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DE1670497C3 - Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1670497C3
DE1670497C3 DE1670497A DE1670497A DE1670497C3 DE 1670497 C3 DE1670497 C3 DE 1670497C3 DE 1670497 A DE1670497 A DE 1670497A DE 1670497 A DE1670497 A DE 1670497A DE 1670497 C3 DE1670497 C3 DE 1670497C3
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DE
Germany
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salts
acetamidoxime
dihydro
general formula
formula
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Csaba Goenczy
Kalman Dr. Harsanyi
Pal Kiss
Dezsoe Korbonits
Eva Dr. Krompecher
R. Zsuzsa Dr. Somfai
Kalman Takacs
Laszlo Dr. Tardos
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CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST
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CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST
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Description

1. Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung
Inhibition von Kaolin-ödem
so Die Testversuche wurden an weiblichen Ratten (140 bis 16Og) durchgeführt, die 24 Stunden gehungert hatten. Das Medikament wurde oral verabreicht und 60 Minuten danach die die Entzündung hervorrufende Substanz in das rechte Hinterbein der Tiere injiziert (0,1 ecm 5%iges Kaolin pro Tier). Die Gruppe bestand aus 10 Tieren. Unter dem Einfluß von Kaolin war der Oberfuß des Tieres geschwollen. Das Maß der Wirkung wurde nach dem Unterschied der Vergrößerung des Durchmessers des Oberfußes bestimmt, den die Kontrolltiere im Vergleich zu den behandelten Tieren 2 Stunden nach der Verabreichung der Substanz zeigten. Die Signifikanz wurde nach dem Student-Test berechnet. Nur die signifikant verschiedenen Werte sind angegeben.
Verbindung A verursachte eine signifikante Inhibition mit einer Dosis von 50 mg/kg.
Verbindung B verursachte eine signifikante Inhibition mit einer Dosis von 50 mg/kg.
Zum Vergleich ist zu erwähnen, daß Natriumsalicylat, ein bekanntes Antiphlogisticum, in einer Dosis von 50 mg/kg unwirksam ist.
2. Antipyretischer Effekt
An männlichen Ratten (140 bis 170 g) wurde durch subeutane Injektion von 1 ecm 20ajoigeT Bierhefe künstliches Fieber hervorgerufen. Unter dem Einfluß der Injektion tritt eine wesentliche ;:nd andauernde Erhöhung der Körpertemperatur ein. Eine Dosis des Wirkstoffes wurde Gruppen von 7 bis 10 Tieren 60 Minuten vor der Messung per os verabreicht. Die Temperatur wurde im Mastdarm gemessen. Der Wert der Temperaturveränderung wurde mit der Temperatur der Kontrolltiere verglichen.
Verbindung A: Das Fieber wurde mit einer Dosis von 200 mg/kg um 1,2 bis 1,4CC gesenkt.
Verbindung B: Keine wesentliche Wirkung mit einer Dosis von 100 mg/kg.
Die Salicylsäure senkt das Fieber um 0,95cC mit einer Dosis von 100 mg/kg (Literatur: Arzneim. Forsch. 20, Nr. 71 032, 1970).
3. Toxizität
Die Toxizität wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts bestimmt. Die Testverbindungen wurden per os verabreicht, und die Mortalität wurde 24 Stunden beobachtet. Für jede Dosis wurden 10 Mäuse verwendet. Die LDM-Werte wurden nach der Methode von Litchfield—Wilcoxon bestimmt.
Verbindung LD4, mg/kg
A
B
Natrium-
salicylat 		1600
360
1600		 (1200 bis 2130)
( 310 bis 418)
(1260 bis 1904)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RO-RO-
• N
(CH2),, X.
Il
in der X eine Nitrilgruppe, eine Thioamidgruppe der Formel -CSNH2 oder eine lminoäthergruppe der Formel — C(= NH)O Alkyl darstellt, mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine Hydroxamsäurechloridgruppe der Formel — C( = NOH)CI bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umsetzt
und gegebenenfalls aivschlieP.'nd die erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ihr Salz überführt oder das Amidoxim aus einem Salz freisetzt oder ein Salz mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ein anderes umwandelt.
Nach einer sehr vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Nitrilgruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umgesetzt.
Das Hydroxylamin wird als Base oder als Sai/, vorzugsweise als Hydrochlorid eingesetzt. Das Hydroxylamin kann in äquimolarer Menge oder — vorzugsweise — im Überschuß von etwa 1 bis 3 Mol pro 1 Mol der Verbindung der Formel II verwendet werden. Das Hydroxylamin-chlorhydrat wird vorzugsweise in äquimolarer Menge eingesetzt. Die Reaktion wird in einem wäßrigen oder wasserfreien Medium durchgeführt. Als Lösungsmittel können wäßrige oder wasserfreie aliphatische Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, Äther, z. B. Diäthyläther, oder Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, verwendet werden. Das wäßrige äthanolische Medium hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Bei Verwendung des Hydroxylamin-chlorhydrats kann die Base auch im Reaktionsgemisch z.B. mit Hilfe von Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, Alkalicarbonate^ wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonaten, wie Natriumhydrogencarbonat, oder organischen Basen, wie Triäthylamin, freigesetzt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, vorzugsweise wird bei erhöhter Temperatur, z. B. unter Rückfluß, gearbeitet. Man kann auch das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur stehen lassen, dann ist aber die Reaktionsdauer länger.
Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Fällt das Reaktionsprodukt aus, wird es abfiltriert. Man kann auch das Reaktionsgemisch einengen und das gewünschte Produkt durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isolieren. Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Thioamidßruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umgesetzt. Die Ausgangsthioamide stellt man aus den entsprechenden Nitrilen der allgemeinen Formel 11 durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff her. Das Hydroxylamin wird ίο bei der Umsetzung mit Verbindung de\ allgemeinen Formel 11 vorzugsweise in Form der freien Base eingesetzt. Die Reaktion kann in einem wäßrigen Medium oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Äthanol, durchgeführt werden. Die Temperatur ist nicht kritisch; man kann unter Erwärmen arbeiten oder das Reaktionsgemisch längere Zeit bei Zimmertemperatur stehen lassen.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die iminoäther der allgemeinen Formel II, in der X die — C( - NH)OAlkyl-Gruppe darstellt, mit Hydroxylamin umgesetzt. Die als Ausgangsverbindung verwendeten Iminoäther werden aus den entsprechenden Nitrilenj der alleemeinen Formel II durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen hergestellt. Die Reaktion zwischen dem Iminoäther der allgemeinen Formel II und dem Hydroxylamin — das zweckmäßig als freie Base angewandt wird — wird in wasserfreiem Medium durchgeführt.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Hydroxamsäurechloride der allgemeinen Formel II, in der X die Gruppe -C(^N-OH)CI bedeutet, mil Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Erwärmen durchgeführt. Das Ammoniak kann auch in Form von Ammoniumsalzen eingesetzt werden, wobei dem Ammoniumcarbonat der Vorzug gegeben wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in ihre mit Säuren gebildeten pharmazeutisch geeigneten Salze übergeführt werden. Man kann aber auch die Amidoxime der allgemeinen Formel I aus ihren Salzen freisetzen oder die erhaltenen Salze in andere pharmazeutisch geeignete Salze umwandeln. Zur SaIzbildung können Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder organische Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure oder Weinsäure, verwendet werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzen der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Verbindung der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.
Beispiel 1
11,5 g l-Cyanmethyl-oJ-dimethoxyO^-dihydroisoehinolin werden in 280 ecm heißem 96°/,,igem Äthanol gelöst, der warmen Lösung eine Lösung
der Hydroxylaminbase, die aus 6,95 g Hydroxylamin-chlorhydrat mit 10,18 g Natriumhydrogen-carbonat in 20 ecm Wasser freigesetzt wurde, zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 22 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, danach
das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand in 50 ecm Wasser suspendiert und das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus heißem
30"/„igem Äthanol erhält niiin 9,4 g [6,7-Dimethoxy-3,4 - dihytlro - isochinulinyl -(D]- aceia. midnxim - monohydrui; F. 134 bis 136 C.
Analyse: C13H111NA (281,31)
Berechnet ("/„): C 55,50, H 6,81, N 14,94:
Gefunden (0In): C 55,97, H 6,91, N 15,42.
Beispiel 2
3,6 g l-Cyanmethyl-oJ-diathoxy-S^-dihydro-isochinolin werden in 60 ecm heißem 96°/oigem Äthanol gelöst, eine Lösung der Hydroxylaminbase — aus 1,95 g Hydroxylamin-hydrochlorid mit 2,36 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ecm Wasser hergestellt — zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 22 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann /ur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ecm Wasser suspendiert und die kristalline Substanz abfiltriert und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus 60%igem Äthanol erhält man 3,10 g [oJ-Diäthoxy-S^-dihydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim; F. 170 his 172CC.
Analyse: C15H22N3O3 (292,35)
Berechnet (°/0): N 14,37;
Gefunden (%): N 14,67.

