DE1470319C3

DE1470319C3 - Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1470319C3
Application number: DE19641470319
Authority: DE
Inventors: Hans Dr.phil. 7770 Überlingen; Rahtz Dieter Dr.; Hempel Reinhard Dr.; 1000 Berlin; Richter Helmer Dr. 8018 Grating Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1964-07-23
Publication date: 1976-05-13

Description

NH-CO —CH,-N

(IX)

entzündungshemmend wirken, ohne jedoch die obenerwähnten unerwünschten Nebenwirkungen aufzuweisen. Außerdem zeigen einzelne Vertreter der neuen Verbindungsgruppe darüber hinaus analgetische Wirksamkeit.

Gegenstand der Erfindung sind Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I

worin X, R₁ und R₂ sowie m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Ringschlußreaktion zum Benzimidazol unterwirft oder daß man
g) 0-Phenylendiamin.der Formel Χ

NH,

(X)

den unter a) bis e) für N-substituierte o-Phenylendiamine angegebenen Reaktionen unterwirft und anschließend das Wasserstoffatom in 1-Stellung des Imidazolringes durch den Rest

-(CH₂),,,

—X

Aus der Reihe der Benzimidazole sind bereits Verbindungen mit spasmolytischer und antiallergischer Wirksamkeit bekannt. Diese Derivate sind in 2-Stellung basisch substituiert und enthalten in 1-Stellung beispielsweise einen Aryl- oder Aralkylrest (vgl. DT-PS 90 644).

Ferner sind in 1-Stellung basisch substituierte Benzimidazole beschrieben worden, die analgetisch und entzündungshemmend wirken. Diese Verbindungen weisen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf; so haben sie eine starke Verminderung der Atemfrequenz zur Folge, wenn sie in Mengen angewandt werden, die eine entzündungshemmende Wirkung hervorbringen (vgl. F. Gross und H. T u r r i a η , Exp.XIII 402 [1957]).

Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von Benzimidazolderivaten, die in 2-Stellung basisch substituiert sind und in 1-Stellung bestimmte Aryl- oder Aralkylgruppen tragen, überraschenderweise stark worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom und m den Wert 0,1 oder 2 bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ eine Hydroxyäthoxyäthylgruppe oder R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom die Gruppierung

—N N-Y

wobei Y ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxyäthylgruppe darstellt, bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man

a) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II

substituiert, worin X sowie m die oben angegebene Bedeutung haben, und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

10. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Träaerstoffen.

(CH₂),,,

NH

NH,

•X

(II)

worin X und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit aliphatischen α-Halogen- bzw. «-Hydroxyessigsäuren der allgemeinen Formel III

HOOC-CH₉

(III)

worin Z ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, oder ihren reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säurederivaten ringschließend kondensiert und anschließend erhaltene 2-(Halogenmethyl)-benzimidazole mit Aminen der allgemeinen Formel IV

HN

(IV)

umsetzt, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben bzw. erhaltene 2-(Hydroxymethyl)-benzimidazole mit Thionylchlorid in die 2-(Halogenmethyl)-benzimidazole überführt und diese mit den Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzt oder daß man

b) substituierte ο-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit den Salzen von Iminoäthern der allgemeinen Formel V

NH

Il

RO-C—CH₂-Halogen

(V)

worin R eine Alkylgruppe darstellt, ringschließend kondensiert, worauf die 2-(Halogenmethyl)-benzimidazole mit Aminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden oder daß man

c) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit einer Aminoessigsäure der allgemeinen Formel VI

tung haben, der Ringschlußreaktion zum Benzimidazol unterwirft oder daß man

g) o-Phenylendiamin der Formel X

NH,

(X)

HOOC-CH₇-N

(VI)

-(CH₂),,,

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säurederivaten ringschließend kondensiert oder daß man

d) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit den Salzen basisch substituierten Iminoäther der allgemeinen Formel VII

NH R₁

Il /

RO-C-CH₂-N

(VII)

worin R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend kondensiert oder daß man

e) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII

OHC — CH₂ — Q (VIII)

in der Q eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe

substituier-t, worin X sowie m die oben angegebene Bedeutung haben.

