DE1645971A1

DE1645971A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren

Info

Publication number: DE1645971A1
Application number: DE19671645971
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Palazzo; Bruno Silvestrini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1966-08-29
Filing date: 1967-05-30
Publication date: 1970-07-16
Also published as: ES341123A1; USRE27253E; BE699226A; NL6707510A; DE1645971B2; US3470194A; LU53797A1; IL28032A; DE1645971C3; SE326451B

Description

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco, Rom/Italien

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol~3~yl)-oxyalkansäuren

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-j^-yl)-oxyalkansäuren der allgemeinen Formel

C-O(CHg)_nGOOH ;

(D

worin I für H, Cl, OCH₅, 1O₂, NH₂ oder HHCOCH₅, R für H, Phenyl- oder Benzyl, wobei der Phenyl- oder Benzyl-Rest durch Methyl, Methoxyl, Halogen, irifluormethyl oder Dirnethylsulfamid substituiert sein kann, stehen und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet,

und von deren nicht giftigen Metallsalzen oder Salzen mit organischen Basen. Dieses Verfahren ist gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalze eines 3-Oxyindazols der allgemeinen Formel

0 0 9 8 2 9 /1 81 k ".bad original"'²"

su (Art/■§ι ,.^..·. i:»-,s

-O - OH

■ (H)

R
worin X und R die gleiche Bedeutung wie oben haben,

mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

(III)

worin R^! eine Carboxyl-, Carbäthoxy-, Nitril- oder Carböxyamidgruppe bedeutet und η die gleiche Bedeutung wie oben hat,

oder mit Propiolacton umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

0 -

(0H₂)_n

worin X, R, .R' und η die gleiche Bedeutung wie oben haben,

dann, wenn R' nicht für eine Carboxylgruppe steht, durch Hydrolyse der Ester-, Mtril- oder Amid gruppe in die Carbonsäure überführt, uid/oder die Verbindung der Formel IV, wenn H für Wasserstoff steht, falls gewünscht mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzy!halogenid umgesetzt, und/oder die Verbindung der Formel IV, wenn X für ein'Wasserstoffatom steht, falls gewünscht nitriert und' falls gewünscht, die Fitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, und/oder die Verbindung der Formel IV, falls gewünscht, durch Umsetzung mit Basen in nichtgiftige Salze überführt und/oder, falls nach dem obigen Verfahren ein Salz der Verbindung der Formel IV erhalten wurde, dieses Salz durch Umsetzung mit Sauren in die

BAD ORIGINAL

freie 3äure überführt wird, falls dies .gewünscht wird«

Die Verbindungen der Formel- I besitzen interessante pharmalcologisoiie Eigenschaften- Sie können "hergestellt werden, indem als Ausgangßprodukte die entsprechenden 3~0xyindazole verwendet werdeu. Gemäß der Erfindung wird ein Alkall- oder"Erdalkalimetallsalz eines solchen J-Oxyindasols der allgemeinen Formel Il mit einer Halogenverbindung der obigen allgemeinen Formel III umgesetzt.

Wenn die Bedeutung von R¹ in dieser Reaktion nicht diejenige einer Carboxylgruppe ist, wird anschließend ein Hydrolysever-faaren des erhaltenen Esters, Hltrils oder .Amides der allgemeinen Formel IY durchgeführt.

Im speziellen Fall der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η für die Zahl 2 steht, können diese Verbindungen auch durch Umsetzung der Al kalisalze 'der Ver~ bii:oi!ii'_.en der allgemeinen Formel II init Propioläcton her ge-stellt werden. .

