DE1668685A1

DE1668685A1 - Neue 17-Hydroxy-und 17-Acyloxy-6ss,ss-epoxy-1alpha,2alpha-methylen-4-pregnen3,20-dione

Info

Publication number: DE1668685A1
Application number: DE19681668685
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Laurent; Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-03-31
Filing date: 1968-01-11
Publication date: 1971-10-07
Also published as: BE712938A; DE1668685C3; FR1579547A; DE1643017B2; AT301038B; DK116208B; SE331839B; DE1668685B2; GB1229428A; NL6804395A; FR7900M; DE1643017A1; CH548382A; SE343056B; NL156706B; NL155020B; CH564039A5; DK116941B; NL6804394A; AT279818B

Description

SCEKRTNG AG Berlin, den 4. 11. 1969

Pa fcentabteilung

Neue 17-Hvdro>:v- und 17-Aoyloxy-63,79-e-po:xy-

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lfy, 9n~yi\c-Vnyl on—⁷I -"crorrion-3 ₇ 20~di one

Die Erfindung betrifft neue 17-Kydroxy- und 17~Acyloxy~6ß_}7ßejjoxy-ΐα, 2a-Fietb.ylon-4~pregnen-3,20-dione. . . ■

Unter "Acyl" sollen SiiurereGto verstanden v,^rerden, die sich von· Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit bic zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Carbonsäuren lcönnen auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl=-, Amino-, Oxogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Dichloressigsaure, Cyolopentjrlpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessi£,3äure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u.a. Pur die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure.

10 9 8 41/17 18 Nßue Unterluy>;>' >"^>ι ■ ■ - d ~

.SCHERIlIS AG

-Z-

Die neuen 6ß,7ß-Epoxy-la,2a-methylenöteroide besitzen wertvolle pharnakologisehe Eigenschaften. Sie zeigen eine überraschend gestagene Y/irksaiakeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Ein besonderer Vorteil der erfindimgsgernäßen Verbindungen liegt darin, daß diese praktisch keine antiandrogene Nebenwirkung besitzen. Überraschenderweise entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemrov/irkung (Ovulat i onshenunung).

Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgeinäßen Verbindungen am Beispiel des 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxyla,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dions (I). Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen 6-Chlor-17-acetox,y-4,ßpregnadien-3,20-dion (II).

Substanz	Clauberg-Test	Ovulat i onshemmmg	Hominung	Antiandrogentest	Hemmung	)	Pr.
	p.c.	p.o.		p.o.	(*	3
	Schwellenwert	Dosis		Dosis	SbI.	0
	(mg)	(mg)	0	(Kg)	30	0
					0	45
I	0,001	10,0		10,0	0	15
			50	3,0	44	0
				1,0	18
II	0,03	1,0-3,0		3,0	0
			1,0
			0,3

Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Tcst geprüft.

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SCHERING AG - 5 -

Als SehY.'ellonwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens κν,'οΐ von drei Kaninchen eine transformator!scli3 Umwandlung des Endoinetriums bev/irkt. Die Ovulatiönsliüiiimung vnirde durch i'ubeninspektion überprüft.

Zur Bestinsran" der antiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Hatten über 7 Tage täglich die Testsubstanz per ob (p.o.) verabreicht. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 ng Testosteronpropionat subcutan. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz "bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (sbl.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.

Das Hauptan\»endungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämensiruelle Beschwerden und Kastopathie.

Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 5 und 100 mg täglich verabfolgen. Me Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher V/eise, indem man die Wirkstoffe mit geeig-

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SOHKRIIfe AG - Μ» ~

neten Zusätzen, Trägersubstanzen-und Geschmackskorrigention zu den handelsüblichen Applikationsformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Präge.

Dne Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy~ und 17-Acyloxy-6ß,7ß-npoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6ß~Hydroxybsw. 6i2-Acyloxy-7oc-halogensteroide der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac eine Acylgruppe "bedeuten, in einem gegen die Koalitionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt und gegebenenfalls eine freie 17-Hydroxygruppe verestert.

Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Gemische von diesen Lösungsmitteln,

wie Äthanol mit Aceton. _c

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Als Basen für den erfindungsgemäßen Oxiranringschluß kommen beispielsweise Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Kalium- und Natriumhydroxid, Alkalimetallalkoholate, wie Kalium-tert.-butylat, u.a. in Frage.

Je nach der Stärke der eingesetzten Base und der Höhe der Reaktion f. temper atiir erhält man mehr oder minder große Anteile an Verseifungaprodukt. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedin-K'iingen. kann man zu freien oder zu veresterten 17a-Hydroxyverbindungen gelangen. So entsteht mit Kaliumcarbonat in Äthanol und Aceton bei Raumtemperatur das 6ß,7ß~Epoxid mit der unveränderten Acyloxygruppe in 17a-Stellung. Mit den gleichen Reaktionsmitteln entsteht in der Hitze nach einer Reaktionszeit von etwa 20 Stunden ein Epoxid, dessen 17-Acyloxygruppe weitgehend verseift ist. Mit Kaliumhydroxid als Base bildet sich bereits nach kurzer Reaktionszeit bei Raumtemperatur das 6ß,7ß-3poxid mit der freien 17a-Kydroxygruppe.

Die gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung bzw. Reacylierung der 17oc-Kydroxygruppe wird zweckraäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart basischer Reagenzien durchgeführx. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin in der Hitze.

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Die als Ausgangsstoffe des erfindungsger.ä£en Verfahrens dienender., in der Literatur bisher nicht beschriebenen 63-Hydroxy- hz\-i. 63-Acyloxy-7a~halogensteroide können aus den entsprechenden Δ^D-ungesättigten Steroiden hergestellt v/erden. -

So erhält man "beispielsweise aus 17-Acyioxy-la,2a-r.ethylen-4,6-pregnadien-y, 20-dion nit Ii-3rom- bzw. S-Chlor-succinir.iö und Wasser in Gegenwart von Perchlorsäure in Dioxan folgende 613-Hydroxy-7cd-halogensteroide:

7a-Brma-63-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-3setbylen-4-pregiien-3 * 20-dion, 3?. 185 - 185,5 °C

7a-3r on-6 ß-hydr oxy-17-hexanoyloxy-la, 2a-iaefhylen-4-pr egnen-3,20-Ciion als Öl.

7a-Chlor-6ß-hydrcxy-17-acetoxy-la, 2a-rsethylen-4-pregnen-3, 2odion, ?.. 239 - 239,5 ⁰C

Aus 17-Acetoxy-la,2a-meth.ylen.~4,6-pregnedien-3t20-dion mit. i-Brora bzw. K-Chlorsuccininid und der entsprechenden Carbonsäure in chlorwassersto'ffgesattigtem Tetrahydrofuran entstehen "beispielsweise . _ 7 _

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BAD ORIGINAL

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mit E i, s igsäure:

7a-3r&jr_i-6ß,17-Qiacetoxy-la, 2a~metbylen-4-pregnen-3, 20-dion, ?. 194 - 195 ⁰C.

7a-ChIor-63,17~öiaeetoxy-la, 2a-methylen-4-pregnen~3,2C-dion, ?. 237 - 238 ⁰C-

Kit Ameisensäure:

7a-Broni-6£-f orKyloxy-17-acetoxy-la, 2a~inethylen-4-pregnen-3,20-cion, ?. >17 - 218,5 °C

7a-Chlor-6£~xorrnyloxy-17-acetoxy-la, 2a-Liethylen-4-pregnen-3, 20-dion, P. 247 - 248 ⁰C.