Zur Umsetzung der o-Phenylendiamine mit Essigsäuren, die in «-Stellung durch eine basische Gruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert sind, können, wie bereits erwähnt, an Stelle der Essigsäuren auch die entsprechenden Ester mit niederen Alkoholen oder die Säurehalogenide verwandt werden.

Die folgende Tabelle I gibt eine Übersicht über Verbindungen, bei denen die entzündungshemmende Wirkung besonders ausgeprägt ist. Zur Prüfung der neuen Verbindungen auf ihre entzündungshemmende Wirksamkeit wird bei Ratten durch perorale Eingabe die Hemmung des Kaolin-Ödems bestimmt. Als Vergleichsbasis dient der therapeutische Index, gebildet aus der LD₅₀ und der ED₅₀. Als Standard- und Vergleichssubstanz dient das wegen seiner entzündungshemmenden Eigenschaften bekannte 3,5-Dioxol,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin(III).

—N

N-Y

bedeutet, wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart eines Oxydationsmittels kondensiert und anschließend, falls Q für ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe steht, gemäß a) weiter verfährt oder daß man

f) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel IX

(IX)

worin X, R₁, R₂ sowie m die oben angegebene Bedeu-

Tabelle I _, ,. , . .

Therapeutischer Index

3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-ri-butylpyrazolidin (III) (Vergleichssubstanz) 4

l-(4-Chlorbenzyl)-2-[l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl] -methylbenzimidazol 6

l-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-[l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl]-
methylbenzimidazol 4

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, besitzen die genannten Verbindungen die gleiche oder eine stärkere entzündungshemmende Wirkung wie III.

Zahlreiche der genannten Benzimidazol-Derivate haben analgetische Wirkung. Die schmerzlindernde Wirkung der Verbindungen ist im Kupferplatten-Test an der Maus mit dem bekannten Analgetikum 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamino - 5 - pyrazolon (I) in bezug auf Toxizität und Wirksamkeit verglichen worden.

In der Tabelle II ist die relative Wirksamkeit zweier erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu I = I aufgeführt. Dabei wies eine davon gegenüber der Vergleichssubstanz eine deutlich überlegene Wirkung auf.

Tabelle II

ED₅,,

relative

Wirksamkeit

Tabelle III

	LD₅₀	p.o.	ED₅₀
		385	(mg/kg)
	i.v.		p.o.
l-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-	113		10
2-[ 1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piper-		540
azinyl]-methylbenzimidazol
1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[4-piper-	103	375	15
azinyl]-methylbenzimidazol
1 -Benzyl-2-[ 1 -methyl-4-piper-	87	643	8
azinyl] -methylbenzimidazol
l-(4-Chlorbenzyl)-2-[ 1-methyl-	116		20
4-piperazinyl]-methylbenz-		455
imidazol
1 -Benzyl-2-[ 1 -(2-hydroxy-	81		5
äthyl)-4-piperazinyl] -methyl		625
benzimidazol
l-(4-Chlorbenzyl)-	113		7
2-[ 1 -(2-hydr oxyäthyl)-4-piper-		625
azinyl] -methylbenzimidazol		270
II	140	25
III	160	320

IO

l-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-hydroxy- 3,5

äthoxy)-äthyl-amino]-methylbenzimid-

l-(4-Chlorphenyl)-2-[l-methyl- I

4-piperazinyl]-methylbenzimidazol

Eine weitere Gruppe von Benzimidazol-Derivaten zeigt eine antiallergische Wirkung, die der z.B. des 1 - ρ - Chlorbenzyl - 2 - pyrrolidylmethyl - benzimidazols (II) und 3,5 - Dioxo -1,2 - diphenyl - 4n - butylpyrazolidins (III) zum Teil erheblich überlegen sind.

Bei allergischen Phänomenen kommt es zur Zerstörung von Gewebsmastzellen und damit zur Freisetzung von Histamin, Serotonin, Plasmakininen und Fermenten mit proteolytischer, esterolytischer und fibrinolytischer Aktivität.

Dieses Geschehen läßt sich experimentell durch intracutane Injektion von Compound 48/80, einem Kondensationsprodukt aus p-Methoxyphenyläthyl-N-methylamin mit Formaldehyd, nachahmen. In diesem sogenannten Evans-Blue-Spreadihg-Test kann die Beeinflussung freigesetzter Stoffe abgelesen werden.