V {-:" ti ndungen der allgemeinen Formel I₅ worin R. nicht für eine PL on;, !gruppe oder für eine substituierte Phen;> !gruppe steht, sind aus den entsprechenden (lndazol-3-5'l)-oxyalkansäurederivaten ohne Substituenten in 1-Stellung erhältlich, und swar durch Umsetzung dieser Derivate in alkalis ehern wässrigem Hediuui mit Benzy!halogeniden, die gegebenenfalls wie oben engegeben substituiert sein können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I_s worin X eine Ilitro- oder Amiriogruppe bedeutet, sind auch ojus- den entsprechenden Verbindungen erhältlich, worin X ein Wasserstoffaton bedeutet, und zwar durch nitrierung und evtl. Reduktion der Nitroderivate zu den Äminoderivaten« Bei diesem l'iitri(-rungsver~ fahren tritt die ITitro^ruppe in die ^-öteilung des Indasol-

Unter Bezugnahme auf das oben angegebene allgemeine Syntheseverfahren werden die Halogenverbindungen der Formel III, worin R'eine Carboxylgruppe bedeutet, mit Alkalimetallsalzen (bevorzugt dem Natriumsalζ) von 5-Oxyindazolen in wässriger Lösung reagieren gelassen, und zwar bei Temperaturen und für Zeiträume, die von den einzelnen Ausgangssubstanzen abhängig , schwanken. In der Regel werden jedoch Temperaturen zwischen 2O ₌ und 80⁰C und Reaktionszeiten von 1 bis 5 Stunden angewandt. Ein geeignetes Verfahren besteht auch darin, daß das Alkalisalz des 3-Oxyindazols mit dem Chloralkansäurenatriumsalz in {Poluol- oder Xylolsuspension 1 bis b Stunden lang zum Sieden erhitzt wird. Wenn R· eine Carbalkoxy-, Nitril- oder Carboxyamid-' gruppe bedeutet, wird die Reaktion zwischen den Halogenderivaten der allgemeinen Formel III und den Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) ausgeführt. Die anschließende Hydrolyse zu Carboxylderivaten wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt.

Die Umsetzung zwischen Alkalisalzen von 3-Oxyindazolen der allgemeinen Formel II und Propiolacton wird in wässrigem Medium bei Temperaturen im Bereich von etwa 50 bis'100⁰C durchgeführt. -=---

ITach den oben beschriebenen Reaktionen können neben den Derivaten der Formel I auch Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel

(Ia)

gebildet werden, worin der Essigsäure- oder Propionsäuoerest mit dem Stickstoff in 2-Stellung anstelle mit Sauerstoff verbunden ist. Durch Auswahl geeigneter Heakbionebedingungen let es jedoch möglich, Verbindungen der Formel I in reinem Zustand und in Ausbeuten bis zu 80 > zu isolieren. ,

BAD ORIGINAL

Die Derivate der Formel 1 werden von den Verbindungen der Formel Ia mittels IR-Spektrum unterschieden. Sie zeigen ein

-1
intensives Band bei etwa 1530 cm , welches das intensivste Band des Spektrums von Verbindungen der Formel Xa darstellt. Die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen niedriger als diese der entsprechenden Ia-Verbindungen.

Die (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der Formel I zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften.

Die folgenden Methoden sind zur pharmakologischen Untersuchung angewandt worden:

Die akute Toxizität wurde bei Mäusen auf intraperitoneale Weise bestimmt, wobei die innerhalb 5 Tagen im Anschluß an die Behandlung eintretende Sterblichiceit registriert wurde. Es wurde dann eine Serie von Beobachtungen hinsichtlich des Verhaltens durchgeführt, wobei die Irwing Methode (1964)angewandt wurde, lleurovegetative Effekte wurden untersucht, und zwar in vitro durch"Registrieren der Reizbeantwortung von aus Meerschweinchen isolierten Därmen, die mit Acetyleholin, Hystamin und DMPP stimuliert waren, und in vivo durch Registrierung des arteriellen Druckes: und der Reizbeantwortung auf Adrenalin-Injektion und Vagus-Stimulation bei einer Katze, die mit Choralose (70 mg/kg i.p.) anästhetisiert war. Die analgesische Wirkung wurde dann nach der Sigmund et.al. Methode (1957) untersucht.

Die Antioedemwirkung bei Ratten wurde gemäß Winter et al. Methode (1962) und die Antigranulomwirkung wurde gemäß Meier et al. Methode (1950) untersucht.

