DE1075620B

DE1075620B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten

Info

Publication number: DE1075620B
Application number: DE1957S0056139
Authority: DE
Inventors: und Edouard Suau Choisy-le-Roi Seme Robert Michel Jacob Ablon-sur Seme Raymond Jacques Horclois Malakoff Seme (Frankreich)
Original assignee: Societe des Usines Chimiques Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1957-01-15
Filing date: 1957-12-05
Publication date: 1960-02-18
Also published as: FR72278E; FR71659E; CH373043A; LU35576A1; CH373756A; FR1186182A; US2908683A; NL103585C; CH373044A; ES239555A1

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer, Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel

— χ

N'

A-N

ν—

- con:

sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

In der oben angegebenen Formel I bedeutet A einen gesättigten 2wertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Schwefelatom oder einen Rest — SO — oder — SO₂ —, X Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Carbalkoxyrest, einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Dimethylsulf amidorest, und R₁ und R₂ bedeuten Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylreste oder Benzyl- oder Cyclohexylreste, wobei die Gruppe

—n;

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques

Rhöne-Poulenc,

Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Frankreich, vom 15. Januar, 15. März und 25. September 1957

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine,

Raymond Jacques Horclois, Malakoff, Seine,

und Edouard Suau, Choisy-le-Roi, Seine (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

außerdem einen Pyrrolidino-, Piperidino- oderMorpholinorest darstellen kann, η kann den Wert 1 oder 2 besitzen. Unter einem »niedrigmolekularen« Rest soll ein Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Erfindungsgemäß können die neuen Phenthiazinderivate nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:

1. Kondensationsverfahren naoh einer der folgenden Möglichkeiten:

a) Umsetzung eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel

wobei Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Sulfonsäureesiters bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

b) Umsetzung eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel

!—X

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel H-N

ν— (ch₂)„—con:

Z —A —

(CH_g)_n —

R, wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

SM'730/473

c) Umsetzung eines Phenthiazinderivats der allge- mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel meinen Formel „

N-H

¹⁰

mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

,R₁

Z-(CH₂)^-CON

wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das Kondensationsverfahren kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist es im allgemeinen vorteilhaft, in einem organischen inerten Lösungsmittel zu arbeiten, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, beispielsweise Äthyläther, oder einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid. Die Verwendung eines alkalischen Kondensationsmittels ist ebenfalls oft günstig. Vorzugsweise verwendet man ein Alkalimetall oder ein Alkaliderivat, wie beispielsweise ein Hydroxyd, Hydrid, Amid oder Alkoholat.

Man arbeitet bei gewöhnlicher Temperatur oder erhöhter Temperatur, je nach der Natur der Reaktionskomponenten und gegebenenfalls des Lösungsmittels und Kondensationsmittels.

2. Decarboxylierungsverfahren, wobei man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

45

N-(CH₂)^-CON' ^XR,

N ^N'^;

COO —A—N

in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durchWärme, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb 100° C, beispielsweise zwischen 150 und 220° C, zersetzt.

Man führt die thermische Zersetzung durch einfaches Erhitzen der Reaktionskomponenten durch, gegebenenfalls in einem organischen inerten Lösungsmittel mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise Diphenyl, Diphenyläther, Chinolin, schwachen Basen oder o-Dichlorbenzol.

3. Aminolyseverf ahren, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HN;

N-(CH₂)^-COZ₁

zur Umsetzung bringt. In letzterer Formel bedeutet

— C O Z₁ eine funktionell e Gruppe, die aus einer Säure stammt, wie beispielsweise ein Säurehalogenid, vorzugsweise ein Säurechlorid, ein Azid oder einen Ester, und die anderen Symbole besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.

4. Im Falle der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Y ein Rest — SO — oder — SO₂ bedeutet, Oxydation der entsprechenden Derivate, in deren allgemeiner Formel Y ein Schwefelatom oder der Rest

— SO—ist.

Die neuen ernndüngsgemäßen Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Sedativa, Antiemetika undAntihistaminika außerordentlich wirksam.