Die Tabelle III gibt die Werte wieder, die mit Hilfe des Evans-Blue-Testes erhalten wurden.

35

40

45

55

Es wird nicht in allen Fällen die Herstellung eines Salzes der Benzimidazolderivate beschrieben. Alle freien Basen lösen sich aber in der äquivalenten Menge Salzsäure zu einer Lösung des Monochlorhydrates. In dieser Form oder als Salz anderer, pharmakologisch unbedenklicher Säuren werden die neuen Benzimidazolderivate eingesetzt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

l-p-Chlorbenzyl-2-chlormethylbenzimidazolchlorhydrat wird durch Verreiben mit Wasser und Natriumbikarbonat in die freie Base übergeführt. Das feuchte Produkt wird unter Kohlereinigung aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 67 g, Schmelzpunkt 99 bis 103° C (Verbindung A).

45 g der Verbindung A wird in 240 ml absolutem Benzol gelöst. Unter Kühlung mit Eiswasser wird eine Lösung von 37,2 g N-Methylpiperazin in 40 ml absolutem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage neutral gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Lösung im Vakuum bei maximal 30° C eingedampft.

Die Rohbase wird aus Petroläther umkristallisiert. Es werden 40 g farblose Kristalle von l-(4-Chlorbenzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methylbenzimid- azol, Schmelzpunkt 99 bis 100,5° C, erhalten. Zur Darstellung des Monochlorhydrats wird die Base in der 5facKen Menge Aceton gelöst und mit der berechneten Menge 1 η-Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum vertrieben, der Rückstand mit Aceton aufgekocht, wobei er kristallisiert. Die Ausbeute ist fast quantitativ (Schmelzpunkt 225 bis 226° C).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 40 g der Verbindung A in 300 ml absolutem Benzol wird eine Lösung von 43 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 50 ml absolutem Benzol gegeben. Durch gelegentliches Eintauchen des Kolbens in Eiswasser wird die Temperatur im Kolben bei 25° C gehalten. Nach Stehen über Nacht wird die Reaktionslösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird sie mit Wasser neutral gewaschen und mit 1 η-Salzsäure ausgezogen. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden zweimal mit Äther gewaschen, mit Kohle entfärbt und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende Niederschlag wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und dann bei maximal 40° C eingedampft. Der Rückstand wird unter Kohlereinigung aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 40 g farblose Kristalle von l-(4-Chlorbenzyl) - 2 - 1 - [2 - (hydroxyäthyl) - 4 - piperazinyl]-methylbenzimidazol (Schmelzpunkt 144 bis 145° C).

Beispiel 3

4,76 g der Verbindung A werden in 16,5 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer halben Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer Lösung von 3,8 g ß-Amino-ß'-hydroxydiäthyläther in 6,5 ml absolutem Alkohol getropft. Anschließend wird das Gemisch 2^x/₂ Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum unter Stickstoff der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Zurück bleiben 6 g zähes, braunes öl. Es wird mit der berechneten Menge 1 η-Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt und aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 3,5 g l-(4-Chlorbenzyl)-2 - [2 - (2 - hydroxyäthoxy) - äthylamino] - methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 199 bis 201⁰C.

609 620/8

Beispiel 4 Beispiel 7

75,8 g p-Chlorbenzylcyanid werden in 700 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und mit 3 g Raney-Nickel bei einem Anfangsdruck von llOatü und einer Höchsttemperatur von 70° C hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 56,4 g 4-Chlorphenyläthylamin (K₁₄ 124 bis 129⁰C) isoliert.

49 g dieser Verbindung werden mit 49,5 g o-Chlornitrobenzol und 47,1 g pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat 3 Stunden im ölbad auf einer Innentemperatur von 150 bis 160° C gehalten. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Chloroform und Wasser gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 69 g l-(4-Chlorphenyläthylamino)-2-nitrobenzol erhalten.

Die katalytische Hydrierung dieser Substanz mit Raney-Nickel in Methanol ergibt 63 g l-(4-ChlorphenyläthyIamino)-2-aminobenzoI, ein zähes öl.