Weiterhin wurden mit den genannten Derivaten Untersuchungen hinsichtlich der Denaturierung von Serumalbumin durchgeführt, das mittels Hitze ernalten wurde (Mizushima, 1963j Mizuahima und Suzuki, 1965; Del Basüo und Silvestrini). „g_

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Die lokale entaündungshemmende Wirkung wurde dadurch untersucht, daß die Methode des Aufbringens der Produkte auf das G-ranulom (Winter et al., 1962) angewandt wurde und die Produkte in einer 3fo±gen Suspension in Vaselin auf die Schwiele aufgebracht wurde, die durch die Verwendung der Parrat und West Methode (19!?8) erhalten worden war.

Die lokale Verträglichkeit wurde entweder durch Aufbringen auf die Hautgewebe von Ratten oder durch subkutane Injektion "bei Ratten bestimmt.

Die Produkte der formel- I zeigen eine sehr niedrige akute loxizität von etwa 300 mg/kg i.p. mit Ausnahme der (1-o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsaure, die etwa doppelt so toxisch ist.

Die Wirkung auf das Verhaltaabesteht aus einer Beruhigung "bei verhältnismäßig hohen Dosen (50 "bis 100 mg/kg i.p.) und in einer Erschöpfung und Konvulsion bei sub—toxischen Dosen. Es wurden keine neurovegetativen Wirkungen festgestellt, und zwar weder in diesen Versuchen, noch in solchen, die unter Verwendung von isolierten Organen und dem Druckreflex bei Katzen durchgeführt wurden. Die analgesische Wirkung nach dem Siegmund et al. Test erwies sich als nicht vorliegend mit Ausnahme bei der (1~m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure, welche einen merklichen Effekt bei Dosen von 10 mg/kg s.c. verursacht.

Die Antioedemwirkung fehlt und ebenso ist die Wirkung auf G-raiiulom schlecht oder nicht vorhanden.

Auf der anderen Seite zeigen alle Produkte beim Kontakt eine entzündungshemmende Wirkung, welche vergleichbar oder höher ist als diejenige von Cortison. Tatsächlich verhindern sie nicht nur die Crrariulom-Entwicklung, wenn sit.· unmittelbar auf einem Wattekügelchen aufgebracht werden, sondern sie vermindern auch ausgeprägt die lokalen Entzündungareaktionen, wenn sie als 3^ige Salben aufgebracht werden. _«__

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Diese Ergebniese erweisen sich.als "besonders interessant, da, soweit bekennt ist, zum erstenmal eine lokale ent zündung shemmende Wirkung "bei Substanzen festgestellt wurde, die nicht vom steroiden Typ sind« Zwischen der niedrigsten aktiven Konzentration und derjenigen, die zur Bildung des Reizzustand-Phenomena in der Lage ist, liegt ein Bereich» der von 1 "bis 20 und 1 - ϊ>υ geht.

Die lokale entzündungshemmende Wirkung ist wahrscheinlich verbunden mit der Fähigkeit dieser Substanzen, das Serum Albumin vor der Hitse-Denaturierung zu schützen« Auf der anderen Seite ist es bekannt, daß in der Serie von Entzündungsprozessen eine Denaturierung der Proteine stattfindet, welche wiederum'verantwortlich ist für viele Phenomena, die den Entzündungsprozeß charakterisieren.

Darüberhinaus können, da alle bekannten antirheumatisehen Drogen in der Lage sind die Albuminhitzedenaturierung zu ver- · hindern, diese Substanzen als fähig gehalten werden, eine therapeutische Wirkung bei rheumatischen Krankheiten zu hoben, bei denen anormale Proteine analog den durch Erhitzen von Albumin in vitro gebildeten im Blut erscheinen.

Beispiel I

(i-p-Chlorbenzyl-indazol-g-ylj-ox^essigsaure Eine wäßrige Lösung von dem Kaliumsalz von 1~p-Ghlorbenzyl-3-oxyindazol wird dadurch hergestellt, daß 2p,ö g dieser Substanz in 200 ml einer 14^igen KOH-Lösung gelöst werden« Diese wird auf einem Wasserbad erhitzt, und 3b g Monobromessigsäure werden auf einmal unter Rühren zugegeben« Das Erhitzen und Küliren wird fortgesetzt, bis der pH-Wert der-Lösung auf 7 gefallen war. Dies ist nach etwa 1/2 Stunde der Fall. Nach Abkühlen wird ein gelegentlich auftretender geringer unlöslicher Rückstand abfiltriert. Dann wird mit verdünnter HCl angesäuert« Der gebildete; niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer 10bigen wäßrigen Löaung von K₂OO₇ gelöst. Ein ^f-ringer ungelöster Rückstand wix*d abfiltriert. An-