Ihre sedative Wirksamkeit kann im Laboratorium durch übliche Teste nachgewiesen werden, wie beispielsweise Potenzierung der Narkose, bedingte Reflexe, Test nach Winter und Flataker. Ihre antiemetische Wirksamkeit kann beispielsweise durch Herabsetzung des durch Apomorphin beim Hund hervorgerufenen Erbrechens gezeigt werden. Die Verbindungen weisen auch eine starke kataleptische Wirkung auf. Bei allen diesen Testen besonders wirksame Verbindungen sind diejenigen, in deren allgemeiner Formel die Kette A einen Rest —(C H₂) ₃ — bedeutet. Gewisse der Verbindungen sind auch Antihistaminika.

Zum therapeutischen Gebrauch werden diese Derivate vorzugsweise in Form der Basen oder der Additionssalze, die pharmazeutisch verwendbare Anionen enthalten, verwendet, wiebeispielsweiseHydrochloride, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate und Tartrate. Man kann die Verbindungen jedoch auch in Form der quaternären Ammoniumderivate verwenden, die durch Einwirkung von wenig toxischen Estern, wie beispielsweise den Alkyl- (beispielsweise Methyloder Äthyl-) oder Benzylchloriden, -bromiden, -jodiden, -toluolsulfonaten, erhalten werden.

Wie schon obenerwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenheiten, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3-Chlor-10- [3'-(4"-dimethylcarbaminylmethylpiperazino)-propyl]-phenthiazin dem analogen, aus der USA.-Patentschrift 2766 235 bekannten 3 - Chlor-10- [3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino) -propyl] phenthiazin hinsichtlich der sedativen und Antihistamin-Wirkung überlegen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine weit bessere Wirkung.

Vergleichsversuche

Das gemäß Beispiel 1 erhältliche 3-Chlor-10-[3'-

(4" - dimethylcarbaminylmethyl - piperazine) -propyl] phenthiazin (ProduktA) wurde mit der aus der USA.-Patentschrift 2 766 235 bekannten Verbindung 3-Ohlor-

idinocarbonylmethylpiperazino) -propyl] -phenthiazindihydrochlorid vom F. 225° C.

Beispiel 8

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 3,0 g Chloracetopyrrolidid aus und isoliert so 8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino)-propyl]-phenthiazin. Das in Isopropanol hergestellte Dihydrochlorid dieser Base schmilzt bei 245° C.

Beispiel 9

3-Dimethylsulfamido -10- [3'-(4"-dimethylcarbaminylmethylpiperazino) -propyl] -phenthiazin, das man in das Dimethansulfonat vom F. 165° C überführt.

Man erhält 43 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-dimethylca,rbaminylmethyl-piperazin-dihydrochlorid vom F. 225° C durch Einwirkung von 18 g Thionylchlorid in 300 ecm Chloroform auf 31 g l-(3'-Oxypropyl)-4-dimethylcarbaminylmethyl-piperazin, das in das Dihydrochlorid übergeführt ist.

Man erhält 31,5 g l-(3'-Oxypropyl)-4-dimethylcarbaminylmethyl-piperazin vom Kp.₀₄ 172° C, indem man 15,7 g l-Chlorpropanol-(3) bei etwa 130° C mit 59 g 1-Dimethylcarbaminylmethyl-piperazin umsetzt. Man kann das gleiche Produkt auch durch Umsetzung

13

Man erhitzt Hg 3- [3'-Methoxyphenthi.azinyl-(lO')J-propyl-p-toluolsulfonat mit 4,6 g 1-Dimethyl-

carbaminylmethyl-piperazm und 3,5 g Kaliumcarbonat 15 von N-Dimethylchloracetamid mit l-(3'-Oxypropyl)-in 75 ecm Methylethylketon 4 Stunden unter Rühren piperazin herstellen,
und Rückfluß. Man destilliert 60 ecm Methyläthyl- „ .

keton ab und nimmt den Rückstand in 50 ecm Chloro- -Beispiel

form auf. Dann wäscht man zweimal mit je 25 ecm Man erhitzt 15 g 3-Chlorphenthiazin-lO-carbon-