Das öl wird in 500 ml abs. Chloroform gelöst und zu einer Suspension von 38 g Chloressigsäureiminomethylätherchlorhydrat in 200 ml Chloroform gefügt. Es wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur, anschließend 2 Stunden bei 40° C gerührt. Sodann wird in den Ansatz Wasser eingerührt und das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man trennt die Chloroformphase, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum bleiben 70 g 1 - (4 - Chlorphenyläthyl) - 2 - chlormethylbenzimidazol (Schmelzpunkt 104 bis 107° C) zurück. Die Umsetzung von 15,2 g dieser Verbindung mit 15,6 g N-(2-hydroxyäthyl)-piperazin nach Beispiel 3 ergibt 16 g der Verbindung 1 -[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-[1-(2-hydroxyäthyl) - 4 - piperazinyl] - methylbenzimidazol (Schmelzpunkt 123 bis 124⁰C).

Beispiel 5

40

Einer Mischung aus 12,8 g Formylpiperazin, 6,4 g Natriumcarbonat und 150 ml 95%igem Äthanol werden in der Kälte unter Rühren 33,1 g der Verbindung A zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zunächst leicht erhitzt, später 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert, dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 32 ml Salzsäure der Dichte 1,19 und 150 ml Wasser versetzt und 10 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird im Vakuum um die Hauptmenge der Salzsäure abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser eingerührt. Mit verdünnter Natronlauge wird die Base gefüllt. Sie wird in Methylenchlorid aufgenommen, der Methylenchloridextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, l-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-piperazinyl)-methylbenzimidazol, schmilzt, aus Essigester umkristallisiert, bei 140 bis 142° C, Ausbeute 20 g.

Beispiel 6

Durch Umsatz von l-[2*(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-chlormethylbenzimidazol (s. Beispiel 5) mit N-Methyl-piperazin analog Beispiel 11 erhält man 1 - [2 - (4 - Chlorphenyl) - äthyl] - 2 - [ 1 - (methyl) - 4- piperazinyl]-methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 122 bis 123° C (aus Cyclohexan umkristallisiert) in einer Ausbeute von 90%.

Eine Mischung aus 11,9g «-(4-Chlorphenyl)-äthylamin, 1,3 g o-Chlornitrobenzol und 9,8 g Kaliumcarbonat wird im Metallbad 5 Stunden auf 170 bis 180° C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird erst mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Dann wird die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Isopropanol. Die Ausbeute beträgt 14 g an N - (2 - Nitrophenyl)-N-[(/-(4-chlorphenyl)-äthyl]-amin (gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 56 bis 57° C).

Die Nitrogruppe dieser Verbindung wird gemäß Beispiel 4 reduziert.

Das N - (2 -Aminophenyl) - N - [« - (4- chlorphenyl)-äthyl]-amin wird als öl isoliert und alsbald mit Chloressigsäureiminomethylätherhydrochlorid zum 1 - [«- (4 - Chlorphenyl) - äthyl] - 2 - chlormethylbenzimidazol umgesetzt. Diese Verbindung wurde nicht kristallin erhalten. Sie wurde als Rohprodukt in die Endstufe eingesetzt.

18 g der Chlormethylverbindung werden in 100 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß wird zu dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von 18,4 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 100 ml absolutem Chloroform zugefügt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen mit Wasser neutral gewaschen. Die neutrale Lösung wird mit Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit Kohle behandelt und mit Äther ausgeschüttelt. Dann wird er mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und die ausgefallene freie Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die freie Base, das l-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-[l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl] -methylbenzimidazol (Schmelzpunkt 149 bis 150⁰C), wird aus dieser Lösung nach den üblichen Methoden isoliert. Die Ausbeute beträgt 9 g.