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— Q —

schließend wird wieder angesäuert. Die (1-p-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure wird nun in einem geringen Überschuß einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gelöst und wiederum durch Ansäuern ausgefällt. Sie wird dann mit Wasser gewaschen und aus Seigern Alkohol kristallisiert. Die Substanz besitzt einen Schmelzpunkt von 117⁰C. In den Kristallisationsmutterlaugen sind geringe Meng-en der isomeren (1-p-Chlorbenzyl-indazol-3-on-2-yl)-essigsäure nachweisbar.

Beispiel II ■
■(-i-Benzyl-indazol-3-yl)-oxy essigsäure

a) 246 g des Fatriumsalzes von 1-Benzyl-3-oxy-indazol und 131 g Chloracetamid werden in 1 Liter Dioxan suspendiert und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt· Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid hat den Schmelzpunkt "135-137 C.

b) 155 g des Amides werden 2 Stunden lang mit einer Mischung von 300 ml Dioxan und 300 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß erhitzt. Fach Abkühlen warden 3 Liter Wasser zugefügt. Es fällt ein Öl aus, das sich bald verfestigt. Es wird aus Aceton kristallisiert, dann warm von einer geringen Menge ungelöstem T-Benzyl-3-oxy-indazol abfil.triert. Die (i-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei 16O°C.

Beispiel III

(i-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

a) Hg des Natriumsalzes von 1-Benz~l-3-oxy-indazol werden durch Erhitzen unter Sieden und Rühren in 70 ml absolutem Alkohol gelöst. Innerhalb von 2 bis 3 Minuten wird dann eine Lösung von 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol zugegeben und nach 10 Minuten eine weitere Portion von 1,7 g Chloracetonitril ebenfalls zugegeben. Die Umsetzung wird durch 45 minutenlanges zusätzliches Sieden beendet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Die alkoholische Lösung wird unter vermin-

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dertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wieder mit Äther aufgenommen, und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter HGl, mit Wasser, mit NaOH und mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über NapSO^ getrocknet, /und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand besteht aus (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyacetonitril, das aus Methanol kristallisiert wird und den Schmelzpunkt.93°G besitzt.

Analyse:

gefunden C 73,21; H 5,255 N i6,O3_t für C₁₆H₁₃N₃O

berechnet 72,98; 4,98; 15,96.

b) 1 g des so hergestellten und gut pulverisierten (1-Benzylindazol-3-yl)-oxyacetonitrile wird*unter Rühren zu 5 ml konzentrierter HCl gegeben. Es wird auf dem siedenden Wasserbad 2 bis 3 Minuten lang erhitzt, wobei das Produkt zunächst schmilzt und dann bald danach sich verfestigt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und dann gründlich in einem Mörser mit Wasser gewaschen. Er wird in 10biger NapCO, gelöst und wiederum mit verdünnter HCl gefällt. (1-Benzyl~indazol--3-yl)-oxyessigsäure hat den Schmelzpunkt 16O⁰C (aus Äthanol).

Beispiel IV

(i-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

a) 25»8 g i-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol wurden in einer aus 2,3 g Natrium hergestellten Natriummethylat-Lösung gelöst. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das Natriumsalz des 1-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazole erhalten, welches mit 16,7 g Äthylbromacetat vermischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert wird. Es wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rühren auf 1Ou⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Äther aufgenommen und gründlich zunächst mit einer sehr verdünnten wäßrigen NaOH- „,in;.

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Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die lösung wird über üfapSO» getrocknet und das Lösungsmittel entfernt«. Destillation unter vermindertem Druck ergibt" eine Mischung aus einer größeren Menge von (1-m-Chlorbenzyl—indazol-3-yl)~ oxyessigsäureäthylester und von (1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-on-2-yl)-essigsäureäthylester, siedend bei 218°C/1.b Torr.

