DE1204220B

DE1204220B - Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen

Info

Publication number: DE1204220B
Application number: DET21732A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Hasspacher
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-03-09
Filing date: 1962-03-09
Publication date: 1965-11-04

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer: 1204220

Aktenzeichen: T 21732IV b/12 ο

Anmeldetag: 9. März 1962

Auslegetag: 4. November 196-5

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen der Formel

R₃ R₅
R2\V-x/CO — NH — CO — NH₂

in der Ri den Methyl- oder Äthylrest, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Chloratome oder Methylreste und R4 und R5 Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten. Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen nach zur Herstellung von Acylharnstoffen aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt (vgl. beispielsweise die deutschen Patentschriften 185 962, 225 710, 249 906, 253 159, 262 048, 263 018, 271 682, 282 097, 283 105, 286 760, 287 001, 347 608, 347 609).

Erfindungsgemäß wird ein Halogenid oder ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid einer Carbonsäure der Formel

Rs R₅

R₂
R₄

COOH
Ri

II

in der Ri bis R₅ die angegebene Bedeutung besitzen, mit Harnstoff umgesetzt. Pro Mol des Halogenids bzw. Anhydrids der Säure werden 1 bis 2 Mol Harnstoff eingesetzt. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C, durchgeführt. Als säurebindendes Mittel können anorganische oder tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin usw., verwendet werden. Im letzteren Fall kann das säurebindende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen, ansonsten sind die üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Äthylenchlorid, Pyridin, Dimethylformamid u. dgl., geeignet.

An Stelle von Harnstoff können als Reaktionskomponente auch Cyanamid, Thioharnstoff, ein Urethan oder ein Cyanat, vorzugsweise Mercurocyanat, verwendet werden. Die entstandene Zwischenverbindung wird auf an sich bekannte Weise durch Oxydation, Hydrolyse oder durch Umsetzung mit Ammoniak in eine Verbindung der Formel I übergeführt. '

Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen

Anmelder:

Dr. Kari Thomae G. m. b. H., Biberach/Riß Als Erfinder benannt: Dr. Klaus Haßpacher, Biberach/Riß

Die Carbonsäuren der Formel II lassen sich durch Diels-Alder-Reaktion von a-Alkyl-acrylsäuren und deren Estern mit Butadien oder dessen Chlor- oder Methylderivaten, wie Isopren, Dibutylbutadien, Chloropren, herstellen. Auf diese Weise werden Verbindungen erhalten, in denen R4 und R₅ zusammen eine Doppelbindung bedeuten; die gesättigter Verbindungen erhält man dann durch kaü. ytisehe Hydrierung dieser Verbindungen mit Palladium- oder Platinkatalysatoren auf bekannte Weise.

Falls Verbindungen der Formel I erhalten werden, in der R4 und R₅ zusammen eine Doppelbindung bedeuten, so können diese gegebenenfalls auch nachträglich durch katalytische Hydrierung mit Palladium- oder Platinkatalysator auf an sich bekannte Weise in die entsprechenden gesättigten Verbindungen übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Acylharnstoffe besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere zeichnen sie sich durch eine gute sedative, hypnotische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirksamkeit aus; ihre Verträglichkeit ist ausgezeichnet.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe w'rd kein Schutz begehrt.

Beispiel 1
N-(l-Methyl-/l³-tetrahydrobenzoyi)-harnstoff

15,8 g l-Methyl-zI³-tetrahydrobenzoylchlorid und 9,0 g Harnstoff wurden in 50 ml Pyridin 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Wasser hinzugefügt, die zunächst ölig absetzende Substanz kristallisiert beim Anreiben und wurde mit Äthanol umgelöst. Ausbeute: 11,3 g; F.132° C.

509 720M29

Beispiel 2
N-(l-Methyl-4-chlor-zl³-tetrahydrobenzoyl)-hamstofT

18 g l-Methyl-4-chlor-zl³-tetrahydrobenzoylchlorid und 12 g Harnstoff wurden in 30 ml Pyridin 3 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wurde in 500 ml Wasser eingegossen und, nachdem das abgeschiedene öl entfernt war, mit Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,3 g; F. 149°C.

IO

Beispiel 3
N-(l-Methyl-zl³-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff

4,2 g Cyanamid und 20,2 g Triäthylamin wurden in 250 ml Benzol gelöst und unter Kühlung langsam mit 15,9 g l-Methyl-zI³-tetrahydrobenzoylchlorid umgesetzt. Die Mischung wurde noch 30 Minuten lang bei 50⁰C gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit je 50 ml 0,5 n-Salzsäure extrahiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml 2n-Salzsäure 30 Minuten lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 80 ml Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 8,3 g,· F. 133 bis 135°C.