Beispiel 8

10 g N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin werden mit 4,6 g Glykolsäure vermischt. Der Kolben wird unter Wasserstrahlvakuum gesetzt. Im ölbad wird langsam auf 100⁰C erhitzt. Dabei setzt die Wasserabspaltung ein. Die Temperatur wird langsam auf 135° C gesteigert und 1 Stunde eingehalten. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in heißem Alkohol gelöst und mit so viel Wasser versetzt, daß noch kein Niederschlag auftritt. Dann wird Sodalösung zugegeben und mit Eiswasser gekühlt. Das l-(4-Chlorbenzyl)-2-hydroxymethylbenzimidazol fällt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und noch feucht aus verdünntem Alkohol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert (Schmelzpunkt 131 bis 132° C). Die Ausbeute beträgt 10 g.

Diese 10 g werden unter Kühlung mit Eiswasser mit 40 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Unter Stickstoffatmosphäre wird dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Er wird dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Hilfe von Natriumbicarbonat in die freie Base übergeführt. Es werden 10 g der Verbindung A erhalten (Schmelzpunkt 100 bis 102° C). Sie läßt sich, wie im

Beispiel 2 beschrieben, durch Umsetzung mit N-(2-Hydroxyäthyl) - piperazin in das 1 - (4 - Chlorbenzyl)-2 - [1 - (2 - hydroxyäthyl) - 4 - piperazinyl] - methylbenzimidazol (Schmelzpunkt 145⁰C) überführen.

Beispiel 9

Aus N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin und Hydroxyessigsäureiminomethylätherhydrochlorid wird analog Beispiel 4 in 58%iger Ausbeute das 1 - (4 - Chlorbenzyl) - 2 - hydroxymethylbenzimidazol gewonnen. Es wird gemäß Beispiel 8 in die Chlormethylverbindung übergeführt. Umsetzung mit N-Methylpiperazin gemäß Beispiel 6 ergibt l-(4-Chlorbenzyl) - 2 - (1 - methyl - 4 - piperazinyl) - methy lbenzimidazol in einer Ausbeute von 73% der Theorie (Schmelzpunkt 99 bis 100⁰C).

Beispiel 10

Nach der Methode des Beispiels 3 werden 32 g 1 - Benzyl - 2 - chlormethylbenzimidazol mit 57,9 g ß-Amino-ß'-hydroxydiäthyläther umgesetzt. Es werden 30 g einer öligen Base erhalten, die in der äquivalenten Menge 0,5 η-Salzsäure aufgenommen werden. Die Lösung wird nach Kohlereinigung im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert. So werden 7,7 g 1 - Benzyl - 2 - [2 - (2 - hydroxyäthoxy) - äthylamino]-methylbenzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 174 bis 175° C erhalten.

Beispiel 11

30 g N-Methyl-N'-cyanomethylpiperazin werden in 12,6 ml absolutem Äthanol und 200 ml absolutem Äther gelöst. Die Lösung wird auf 0° C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird bis zur Sättigung unter Rühren trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Bereits bei Beginn der Gaseinleitung setzt die Kristallisation einer farblosen Substanz ein. Nach Stehen über Nacht wird die Substanz abgesaugt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 47 g N-Methylpiperazinoessigsäureiminoätherdichlorhydrat. (Zersetzungspunkt 94° C.)

Zu einer Lösung von 5 g N-(p-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin in 20 ml absolutem Chloroform wird unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser portionsweise eine Suspension von 5,75 g N-Methylpiperazinoessigsäureiminomethylätherdichlorhydrat in 100 ml absolutem Chloroform zugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren über Nacht stehengelassen und anschließend 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird sodann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, und die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Kohle behandelt und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der ausgefallene Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. So werden 2 g farblose Kristalle des 1 - (4 - Chlorbenzyl) - 2 - [(I - methy 1-4-piperazinyl)-methyl]-benzimidazols vom Schmelzpunkt 99 bis lOrC erhalten.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 20 g o-Phenylendiamin und 70 g Kupferacetat in 600 ml Wasser wird eine Lösung von 18 g Chloracetaldehydhemihydrat in 250 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird es abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in 300 ml 6n-Salzsäure in der Wärme aufgenommen und in die heiße Lösung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Kupfersulfid wird heiß abgesaugt und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das ausgefallene 2-Chlormethylbenzimidazol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute:

12,5 g, Schmelzpunkt 147 bis 152°C.