Analyse:
iur ο^ου.

gefunden C 62,80; H 5,19; N 8,39

5 - , ,.. ■- ■- '-berechnet 62,70; 4,97; 8,13.

b) Die Hydrolyse des so hergestellten Esters wird dadurch erzielt, daß er mit zwei Äquivalenten NaOH, das in dem 20-fachen Volumen, bezogen auf das Gewicht des Esters, gelöst ist, behandelt wird, indem bei 90⁰C bis zur vollständigen Lösung gerührt wird. Die Reaktion ist nach etwa 1 Stunde vollständig. Es wird dann abgekühlt und mit verdünnter HCl angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und gereinigt, indem er in 10biger Na₂CO₅ gelöst wird. Ein geringer unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Durch Ansäuern wird eine Mischung von 2 Isomeren erhalten, worin jedoch die (1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure vorherrscht. Zur Reinigung wird die Tatsache ausgenützt, daß (1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-essig.. ^:-iure in Alkohol wenig löslich ist. Deshalb wird durch Behandeln der Mischung mit Alkohol nur die (1-m~Chlorbenzyl-indazol-3-yl)~oxyessigsäure extrahiert. Sie wird rein aus Hexan kristallisiert.. P.p.s 109 C.

Beispiel V

ß-(1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxypropion3äure 2b g Natriumsalz von 1-Benzyl-3-oxy-indazol werden in einer Lösung von 3 g NaOH in 7b ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 6b bis 70⁰C erhitzt, und 11,7 g Propiolacton werden unter Rühren langsam zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird nochmals 1b Minuten erhitzt. Dann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus

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BAD

ätherischen Lösung fällt wenig umgesetztes i-Benzyl-3-oxy-indazol aus. Die ß-(1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure wird
filtriert -und mit beiger Bicarbonatlösung extrahiert. Anschließend wird wiederum durch Ansäuern mit HGl gefällt. Sie
wird aus Benzol umkristallisiert. 1b g der Substanz werden so erhalten, die den Schmelzpunkt 155 C hat.

Beispiel

(1 -Benzyl-b-nitro-indazol-g-yl·)—oxyessigsäure
20 g (1-Benzyl-indazol~3-yl)-oxyessigsäure werden in 200 ml
Essigsäureanhydrid gelöst. Es wird auf O⁰C gekühlt, und 3,4 ml HETO, mit der Dichte 1,52 werden tropfenweise zugegeben. Es wird 3 Stunden gerührt, d.h. so lange, Ms vollständige Lösung erzielt wurde. Es folgt eine Ausfällung des"Kitroderi-vates. Dieses wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol
kristallisiert. P.ρ

155⁰G.

Beispiel YII ' .

Cb-Acetamino-i-benzyl-indaZQl-^-yl)-oxyessigsäure
a). Zu einer Lösung von 30 g SnCl₂.H₂O in 30 ml konzentrierter .HGl, die auf 80⁰G auf einem Viasserbad erhitzt und gerührt
wird, werden H g (1-Benzyl-5-«nitro-indazol~3-yl)-oxy essigsäure in Portionen zugegeben. Die Verbindung geht in Lösung und wird dann teilweise unlöslich. Nach Beendigung der Zugabe wird die Umsetzung durch 15 minutenlanges Erhitzen auf 80⁰C beendet. Dann wird abgekühlt, und der Niederschlag ^:- wird abgetrennt. Aus ihm wird durch Kristallisation aus
Alkohol-Äther das (5-Amino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäurehydrochlorid.erhalten.

Die Hydrochloridmutterlauge wird mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Der Niederschlag aus anorganischem Salz , wird abgetrennt, während die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan-Methanol. (1:1) umkristallisiert. Die (5-Amino-1-benzyl-indazol-3-yl)-.oxyessigsäure schmilzt bei 217⁰G (Zersetzung). -12-

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6 g (^-Amino-i-benzyl-indazol^-yl)-oxyessigsäure in 24 ml Essigsäureanhydrid werden 15 Minuten lang auf 110 C erhitzt. Es wird dann in 100 ml Wasser eingegossen, und die erhaltene Lösung wird langsam mit wäßrigem NagCO^ alkalisch gemacht. Sie wird mit aktivierter TierkoMe geklärt, dann filtriert und mit verdünnter HGl angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Die so erhaltene (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3~yl)-oxyessigsäure schmilzt "bei 238 C.