Claims (4)

  1. I 670 497
    Patentansprüche:
    1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel
    RO
    RO-
    NOH
  2. 2)H-C-NH2,
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ii die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und deren Salzen mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
    2. [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim und dessen Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
  3. 3. [6,7-Diäthoxy-3,4 dihydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim und dessen Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    RO-RO-
    (CH2),,-X.
    in der X eine Nitrilgruppe, eine Thioamidgruppe der Formel —CSNH2 oder eine lminoäthergruppe der Formel —(C -= NH)O-Alkyl darstellt, mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine Hydroxamsäurechloridgruppe der Formel — C(= NOH)Cl darstellt, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umsetzt
    und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ihr Salz überführt oder das Amidoxim aus einem Salz freisetzt oder ein Salz mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ein anderes umwandelt.
    Die Erfindung betrifft Isochinolinderivate der allgemeinen Formel
    RO-RO-
    NOH
    (CH1U-C-NH,,
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
    Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch sehr gute antiphlogistische, antipyretische und analgetisclie Eigenschaften aus.
    Besonders wertvolle Vertreter der Verbindungen gemäß der Erfindung sind [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinyi-(l)]-acetamidoxim und [6,7-Diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim.
    Einige Beispiele für pharmazeutisch geeignete Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, ίο Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Tartrate, Maleinate.
    Die pharmazeutische Wirkung von [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinyl-(l)]-acetamidoxim (A) und [oJ-Diäthoxy-S/t-dihydro-isochinolinyHlH-acetamidoxim (B) wurde mit der des Natriumsalicylats verglichen.
DE1670497A 1967-06-06 1968-01-03 Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1670497C3 (de)

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