Zu einer Lösung von 12,5 g 2-Chlormethylbenzimidazol in 170 ml absolutem Äthanol wird eine Lösung von 18 g N-Methylpiperazin in 25 ml absolutem Äthanol unier Rühren und Kühlen mit Eiswasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß. gekocht. Danach wird es im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und das entstandene Gemisch fünfmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Alsdann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigester und Methanol aufgenommen, und die Lösung wird mit Kohle geschüttelt und abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, bis kräftige Kristallisation einsetzt. Nach Kühlen mit Eis werden die Kristalle abgesaugt. So werden 7 g 2 - [(1 - Methyl - 4 - piperazinyl) - methyl] - benzimidazol erhalten (Schmelzpunkt 176 bis 178° C). Aus der Mutterlauge können durch nochmaliges Einengen weitere 3 g vom Schmelzpunkt 173 bis 176° C erhalten werden.

4,6g2-[(l- Methyl - 4 - piperazinyl) - methyl] - benzimidazol werden in 120 ml einer Mischung aus 3 Teilen absolutem Toluol und einem Teil absolutem Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,7 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Mineralölsuspension zugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 60° C gerührt. Dann werden unter Rühren tropfenweise 3,8 g Benzylchlorid, gelöst in 10 ml Toluol, zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rühren auf 80° C erwärmt. Es wird mit Eis gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus Essigester unter Kohlereinigung umkristallisiert.

So werden 1,2 g l-Benzyl-2-[(l-methyl-4-piperazinyl)-methyl]-benzimidazol vom Schmelzpunkt 121 bis 122°C erhalten.

Beispiel 13

10 g o-Nitroanilin werden in der Wärme in 100 ml Toluol gelöst. Zu der warmen Lösung werden unter Rühren 8,18 g Chloracetylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12 g, 1-Chloracetylamino-2-nitro-benzol, Schmelzpunkt 87 bis 89° C.

14 g l-Chloracetylamino-2-nitrobenzol werden in 130 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 20 g N-/f-Hydroxyäthyl-piperazin in 10 ml absolutem Benzol zugefügt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschlie-

ßend wird es mit Wasser neutral gewaschen. Die hierbei ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, die neutral gewaschene Benzolphase wird eingedampft. Der Rückstand wird mit den anfangs ausgefallenen Kristallen vereinigt. So werden 19 g l-[(l-/i-Hydroxyäthyl - 4 - piperazinyl) - acetyl] - amino - 2 - nitrobenzol erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester verbleiben 16 g eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 111 bis 113° C.

25 g 1 -[(1 -/?-HydroxyäthyI-4-piperazinyl)-acetyl]-amino-2-nitrobenzoI werden in 300 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und einem Druck von 100 at hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 22 g 1 - [(I - β - Hydroxyäthyl-4 - piperazinyl) - acetyl] - amino - 2 - aminobenzol, eine gegen Luftsauerstoff empfindliche Verbindung vom Schmelzpunkt 138 bis 140⁰C, erhalten.

8 g dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst und zu der Lösung 3 Tropfen Piperidin zugefügt. Unter Rühren wird eine Lösung von 2,9 ml Benzaldehyd in 10 ml Methanol zugetropft. Nach Stehen über Nacfit wird die Lösung eingedampft. Das zurückbleibende dunkle öl wird mit Hexan und mit Äther behandelt und auf diese Weise zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden in Benzol gelöst, ein benzolunlöslicher amorpher Rückstand wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan durchgearbeitet. Beim Anreiben mit Äther kristallisiert er. So werden 5 g gelbe Kristalle erhalten, nach Trocknen über Phosphorpentoxid und Paraffin liegt der Schmelzpunkt bei 83 bis 86⁰C. Es handelt sich um das l-[(l-/?-Hydroxyäthyl-4-piperazinyl)-acetyl]-amino-2-benzalaminobenzol. Diese Verbindung wird als 10%ige Lösung in Dioxan mit Raney-Nickel als Katalysator bei einer Temperatur von 60 bis 80° C und einem Wasserstoffdruck von 100 at hydriert. Das nach üblicher Aufarbeitung gewonnene 1 - [(I - ß - Hydroxyäthyl) - 4 - piperazinyl) - acetyl]-amino-2-benzylaminobenzol kristallisiert nicht. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.