■^:o'ir'i*iOj 1

>,20-c:ii-n i-ierdeu in 200 ml Äthanol und 100 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 10 g Kaliumcarbonat und 25 ml Wasser versetzt und 48 Stunden bei 25°0 gerührt. Danac*» v/ird in 'fässer eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan urakristallisiert. Han erhält 7,15 g 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxy-la_t2a-nethylen-4-p^egnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 - 245 °C UV: ε_ο/Λ = 15.800.

Das gleiche 63,75-Spoxid entsteht analog aus 7a-Brom-6B,17-diacetoxy-la,2a-methylen~4-pregnen-3,20-dion und aus 7«-3rom-6ß-f omyloxy-17-acetoxy-la, 2a-ir.ethylen-4-pregnen~3> 20-dion.

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BAD ORIGINAL

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Beispiel 2

Eine Lösung von 1,2 g 7a-Chlor~6ß-hydroxy-17-acetoxy-la,2ctmethylen-4-pregnen-3,20~dion i_n 24 ml Methanol" wird mit 600 ing Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in V/asser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,in Methylenohlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden, umkristallisiert aus Isopropyläthor, 65O mg 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxy~la,2ct-Eiethylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 - 242° C erhalten. UV: ε_24Ό = 15 000.

Das gleiche 6ß,7ß-Epoxid entsteht analog aus 7a-Chlor-6ß,17-diacetoxy-la,2a-methy.len-4-pregn.en-3,20-dion und aus 7a-Chlor-6ß-formyloxy-17-acetoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3»20-dion.

Beispiel 3

3,0 g 7a-Brom-6ß-hydroxy-17-acetoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 60 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in 7,5 ml Wasser versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,56 g 17-Hydroxy-6ß,7ß-epoxy-Ia,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 280 - 283⁰C. UV: E₂₄₀ = 15 100. - 9 -

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Beispiel 4

Eine lösung von 500 mg 7a-Brom-6ß-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton versetzt man mit 2,5 ml einer 20 $-igen wäßrigen Kalilauge und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird in Wasser eingegossen, die ausgefällte Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 297 mg 17-Hydroxy- _t 6ß,7ß-epoxy-la,2a~methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 279 - 281° C.

Beispiel 5

1»0 g 7a~Brom-6ß-hydroxy-17-hexanoyloxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieaelgel chromatographiert. Mit 9 bis 11 % Aceton/Pentan eluiert man 550 mg 17-Hexanoyloxy-6ß,7ß-epoxy-la,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion als zähes Öl. TJV: ε^ΑΟ ~ ¹^ ^⁰' ^^&s ^{01 ers}"^tarr'^fc nach einiger Zeit zu einer kristallinen Masse, die bei 129-130° C schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

17-Hyäroxy-oß_} 7ß-epoxy-lKj 2e-roethylen-4-pregn5n-3» 20-dicm.

2. ) 17-Acyloxy-oß, 7ß~epcxy-la/2a-E^thylen-4-pregnen-3, 20-dionc. 5.) 17-Acetoxy-6ß, 73-epoxy-lcc, 2a-Jä3thylen-4-pregnen-3,20-üion.

4.) 17~Hexanoyloxy-6ß, JQ-epoxy-loc, 2a-iaetliylen— 4—pre?*nen—3, 20-dion.

5.) Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Ansprucii 1 Ms 4. ..."

6.) Verv^endung von V/irkstoffen geaäß Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung gynäkologischer Störungen.

7.) Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy- und 17-Aeylox· 6ß, 7ß-epoxy-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dionen, dadtirel . gekennzeichnet, daß man 63-Eydroxy~ "bzw. 6S-Äcyloxy-7ahalogensteroide der allgemeinen onnel

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Unterlagen (·,
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_BAD

SCHERIIiG AG

worin R V'&ssei'stoiT oder eine Acylgruppe, X Chlor oder Brei» lind Ac eine Acylgruppe bedeuten, in einem gegen die Eeak-

inerten Lösungsmittel ir.it Basen urne et st und ls eine freie 17-Hydjpoxygruppe \^rereßtert.

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