Wasser. Nach Verrühren der Chloroformschicht mit 20 säurechlorid mit 11,5 g l-(3'-Oxypropyl)-4-dimethyl-60 ecm η-Salzsäure dekantiert man die wäßrige saure carbaminylmethyl-piperazin und 10 ecm Toluol Schicht ab, setzt die Base mit 15 ecm Natronlauge 15 Stunden unter Rühren auf einem Ölbad auf 125° C. (d■= 1,33) in Freiheit und zieht sie dreimal mit je Dann setzt man 20 ecm Wasser und 50 ecm n-Natron-20 ecm Chloroform aus. Nach Trocknen der Chloro- lauge zu. Nach Verrühren mit 50 ecm Chloroform formschicht über Natriumsulfat und Einengen stellt 25 wäscht man zweimal mit je 25 ecm Chloroform. Die man das Hydrochlorid in Isopropanol her. Es schmilzt vereinigten Chloroformlösungen werden mit 100 ecm

bei etwa 225° C. Durch Zurückführen in die Base und Umkristallisieren aus Äther erhält man 4,3 g 3-Methoxy-10-[3'-(4"-dimethylcarbaminylmethylpiperazino)- propyl]-phenthiazin vom F. 95° C,

Das 1-Dimethylcarbaminylmethyl-piperazin erhält man, indem man 24,4 g N-Dimethylchloracetamid mit 69 g wasserfreiem Piperazin, 30 g Natriumiodid und 800 ecm Methyläthylketon 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert 780 ecm Methyläthylketon ab und nimmt in 200 ecm Benzol auf. Nach Abkühlen filtriert man den Überschuß an Piperazin ab. Durch Destillation im Vakuum erhält man 28 g- 1-Dimethylcarbaminylmethyl-piperazin vom Κρ._0>3105 bis 109° C.

Beispiel 10

Man arbeitet, wie im Beispiel 9 beschrieben, geht jedoch von 11,2g l-[3'-Chlorphenthiazinyl-(10')]-propyl-(2)-p-toluolsulfonat aus und erhitzt 17 Stunden unter Rückfluß. Man erhält so 3,5 g 3-Chlor-10-{2'-[4"-dimethylcarbaminylmethylpiperazino] -propyl-(1')}-phenthiazin, dessen Dihydrochlorid vom F. 230° C man in Isopropanol herstellt.

Beispiel 11

Man erhitzt 6,5 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin mit 4,6 g 1-Dimethylcarbaminylmethyl-piperazin und 3,5 g Kaliumcarbonat in 75 ecm Xylol unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß. Durch die wie im vorstehenden beschriebene Aufarbeitung isoliert man 9 g rohe Base, deren Dihydrochlorid vom F. 215° C man in Äthanol herstellt. Durch Einwirkung von Alkali setzt man die Base daraus in Freiheit und erhält so 10-[2'-(4"-Dimethylcarbaminylmethylpiperazino)-äthyl]-phenthiazin vom F. 95° C.

Beispiel 12

Man erhitzt 6 g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin mit 50 ecm Xylol und 1 g Natriumamid 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß. Dann läßt man innerhalb einer halben Stunde 5,5 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-dimethylcarbaminylmethyl-pipera&zin, gelöst in 30 ecm Xylol, tropfenweise einfließen. Man erhitzt noch 16 Stunden, unter Rückfluß. Durch die wie im vorn-Salzsäure gerührt bzw. geschüttelt. Man dekantiert die saure wäßrige Schicht ab, setzt 25 ecm Natronlauge (d—1,33) zu und extrahiert die Base mit 50' ecm und anschließend zweimal mit je 25 ecm Chloroform. Man erhält so 16,5 g S-Chlorphenthiazin-lO-carbonsäure-[3'-(4"-dimethylcarbaminylpiperazino) - propyl ester], dessen Dimethansulfonat, aus Äthanol umkristallisiert, bei 280° C schmilzt.

Man erhitzt 4,2 g 3-Chlo'rphenthiazin-lO^carbonsäure-[3'-(4"-dimethylcarbammylmethylpiperazino)-propylester] in einem Kolben unter einem Druck von 1 bis 2 mm Quecksilbersäule 15 Minuten auf etwa 200' bis 240° C bis zum Ende der Kohlendioxydentwicklung, wobei sich ein Druck von 0,6 mm Quecksilbersäule einstellt. Man behandelt mit 50^: ecm Äther und 12 ecm η-Salzsäure. Nach Stehenlassen über Nacht filtriert man das kristallisierte Hydrochlorid ab. Man behandelt es mit 20 ecm η-Natronlauge und 100 ecm Äther. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen im Vakuum erhält man 2,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-dimethylcarbaminylmethylpiperazino)-propyl·]-phenthiazin vom F. 134° C nach Umkristallisation aus Heptan.

stehenden angegebene Aufarbeitung isoliert man 5 g 70 F. 225° C.