30

35

40

Beispiel 4
N-(I -Methyl-zl ³-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff

39,7 g l-Methyl-zl³-tetrahydrobenzoylchlorid wurden langsam unter Kühlung und Rühren mit 37,4 g Silbercyanat versetzt. Nach beendeter Reaktion wurde im Vakuum destilliert; man erhielt 35 g 1-Methyl-■d³-tetrahydrobenzoylisocyanat vom Kp.0,55 mm 46° C.

15 g dieser Substanz wurden in 100 ml Äther gelöst. Unter Kühlung wurde Ammoniak eingeleitet, wobei sofort ein dicker weißer Niederschlag ausfiel, der abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Ausbeute: 7,3 g; F. 134°C.

Beispiels
N-(l-Methyl-zl³-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff

5,0 g N-(l-Methyl-J³-tetrahydröbenzoyl)-äthylurethan, erhältlich aus l-Methykd³-tetrahydrobenzoylchlorid und Äthylurethan oder aus 1-Methyl- A³ - tetrahydrobenzoyl - isocyanat und Äthanol (F. 83 ⁰C), wurden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Ammoniak gesättigt und 5 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Danach war im Dünnschichtchromatogramm (Benzol—Aceton 1 : 1) kein Urethan mehr nachweisbar, dagegen fand man etwa gleiche Mengen Amid und Ureid. Durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol—Wasser konnten 1,3 g N-(I-Methylzl³ - tetrahydrobenzoyl) - harnstoff isoliert werden. F. 134°C.

Rückstand ließen sich durch Kristallisation mit Methanol—Wasser 0,4 g N-(l-Methyl-zl³-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff isolieren. F. 133 bis 134°C.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind hierin ähnlich gebauten bekannten Verbindungen überlegen. So hat sich gezeigt, daß beispielsweise die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung N-(I-Methyl-<d³-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff der bekannten Verbindung a-Bromisovaleroylharnstoff hinsichtlich der sedativen Wirkung deutlich überlegen ist. Folgende Vergleichsversuche wurden durchgeführt.

1. Sedative Wirkung:

Die ED50 wurde in Anlehnung an die Methode von St. Ljungberg, Acta Pharm. Toxic, 14, S. 96 [1957], bestimmt. Verwendet wurden bei beiden Substanzen zwölf Tiere, die an das Laufen im Laufrad trainiert worden waren, bestimmt wurde diejenige Dosis, bei der die Umdrehungszahl des Laufrades gegenüber den Normalwerten um 50% vermindert wurde.

2. Toxizität:

Die LD50, das ist die Menge in mg/kg, die 50% der eingesetzten Tiere tötete, wurde nach der Methode von Litchfield und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, exp. Therap., 96 [1949], S. 99 bis 133) bestimmt. Verwendet wurden bei jeder der beiden Substanzen vierzig Mäuse.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Beispiel 6
N-(l-Methyl-/d³-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff

5,0g N-(l-Methyl-zI³-tetrahydrobenzoyl)-thioharnstoff, erhältlich aus l-Methykd³-tetrahydrobenzoylchlorid und Thioharnstoff oder aus 1-Methyl-/l³-tetrahydrobenzoylsenföl und Ammoniak (F. 108 bis 110⁰C), wurden in 150 ml Äthanol mit 25 g Bleioxyd 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus dem

60

	EDa,	DL₅₀
	am	Maus i. p.
	Laufrad
	Maus p.o.	mg/kg
	mg/kg
N-(l-Methyl-zl³-tetrahydro-
benzoyl)-harnstoff		1670
gemäß Beispiel 1	30
a-Bromisovaleroylharnstoff		225
(bekannt)	207

Aus den obigen Ergebnissen geht die überlegene Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung hervor.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen der Formel

R₃ R₅

NH — CO — NH₂

in der Ri den Methyl- oder Äthylrest, R₂ und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome oder Methylreste und R4 und Rg Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenid oder ein symme-

5 6

trisches oder gemischtes Anhydrid einer Carbon- gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebinden-

säure der Formel den Mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels, bei erhöhten Temperaturen umsetzt

R3 Rs und daß man, falls als Reaktionskomponente

R \/ /COOH ⁵ Cyanamid, Thioharnstoff, ein Urethan oder ein

\ζ \ζ Cyanat verwendet wurde, die entstandene Zwi-

π /\__/\r schenverbindung oxydiert, hydrolysiert oder mit

Ammoniak behandelt oder daß man, falls eine

in der Ri bis Rs die angegebene Bedeutung be- Verbindung entsteht, in der R₄ und R5 zusammen

sitzen, mit Harnstoff oder mit Cyanamid, Thio- 10 eine Doppelbindung bedeuten, diese gegebenen-

harnstoff, einem Urethan oder einem Cyanat, falls katalytisch hydriert.

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