5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung werden 3 g Natriumacetat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung in Wasser gegossen, das Gemisch mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol ίο umkristallisiert. So werden 2 g l-Benzyl-2-[l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 138 bis 139° C erhalten.

Beispiel 14

15 g o-Chlornitrobenzol, 6 g 4-Chloranilin und 15 g Natriumacetat werden gut gemischt. Die Mischung wird 10 Stunden auf 200 bis 21O⁰C erhitzt. Dann wird sie abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure versetzt und durch Wasserdampfdestillation vom überschüssigen Chlornitrobenzol befreit. Der Destillationsrückstand wird abgekühlt und die ausgefallenen braunen Kristalle abgesaugt. Sie werden aus Äthanol und Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 6 g 4'-Chlor-2-nitrodiphenylamin.

25 g dieser Nitroverbindung werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 115 Atmosphären hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 22 g 4'-Chlor-2-aminodiphenylamin erhalten.

22 g der Aminoverbindung werden durch Kondensation mit Chloressigsäureiminomethylätherhydrochlorid in das 1 - (4 - Chlorphenyl) - 2 - chlormethylbenzimidazol (Schmelzpunkt 119 bis 121⁰C) übergeführt. Ausbeute: 26 g.

Die Chlormethylverbindung wird gemäß Beispiel 2 mit N-Methylpiperazin umgesetzt. Man erhält 1 - (4 - Chlorphenyl) - 2 - [1 - methyl - 4 - piperazin]-methylbenzimidazol (Schmelzpunkt 167 bis 169° C, aus Essigester).

Claims

Patentansprüche:

1. Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I ) "

(CH₂),,,

—N

N-Y

NH,

HOOC — CH, — Z

(III)

IO

(D

worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom Und m den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ eine Hydroxyäthoxyäthylgruppe oder R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom die Gruppierung

20

2. 1 - (4 - Chlorbenzyi) - 2 - [ 1 - methyl - 4 - piperazinyO-methylbenzimidazol.

3. 1 - (4 - Chlorbenzyi) - 2 - [ 1 - (2 - hydroxyäthyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol.

4. 1 - (4- Chlorbenzyi) - 2 - [2 - (2 - hydroxyäthoxy )-äthyl-amino]-methylbenzimidazol.

5. l-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyI]-2-[l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol.

6. 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-(4-piperazinyl)-methylbenzimidazol.

7. 1 -(4-ChlorphenyI)-2-[l -methyl-4-piperazinylj-methylbenzimidazol.

8. 1 - Benzyl-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinylj-methylbenzimidazol.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II

(H)

55

worin X und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit aliphatischen α-Halogen- bzw. u-Hydroxy-Essigsäuren der allgemeinen Formel III

worin Z ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, oder ihre reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säurederivate ringschließend kondensiert und anschließend erhaltene 2-(Halogcnmethyl)-benzimidazole mit Aminen der allgemeinen Formel IV

HN

(IV)

umsetzt, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben bzw. erhaltene 2-(Hydroxymethyl)-benzimidazole mit Thionylchlorid in die 2-(Halogenmcthyl)-benzimidazole überführt und diese mit den Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzt oder daß man

b) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit Salzen von Iminoäthern der allgemeinen Formel V

NH

Il

RO-C—CH₂-Halogen

(V)

c) substituierte o-Phenyldiamine der allgemeinen Formel II mit einer Aminoessigsäure der allgemeinen Formel VI

HOOC-CH₇-N

(VI)

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder' deren reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Säurederivate ringschließend kondensiert oder daß man

d) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit den Salzen basisch substituierter Iminoäther der allgemeinen Formel VII

NH R₁

Il /

RO-C-CH₂-N

R₂

(VII)

worin R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend kondensiert oder daß man e) substituierte 0-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII

OHC-CH₂-Q

(VIII)

in der Q eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe

—N N-Y

bedeutet, wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Oxydationsmittels kon-

densiert und anschließend, falls Q für ein Halogcnatom oder die Hydroxylgruppe sieht, gemäß a) weiter verfährt oder daß man

f) substituierte o-Phcnylcndiaminc der allgemeinen Formel IX

(CH₂),,,
NH