Beispiel 14

Man erhitzt 2,2 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazino) -propyl] -phenthiazin mit 20 ecm Methyljodid auf dem Wasserbad 7 Stunden unter Rückfluß. Durch Einengen erhält man 2,7 g des Dijodmethylats, das, umkristallisiert aus 95°/oigem Äthanol, bei 242° C schmilzt.

Beispiel 15

Man erhitzt 1,2 g 3-Chlor-lO- [3'-(4"-carbomethoxymethylpiperazino) -propyl] -phenthiazin-dihydrochlorid mit 10 ecm Piperidin unter Rühren 7 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß. Man engt im Vakuum ein, nimmt in Wasser, Natronlauge und in Chloroform auf und. engt ein. Durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther stellt man das Hydrochlorid in Isopropanol her. Man erhält so 0,7 g 3 - Chlor -10- [3'- (4"-piperidino-carbonylmethylpiperazino) - propyl] - phenthiazin - dihydrochlorid vom

10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl] -phenthia-■zin (Produkt B) hinsichtlich der sedativen (Narkosepotenzierung, Test nach Winter und Flataker, Test am Faden.) und der antihistaminischen Wirkung verglichen. Diese Vergleichsversuche wurden in fol- ;gender Weise durchgeführt:

a) Potenzierung der Äthernarkose

Man verabreicht das zu untersuchende Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg. 30 Minuteii später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft ist. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien Luft fest.

b) Test nach Winter und Flataker

(Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Bd. 103 [1951], S. 93)

Man bestimmt graphisch durch Vergleich mit Kontrolltieren diejenige Dosis in mg/kg, die bei peroraler Verabreichung IV2 Stunden vor dem Test eine 50%ige Erniedrigung der Spontanaktivität von Mäusen bewirkt. Diese Dosis (DE₅₀) ist in der folgenden Tabelle angegeben.

c) Test am Faden

Man bestimmt diejenige Dosis (DE₅₀) an Produkt, die bei peroraler Verabreichung IV2 Stunden vor dem Versuch bei der Maus 50% der Tiere unfähig macht, einen Klimmzug auf einem horizontal gespannten Faden auszuführen.

d) Antihistamin-Wirkung —
Staub

Test nach Bovet-

35

Man stellt die Anzahl an toxischen Histamindosen fest, die bed intravenöser Verabreichung von einem Kaninchen vertragen wird, das 30 Minuten vorher subkutan mit 20 mg/kg des zu untersuchenden Produkts behandelt wurde.

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

45

	a	Versuche	b	C	d
	Dauer der Narkose in Minuten	DE₅₀	DE50	Zahl der tödlichen Dosen, die neutralisiert wurden
	18	2,6	15	900
Produkt B	21	2	5,5	1400
Produkt A

55

Aus der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung der bekannten Verbindung überlegen ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofier-Bank bestimmt.

Beispiel 1

Man erhitzt 9 g 3-Chlor-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin mit 3,3 g N-Dimethylchloracetamid, 2 g trockenem Kaliumcarbonat und 75 ecm wasserfreiem Toluol unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu und wäscht die Toluollösung mit 50 ecm und anschließend mit 30 ecm Wasser. Nach Verrühren der Toluolschicht mit 50 ecm 10%iger Salzsäure dekantiert man die saure wäßrige Schicht ab, setzt die Base mit 20'ccm Natronlauge (d = 1,33) in Freiheit und zieht sie dreimal mit je 50 ecm Äther aus. Nach Trocknen der Ätherschicht über Natriumsulfat und Einengen erhält man 11 g der rohen Base. Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther gewinnt man 11g des Hydrochloride. Man setzt mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit, extrahiert sie mit Benzol und kristallisiert sie aus 250 ecm Heptan um. Man erhält so 7 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-dimethylcarbaminylmethylpiperazino) -propyl] -phenthiazin vom F.134° C.

