DE1186069B

DE1186069B - Verfahren zur Herstellung von N, N'-disubstituierten Piperazinen

Info

Publication number: DE1186069B
Application number: DEC25487A
Authority: DE
Inventors: Dr Kalman Lanyi; Zsuzsa Szabo; Janos Csaszar Geb Iren Toth
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1960-11-12
Filing date: 1961-11-11
Publication date: 1965-01-28

Description

Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen N,N'-disubstituierte Piperazine haben in der letzten Zeit Eingang in die Medizin gefunden. Es ist bekannt, daß beispielsweise N,N'-Di-(phenylisopropyl)-piperazin als Beruhigungsmittel und als Mittel zur Steigerung von Narkosewirkungen auf den Markt gebracht wurde.
Es ist bekannt, zur Herstellung von N-Phenylpiperazin Diäthanolamin-chlorhydrat mit Anilinchlorhydrat umzusetzen (C. B. Pollard und L. G.
MacDowell, Journ. Am. Chem. Soc., 56, s. 2199).
Zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen sind folgende Methoden beschrieben worden: Umsetzung von Piperazin mit Alkylhalogeniden, Umsetzung von entsprechend substituierten Aminen mit Athylenhalogeniden, Umsetzung von N,N'-disubstituierten Athylendiaminen mit Athylenhalogeniden (vgl. deutsche Patentschrift 1 041 501).
Ferner ist es bekannt, zur Herstellung von N'-substituierten N-Tolylpiperazinen p-Toluidine mit N-sub stituierten Diäthanolaminen oder deren reaktionsfähigen Estern in Gegenwart von überschüssiger Säure umzusetzen, so daß beide Reaktionspartner in der Salzform miteinander reagieren (vgl. schweizerische Patentschrift 337 200).
In Chemical Abstracts, 50 (1956), Spalte 3461, ist die Umsetzung von N-substituierten Bis-(hydroxyäthyl)-aminen und aliphatischen sowie aromatischen Aminen in der Gasphase in Gegenwart von Katalysatoren beschrieben, die in Gasphasenreaktionen allgemein gebräuchlich sind. Gasphasenreaktionen sind jedoch bekanntlich technisch schwierig durchzuführen.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel worin R und R' gleich oder verschieden sein können und Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten, durch Umsetzung von N-substituierten Bis-(hydroxyäthyl)-aminen mit primären Aminen in Gegenwart von Katalysatoren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bis-(hydroxyäthyl)-amin der allgemeinen Formel mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H2N-R' in flüssiger Phase in Gegenwart von höchstens der äquivalenten Menge einer Mineralsäure, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel H2N - R', von einem mineralsauren Ammoniumsalz oder von einem Aluminium-, Zink- oder Calciumhalogenid oder -sulfat bei einer Temperatur zwischen 200 und 300"C umsetzt und das entstandene Piperazinderivat als freie Base oder in Form eines mineralsauren Salzes isoliert.
Vorzugsweise werden 0,05 bis 0,2 Aquivalente einer Mineralsäure, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel HN - R', verwendet. Anstatt die Mineralsäure zu dem Amingemisch zuzugeben, kann man auch das Amin der allgemeinen Formel H2N -ganz oder teilweise in Form eines mineralsauren Salzes einsetzen.
Das während der Reaktion gebildete Wasser wird zweckmäßig laufend aus dem System entfernt, z. B. durch Destillation. Nach einer sehr vorteilhaften Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man das Wasser und gegebenenfalls einen Teil des primären Amins gemeinsam auffangen und das auf Grund seines niedrigeren spezifischen Gewichts vom Wasser abgesonderte Amin kontinuierlich in die Reaktion zurückleiten.
Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, z. B. Diphenyläther, durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich z. B. sehr gut zur Herstellung von 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin. Der Zersetzungspunkt des so gewonnenen Produktes liegt um 12 bis 16"C höher als der von Produkten, die nach anderen, aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt worden sind. Nach dem Umkristallisieren erhält man ein besonders reines Produkt, dessen Zersetzungspunkt um 20"C höher liegt, als in der Literatur angegeben ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ferner sehr vorteilhaft zur Herstellung von Derivaten mit verschiedenen Substituenten R und R' verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verfahrensprodukte überraschenderweise unter einfacheren Reaktionsbedingungen bzw. unter Anwendung geringerer Säuremengen in besserer Ausbeute erhalten als nach den bisher bekannten Verfahren.
Beispiel 1 22,3 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(phenylisopropyl)-amin (0,1 Mol), 10,8 g Phenylisopropylamin (0,08 Mol) und 3,43g Phenylisopropylaminhydrochlorid (0,02 Mol) werden in einem Kolben 11 Stunden auf einer Temperatur von 224 bis 226"C gehalten. Der Kolben ist mit einem Kühler versehen, durch dessen Ansatz das gebildete Wasser abgelassen werden kann.
Nach 11 stündigem Erhitzen unter Rückfluß sind 2,65 g Wasser abgetrennt worden. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in 10 ccm Alkohol gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das Dihydrochlorid des 1,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazins kristallisiert bereits aus der warmen Lösung aus. Man läßt einige Stunden stehen, filtriert dann das kristalline Produkt ab, wäscht es mit 65 ccm Alkohol und trocknet es. wobei man 12,5 g 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin dihydrochlorid erhält; F. 3100C (Zersetzung). Das Rohprodukt kann mit Methanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert werden, worauf ein Produkt erhalten wird, das sich bei 318 bis 230"C zersetzt; Ausbeute 31,60/0.
Beispiel 2 1,81 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-anilin werden mit 1,3 g Anilin-hydrochlorid 2 Stunden bei einer Temperatur von 230 bis 240"C zur Reaktion gebracht wobei das gebildete Wasser kontinuierlich abdestilliert wird. Nach beendeter Reaktion wird die Schmelze in 20 ccm Alkohol heiß gelöst und mit einer 400/obigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das ausgefallene rohe 1,4-Diphenylpiperazin läßt man einige Stunden stehen, nutscht es ab, wäscht es mit Alkohol und trocknet es. Sein Gewicht beträgt 1,3 g; F. 140 bis 155"C. Aus einer Chloroformlösung dieses Rohproduktes kann durch Zusatz von Alkohol ein Pro- dukt erhalten werden, das bei 160 bis 162"C schmilzt; Ausbeute 35,10/o.
Beispiel 3 2,25 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(phenylisopropyl)-amin werden mit 1,35 g Cyclohexylaminhydrochlorid bei einer Temperatur von 210 bis 220"C 4 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei das gebildete Wasser abdestilliert wird. Die Schmelze wird nach dem Abkühlen in 10 ccm absolutem Alkohol heiß gelöst und danach die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Das l-Cyclohexyl - 4- (phenylisopropyl) - piperazin - dihydrochlorid fällt in kristalliner Form aus. Das Produkt wird nach 4- bis Sstündigem Stehen abgenutscht, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,26 g rohes 1-Cyclohexyl-4-(phenylisopropyl)-piperazin-dihydrochlorid erhält. Nach Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Zersetzungspunkt bei 324 bis 326"C; Ausbeute 35,10/0.
Beispiel 4 516 g N,N - Bis - (hydroxyäthyl) - N - (phenylisopropyl)-amin und 310 g Phenylisopropylamin werden in Gegenwart von 18,2 g Ammoniumsulfat unter Rückfluß 20 Stunden auf 230 bis 260"C erhitzt. Der Rückflußkühler ist mit einem Ansatz versehen, durch den das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Nach beendeter Reaktion beträgt die aufgefangene Wassermenge 83 ccm. Die kalte Schmelze löst man in Benzol, macht die Lösung mit einer 1 00/obigen Natriumhydroxydlösung alkalisch und wäscht anschließend mit Wasser. Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene Rückstand (697 g) wird in 1,5 1 absolutem Alkohol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert. Nach einigen Stunden werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 412 g 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin-dihydrochlorid; Zersetzungspunkt 312 bis 314"C; Ausbeute 45010.
