aan τοη 6-Aainopenloillansäure (21,6 g), Trläthyluin (1% al) und p-Methoxyphenacylbroaid (22,9 g) ausging» Man erhielt daa SaIs in einer Menge von 14,5 g entsprechend einer Ausbeute ▼on 28 K.

Analyse:

«•fondant O 52,8%, H 5,28, IT 5*17. O 2%,36, S 12,10 % berechnet «tr C₈₃H₂₆M₂OgS₂: C 52,86, H 5.02, V 5.36, 0 2%,%9.

S 12,87 %

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Beispiel 5

Das Benzolsulfonsäuresalz des p-Nitrophenaoylester» der 6-Aainopenicil!ansäure erhielt man in der In Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 6-Aminopenicillansäure (21,6 g), p-NitrophenaoylbroBid (24,5 g) und Triäthylanln (l* al). Man erhielt das Salz in einer Menge von 11 g entsprechend einer Ausbaut· von 20 %. Das IR-Spectrua der Verbindung zeigte ein· starke Band· bei 1.780 cm entsprechend den B-Lactaasystesu

Gefunden: C 48,99, H 4,50, N 7,75, 0 26,65, S 12_ti7 % berechnet für C₂₂H₂₃N₃O₉S₃: C 49,15» H %,3i, K 7;82, O 26,79.

S 11,93 **

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Claims (2)

1. Patentansprüche

   i.) Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillaneäureeetern der allgemeinen Formel

   H₀M - CH - CH C

   I Ν

   CO -.N CH-COOR

   worin R eine unsubstitulerte oder durch wenigstens ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder Nitrogruppe substituierte Phenacylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass «an ein Salz der 6-Aminopenicillansäure und sine organische oder anorganische Base mit einer Verbindung der Formel

   X-R II

   worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonsäureesterrest ist, umsetzt, und den resultierenden Ester gegebenenfalls mit einer organisches oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz Überführt.
2. 2.) Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von organfsehen Lösungsmitteln durchführt.

   ) Verfahren nach Anspruch 1 und 2„ dadurch gekennzeichnet, das· man die Temperatur während der Umsetzung unterhalb 4-30⁰C hält.

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