Beispiel VIII

/T-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsuifamoyl)-phenyl-indazol-3-ylT'-

oxyessigsäure

6 g N-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-anthranilsäu:ce werden/in 42 ml Essigsäure gelöst. Es werden 6 g ITaIiO₂ zugegeben und es wird über Nacht stehengelassen. Dann wird in Wasser eingegossen und digerieren gelassen, bis der Niederschlag ein festes Aussehen annimmt. Es wird filtriert, mit ■Wasser-.—und dann wiederholt mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene ^-(Ejo-Dimethyl-J-dimethylsulfamoylJ-phenyl-lT-nitros-.oanthranilsäure hat den Schmelzpunkt 139⁰C (Zersetzung).

5,7 g Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren und wobei die Temperatur zwischen 10 und 2ü C gehalten wird.-;, wird eine Lösung von 10 g des Nitrosoderivats in 100 ml'Essigsäure langsam zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird noch weitere 2 Stunden lang gerührt. Dann wird 10 Minuten lang auf 8O⁰C erhitzt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert wird mit festem Natriumcarbonat auf 6 eingestellt, und der Niederschlag wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-3-oxy-indazol bei 182 C.

Das Oxy-indazol wird₌in das Natriumsalz mit der berechneten Menge Natriummethylat übergeführt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1,1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 Tei-

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le Xylol werden 4 bis b Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt. Es wird abgekühlt und mit I^iger NaOH extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen lösung wird die /J-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol-3-yl7-oxyessigsäure mit 7$igem Natriumbicarbonat extrahiert. Durch Ansäuern fällt die fast reine Substanz aus. Sie kann aus Ligroin kristallisiert werden. P.p.: 120-121⁰O.

Nach einer oder mehreren der oben beschriebenen Methoden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(i-Phenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure P.p. 164°

(1-m-Chlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure P.p. 148°. (das Zwischenprodukt i-m-Chlorphenyl-3-oxy-indazol, nicht beschrieben in der Literatur, hat den P.p. 240°) ■ (1-m-Trifluormethylphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure P.p. 1b'6° (das nicht beschriebene Zwischenprodukt 1-m-Trifluormethylphenyl-3-oxyindazol, hat den P.p. 203°) (i-o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure P.p. 156° (1-Benzyl-6-chlor-indazol-3-yl)-oxyessigsäure P.p. 157° /T-(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl7-oxyesigsäure " p.p. 130°

-( 2,3-Dime thy !phenyl) -indazol-3-yl7~^o;x:y essigsäure P.p. 142° ß-(1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure P.p. 131° ß-(Indazol-3-yl)-oxypropionsäure P.p. 179° ß--( 1 -p-Pluorphenyl-indazol-.3-yl)-oxy propionsäure P.p. 1 i?0-1 !?2 (das nicht beschriebene Zwischenprodukt 1-p-Pluorphenyl-3-oxy-indazol, hat den P.p. 2iJ0°) ß-(1-m-Bromphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure P.p. 89° (das nicht beschriebene Zwischenprodukt 1-m-Bromphenyl-3-oxy-inda2ol hat den P.p., 242°) ß-(5-Methoxy-indazol-3-yl)~oxy:propionsäure ' P.p. 184°

-^-oxy essigsäure

'ß-/T-( 2,6-Dimethyl) -phenyl-indazol-S-ylJ propionsäure =

(5-Amino-1 ~TDenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Hydroclilorid

P.p

P.p. 133 P.p. 230

Patentansprüehe;

0 0 9829/1814

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung Ton therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der allgemeinen "Formel

C-O(CH₉) ÖOOH

Ii

(I)

worin X für H, Cl, OCH₅, HO₂, Ml₂ oder UHCOCH₃, R für H, Phenyl- oder Benzyl, wobei der Phenyl- oder Benzyl-Rest durch Methyl, Methoxyl, Halogen, Trifluormethyl oder DimethyIsulfamid substituiert seinkann, stehen und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und von deren nichtgiftigen Metallsalzen oder Salzen mit organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetalls alz eines 3-Oxy-indazols der allgemeinen Formel

C, - OH

(II)

worin X und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

Hal~(CH₂)_n-R^!