Beispiel 2

Man erhitzt 7,2 g 3-Chlor-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin mit 2,1 g Chloracetamid, 2,8 g Kaliumcarbonat und 75 ecm wasserfreiem Toluol unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu und wäscht die Toluollösung mit 50 ecm und dann mit 30 ecm Wasser. Nach Verrühren der Toluolschicht mit 50 ecm lO°/oiger Salzsäure dekantiert man die saure wäßrige Schicht ab, setzt die Base mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) in Freiheit und zieht sie dreimal mit je 50 ecm Chloroform aus. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Ruckstands aus Isopropanol erhält man 6 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbaminylmethylpiperazino) -propyl] -phenthiazin vom F. 134° C.

Beispiel 3

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 2,15 g 2-Chlorpropionamid aus und erhält durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol 6,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4" - carbaminyläthylpiperazino) -propyl] -phenthiazin vom F. 128° C.

Beispiel 4

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 2,8 g N-Dimethyl-2-chlorpropionamid aus und erhält mit Maleinsäure in Essigsäureäthylester 5,3 g des sauren Dimaleats des 3-Chlor-10-[3'-(4"-dimethylcarbaminyläthylpiperazino) -propyl] -phenthiazin vom F. 180° C.

Beispiel 5

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 3 g N-Diäthylchloracetamid aus und isoliert 7 g rohe Base, aus der man das Hydrochlorid in Isopropanol herstellt. Man erhält so 5,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-diäthylcarbaminylmetihylpiperazino)-propyl] -phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 128° C.

Beispiel 6

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 3,3 g Chloracetomorpholid aus und erhält nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester 6,4 g 3 - Chlor -10 - [3'- (4" - morpholmocarbonylmethylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. 128° C.

Beispiel 7

Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 3,2 g Chloracetopiperidid aus und isoliert eine Base, deren Hydrochlorid man in Isopropanol herstellt. Man erhält so 4,8 g 3-Chlor-lO- [3'-(4"-piper-

1 075 Ö2Ü

Man stellt 6,2 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbomethoxymethylpiperazino)-propyl]-phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 220° C her,' indem man 9 g 3-Chlor-10-(3'-piperazinopropy 1)-phenthiazin mit 3,8 g Bromessigsäuremethylester und 3,9 g Kaliumcarbonat in 75 ecm Methyläthylketon 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die Base isoliert und das Hydrochlorid in Isopropanol durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther herstellt.

Beispiel 16

Man erhitzt 7,2g 3-Chlor-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin mit 2,2 g N-Methylchloracetamid, 2,8 g Kaliumcarbonat und 75 ecm Toluol 10 Stunden unter Rühren und Rückfluß. Dann versetzt man mit 100' ecm destilliertem Wasser und dekantiert. Nach Verrühren der Toluolschicht mit 50 ecm lO°/oiger Salzsäure dekantiert man, setzt die Base mit Natronlauge in Freiheit und extrahiert mit Chloroform. " Man engt ein und erhält durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther auf die in Isopropanol gelöste Base 6,3 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methylcarbaminylmethylpiperazino) -propyl] -phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 220° C.

Beispiel 17

Man arbeitet, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, geht jedoch von 3,5 g N-Cyclohexylchloracetamid aus und erhält so 7 g 3-Chlor-10-[3'-(4" - cyclohexylcarbaminylmethylpiperazino) - propyl] phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 130° C schmilzt.

Beispiel 18

Man arbeitet, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, geht jedoch von 4 g N-Benzylchloracetamid aus und erhält so 11g 3-Chlor-10-[3'-(4"-benzylcarbaminylmethylpiperazino) -propyl] -phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 228° C.

Beispiel 19

Man arbeitet, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, geht jedoch von 6 g 3-Cyan-10-(3'-piperazinopropyl) -phenthiazin und 2,8 g Chloracetopyrrolidid aus und erhält so 6,8 g der Base, aus der man mit 3,5 g Maleinsäure in Äthanol 8,5 g des sauren Dimaleats des 3-Cyan-lO- [3'-(4"-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino)-propyl]-phenthiazins vom F. 180° C herstellt.

Beispiel 20 _g0

Man erhitzt 4,5 g 3-[S'-Methylthio-phenthiazinyl-(10') ]-propyl-p-toluolsulfonat mit 4 g 1-Pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazin vom F; 90° C und 80 ecm Methyläthylketon unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß. Durch die übliche Aufarbeitung gewinnt man 4,8 g der Base, aus der man mit 2,3 g Maleinsäure in Äthanol 5 g des sauren Dimaleats des 3 - Methylthio-10- [3'-(4" - pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. 170° C herstellt.