Beispiel 5 15,3 g N,N - Bis - (2 - hydroxyäthyl) - N - (ß - phenyläthyl)-amin werden mit 7,85 g ß-Phenyläthylamin in Gegenwart von 0,55 g Ammoniumsulfat 16 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei das gebildete Wasser (2,54g) abgetrennt wird. Die Schmelze wird nach dem Abkühlen in Benzol gelöst. Die Lösung wird mit einer 550/oigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Einengen der Benzolphase erhaltene Rückstand (18,6g) wird in 60ccm absolutem Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt, nach 10 bis 12 Stunden der erhaltene kristalline Niederschlag abgenutscht, mit 56 ccm Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,7 g 1 ,4-Di-(ß - phenyläthyl) - piperazin - dihydrochlorid; Zersetzungspunkt 302 bis 304"C. Nach dem Umkristallisieren aus heißem Wasser wird ein Produkt erhalten, dessen Zersetzungspunkt bei 319 bis 3200 C liegt; Ausbeute 36,00in.
Beispiel 6 0,67g Phenylisopropylamin und 1,12g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(phenylisopropyl)-amin werden in Gegenwart von 0,02 g Aluminiumtrichlorid oder 0,02 g Zinkchlorid oder 0,02-g Calciumchlorid als Katalysator 3 Stunden auf 240 bis 270"C gehalten, wobei das gebildete Wasser abgetrennt und aufgefangen wird. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. wobei man 0,32 bis 0,38 g 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin-dihydrochlorid erhält. Das Produkt schmilzt bei 306 bis 314"C; Ausbeute 16,3 bis 19,4°lo.
Beispiel 7 27 g Phenylisopropylamin werden mit 32,2 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(n-butyl)-amin in Gegenwart von 1,32 g Ammoniumsulfat 32 Stunden bei 220 bis 250"C zum Sieden erhitzt, wobei das gebildete Wasser (7,2 ccm) abgetrennt und aufgefangen wird.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in 150 ccm Benzol gelöst, die Lösung mit 400joiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Wasser gewaschen.
Die Benzolphase trocknet man über Natriumsulfat und destilliert sie dann. Den Rückstand (49,15 g) löst man in i 00 ccm absolutem Alkohol, stellt die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 ein und nutscht nach 12 bis 20 Stunden den gebildeten Niederschlag ab. Die erhaltenen Kristalle werden mit 80 ccm absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,88 g l-(n-Butyl)-4- (phenylisopropyl) - piperazin - dihydrochlorid; Zersetzungspunkt 302 bis 304"C. Nach dem Umkristallisieren aus 960/oigem Alkohol erhält man 12,65 g eines Produktes, dessen Zersetzungspunkt bei 304 bis 306"C liegt; Ausbeute 38,60in.
Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel worin R und R' gleich oder verschieden sein können und Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten, durch Umsetzung von N-substituierten Bis-(hydroxyäthyl)-aminen mit primären Aminen in Gegenwart von Katalysatoren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis-(hydroxyäthyl)-amin der allgemeinen Formel mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H2N-R' in flüssiger Phase in Gegenwart von höchstens der äquivalenten Menge einer Mineralsäure, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel H2N -von einem mineralsauren Ammoniumsalz oder von einem Aluminium-, Zink- oder Calciumhalogenid oder -sulfat bei einer Temperatur zwischen 200 und 300"C umsetzt und das entstandene Piperazinderivat als freie Base oder in Form eines mineralsauren Salzes isoliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschrift Nr. 337 200; USA.-Patentschrift Nr. 2 870 152; Chem. Abstracts, 50 (1956), Spalte 3461.