(III)

worin R^! eine Carboxyl-, Carbäthoxy-, Uitril- oder Carboxyamidgruppe bedeutet und η die gleiche Be- * deutung wie ο bein hat,

oder mit Propiolacton umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel -I6-

009829/1814

ea-i'.4.-9.

JO.- O - (OHg)_n -Ε»

worin X, SgR⁸ nuß. η Sie gleiche Be&eutiaag wie

haben, .

dann, wenn R' nickt für eine Garbosey !gruppe steht, Hydrolyse der Ester-, Hltril- oder Amidgruppe in tie Carbonsäure überführt, und/oder die.-Verbindung der Formel Xl wenn R für Wasserstoff steht, falls gewünscht, mit eisern substituierten oder unsubstituierten- Benzylhalogenid setzt, und/oder'die Verbindung der formel IV,-wenn X Waseerstoffaton steht, falls gewünscht nitriert und fell© gewünscht, die litrogruppe zur Aminogruppe reduziert oder die Verbindung der Formel IV₉ falls gewünscht, disrcli .üittsetgung mit Basen in nichtgiftige Baisse übeftthrt falls nach dem obigen Verfahren ein Salz ier Formel IV erhalten wurde, dieses Salz durch IJms©tsiisg mit Säuren in die freie Säure überführt wird, falls dies gewünscht wirä·

2* Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Alkalimetallealz einer Verbindung der Formel II mit lacton umgesetzt wird. -

3· (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der allgemeinen Formel

C-O(G^)_nCOOH

worin X für H, Cl, OCH₅, NO₂, NH₂ oder NHCOCH₅, R für

H, Phenyl- oder Benzyl, wobei der Phenyl- oder^;-Benzyl--.

0098 29/1814

■-.■ _ _n_ -: 16Λ5971

Rest durch Methyl, Methoxyl, Halogen, SDrifluormethyl oder Dimethyleulfaiflid substituiert sein kann,, stehen und η die Zahl 1 oder 2 "bedeutet,

• und nicht giftige Metallsalze sowie Salze mit organischen Säuren'davon. J ;^f'~

4· (1-p-Chlorl3enzyl-indazol.*-3-yl)-oxye8sigsäure.

5« (1~m-öhlorbenzyl-indazol-3--yl)-oxyessigsäure.

6» (1-Benzyl-indazal-3-yl)-Qxyessigsäure·

7*. (1-Pheny!-indazole-yl)-oxyessigsäure·

8* (i-m-Ghlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure«

9* (1 -m-Irifluormethylphenyl-"indazol-3-yl)>"Qxyessigsäure.

10. (t-o-Ohlorijenzyl-indazol-J-yl)-oxyessigsäure.

11. (i-Benzyl-ß-chlor-indazol-S-ylO-oxyessigsäure.

12» ß-Ci-Benzyl-indazol-J-ylO-oxypropionsäure. ·

13* (1-Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-öxyessigsäure.

14· JJ-iZι6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl7-^oxyessigsäure,

15. £T-(\2,3-Dimethylphenyl)-indazQl-3-y^7-0xyessigsäure.

16» ß-(1-Phenyl-indazol-3-yi)-'QxypropionBäure.

17· ß-(Indazol-3-yl)-oxypropionsäure.

18» ß-(l-p-Fluorphenyl-indazol-S-ylJ-oxypropionsäure.

19. ß-£f-(2,6-Dimethyl)-phenyl-indaeol-J-y^-oxypropionsaure.

20. (S-Amino-i-benzyl-indazol-S-yl)-»oxyessigsäure* 21· ß-(i-m-Bromphenyl-indazol-3-yl)-*oxypropionsäure* 22. ß-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäüre.

23» Nichtgiftige Metallsalze der Verbindungen gemäß Ansprüchen 4-22 sowie Salze der Verbindungen gemäß Ansprüchen 4-22 mit organischen Basen*

24· Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Ansprüche 3-23 als Wirkstoff.,

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