Das l-Pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazin vom F. 90° C wird durch Kondensation von Chloracetopyrrolidid mit wasserfreiem Piperazin in Methyläthylketon unter Rückfluß sieden innerhalb von 16 Stunden in Gegenwart von Natriumjodid erhalten.

Beispiel 21

Man löst 2,15 g 3-Chlor-10-_[3'-(4"-carbaminyläthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. 128° C in 10 ecm η-Salzsäure und 15 ecm Wasser und versetztnach "und nach bei gewöhnlicher Temperatur mit 10 ecm Salpetersäure (d = l,38). Es entwickelt'sich eine intensive rotviolette Färbung zusammen, mit nitrosen Gasen. Die Färbung verschwindet in einigen Minuten, und es bleibt eine klare, blaßgelbe Lösung zurück. Man kühlt ab und setzt nach 5 Minuten 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu. Die ausgefallene Base wird dreimal mit je 20 ecm Chloroform extrahiert. Man trocknet über Kaliumcarbonat und dampft 10, auf dem Wasserbad ein.r Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man 1,6 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbaminyläthylpiperazino) -propyl] -phenthiazin-9-oxyd vom F. 176° C.

Beispiel 22

Man erhitzt eine Lösung von 4,8 g 3-[3'-Chlor-9',9'-dioxophenthiazinyl-(10') ] -propyl-p-toluolsulfonat und 4 g 1-Pyrrolidinocarbonylmethyl -piperazin in ■80 ecm Methyläthylketon 17 Stunden unter Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel unter gewöhnlichem Druck ab, nimmt den Rückstand in 50 ecm Wasser auf und extrahiert mit 50 ecm Chloroform. Die Chloroformlösung wäscht man viermal mit je 30 ecm Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter einem Druck von 13 mm Quecksilbersäule unter Erhitzen auf 80° C. Die zurückbleibende rohe Base wird in einem Gemisch gleicher Teile Benzol und Cyclohexan gelöst und die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit Aluminiumoxyd filtriert. Durch Eluieren mit einem. Gemisch gleicher Teile Benzol und-Essigsäureäthylester isoliert man die reine Base. Man erhält so 3-Chlor-10-[3'-(4"-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino)-propyl]-phenthiazin-9,9-dioxyd in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 176° C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

ν— (CH₂),, — con:

in der A einen gesättigten 2wertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Schwefelatom oder einen Rest —SO— oder —-SO₂—, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Dimethylsulfamidorest, R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste oder Benzyl- oder Cyclohexylreste bedeuten, wobei die Gruppe

•n;

außerdem einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen kann und η den Wert 1 oder 2 besitzt, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man

909 730/473

a)-. -ein ·. Pheritbiazinderivat der : allgemeinen

Formel ■ ..." . . . ■ . " . .

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen'^xo Formel

-X ■■■■ /^Rl :

. umsetzt, wobei Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Sulfonsäureesters bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder

b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

35

A — Z '

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel . . .

Ή —Ν

N-(CH₂)_n-C0<

35

¹R,

umsetzt, wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder

c) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen. Formel

αΛ/

A—

mit einem reaktionsfähigen Ester der Formel

ζ—(ch₂)„—con:

umsetzt, wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder
J d). - ein', Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel ■

-ί\ Y, VS

COO-A-N

N-(CH₂)„-C0N

in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb 100° C, zersetzt oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,R₁

hn:

mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel ·

A— .N.

N-(CH₂V-COZ₁

umsetzt, wobei die Gruppe -COZ₁ eine funktioneile Gruppe eines Säurederivats, wie beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Azid oder einen Ester, bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder

f) zur Herstellung der Derivate, in deren all-' gemeiner Formel Y' den Rest..: —S O—■ oder —SO₂— darstellt, die entsprechenden. Derivate, in deren allgemeiner Formel Y ein Schwefelatom oder einen Rest —SO— bedeutet^ oxydiert,

und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammonium-. 50 derivate überführt. ' '

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr/ 825 993, 928 345,
630; : .

USA.-Patentschriften Nr: 2 766 235, 2 636 032.

909 730/4-73 2.60